兒童免疫球蛋白A血管炎的流行病學和臨床方麵:一項回顧性隊列研究

背景

開展了一項回顧性研究，以調查和描述意大利阿布魯佐地區社區醫療服務係統的兒科人群中免疫球蛋白A血管炎(IgAV)(以前稱為Henoch-Schӧnlein紫癜)的特征。

方法

這是一份基於人群的回顧性圖表回顧，回顧了2000年1月1日至2016年12月31日在基耶蒂和佩斯卡拉兒科住院的0 - 18歲兒童IgAV的診斷。所有入組兒童均出現臨床症狀和實驗室檢查結果，並符合歐盟/PRINTO/PRES 2008標準。

結果

288名兒童符合IgAV標準，其中7歲以下兒童的發病率最高。在64%的隊列中發現了與近期感染的相關性;冬季和秋季發病較為頻繁。大多數患者紫癜呈彌漫性分布;關節損傷是第二大常見症狀(43%)，而28%的患者涉及胃腸道。

結論

因此，我們確認了在意大利兒童隊列中IgAV的相對良性;在腎髒受累方麵，我們報告了比其他研究更好的結果。然而，盡管腎髒疾病的發生率低，我們觀察到廣泛使用皮質類固醇，特別是用於治療持續性紫癜。

IgA血管炎(IgAV)，以前稱為Henoch-Schönlein Purpura (HSP)，是一種係統性血管炎，特點是小血管多形核白細胞炎性浸潤伴iga1為主的免疫沉積[1］．

IgAV是兒童最常見的血管炎，據報道每年發病率為3-27例/ 10萬[1];事實上，IgAV在兒童中的發生率是成人的2 - 33倍，大約90%的病例發生在2 - 10歲之間，發病率高峰在4 - 7歲之間[2］．

通常為自限性疾病，平均持續時間為4周;它可能有一個緩解-複發的過程，特別是在最初解決後的前3個月。IgAV的臨床表現範圍非常廣泛。明顯的紫癜通常是HSP的第一症狀;然而，關節、胃腸和腎髒也會受累[3.］．長期並發症是罕見的，包括持續性高血壓和終末期腎病。很少情況下，當情況複雜時，IgAV可能是致命的[4］．

本研究的目的是描述意大利兒科隊列研究中IgAV患者的流行病學、臨床、實驗室和進化特征。

這是一份基於人群的回顧性圖表回顧，回顧了2000年1月1日至2016年12月31日在基耶蒂和佩斯卡拉兒科住院的0 - 18歲兒童IgAV的診斷。基耶蒂和佩斯卡拉是意大利中部阿布魯佐地區的兩個省會，總麵積為3830公裏²．根據意大利國家統計研究所的記錄，這兩個省的總人口估計接近701.867人，其中17%的人年齡在18歲以下。人口主要是高加索血統。

2008年符合歐洲風濕病協會聯盟(euler)/兒科風濕病國際試驗組織(PRINTO)/兒科風濕病歐洲學會(PRES)製定的標準的所有兒童[5)注冊。根據這些標準，如果兒童有典型的紫癜(強製性標準)，且下肢占優勢，且有以下情況之一，則歸類為IgAV: 1)腹痛;2)典型組織病理學表現(白細胞碎裂性血管炎或增生性腎小球腎炎伴主要IgA沉積)，3)關節痛/關節炎;4)腎參與。腹部受累被定義為腹痛、嘔吐、胃腸出血或腸套疊。根據下列任何一項發現確定腎髒受累:(1)蛋白尿(在上午的一個點樣本中> 0.3 g/24小時或> 30 mmol/mg尿白蛋白/肌酐);(2)血尿或紅細胞鑄型(> 5紅細胞/高倍場或紅細胞鑄型在尿底泥或試紙上≥2+)。對患有腎病綜合征、腎病範圍型蛋白尿或持續性非腎病性蛋白尿的患者進行腎活檢。

所有兒童在入院和隨後的隨訪中都接受了檢查。

分析所有患者的醫療記錄，以獲取出生日期和地點、發病年齡、性別、種族、實驗室結果、腎髒受累和隨訪、治療以及疾病複發。

此外，所有患者在首次就診時均被詢問易感因素，包括感染、疫苗等。

為了盡量減少輸入錯誤，所有的數據都經過雙重檢查。連續結果指標描述為基於樣本分布的集中趨勢和離散度指標。數據庫采用Microsoft Excel 2016。

IgAV住院率的年估計方法是將IgAV住院人數(分子)除以相應的亞組人口(分母)。住院率是按每100 000名兒童計算的。

208例患者符合IgAV的EULAR/PRINTO/PRES標準;表中描述了該隊列的流行病學、人口學和臨床特征1．

流行病學和人口特征

2000年至2016年期間，診斷為IgAV的患者平均每年住院率為12例(範圍4-24)，其中2013年的發病率最高，記錄了24例新病例。

住院時的平均年齡為6.44歲(中位數為5.76歲，範圍為0-18歲)，男女分布相似(男性108歲，女性100歲)。37名(77%)兒童在7歲以下發病。IgAV多見於冬季和秋季(n= 145,70%)與夏季和春季相比(n= 63,30%)， 132例(63%)患者發生感染;59例(28%)患者中發現感染原。

臨床表現

所有患者均有紫癜，117例(56%)報告為彌漫性紫癜;然而，少數(11%)的患者僅出現下肢(臀肌和四肢)的皮膚表現。89例(43%)患者主訴關節痛，而48例(23%)兒童患關節炎，下肢大關節最受影響。

59例(28%)患者報告了胃腸道症狀，其中以腹痛最常見(25%)。嚴重並發症7例，3例腸壁增厚，2例腹膜積液，2例腸套疊，1例胃炎。

59例(28%)兒童發現腎髒受累，表現為蛋白尿(20%)和血尿(18%)，發生症狀後2天至2周內。4例患者行腎活檢，3例(1%)檢出IgA沉積。

此外，7例患者出現陰囊腫脹，5例有心髒受累，1例有肺部症狀，胸片顯示咳嗽和肺混濁。在心髒受累方麵，2例出現輕度心電改變(右束支阻滯、呼吸竇性心律失常)，3例主動脈下室間隔缺損經超聲心動圖檢查發現輕度二尖瓣功能不全、二尖瓣瓣葉厚度。

實驗室測試

白細胞增多(> 15000)50例(24%);14例(7%)出現血小板增多。血沉率(ESR)升高99例(48%)，C反應蛋白(CRP)升高98例(47%)。平均ESR為27mm /hour (r = 2-65)，平均CRP為1.6 mg/dL (r = 0-19)。22名患者(11%)有貧血，平均Hb為10.9 mg/dl。174例患者(84%)獲得C3和C4值:133例患者(76%)C3在正常範圍內，而40例患者(23%)C3升高，隻有1例患者抑鬱。138例(79%)C4正常，34例(20%)C4升高，2例(1%)C4抑鬱。75例(36%)患兒尿中檢出白細胞，69例(33%)患兒尿中檢出隱血。

治療

在目前的係列中，大多數患者接受了藥物治療;最常見的處方藥物是非甾體抗炎藥(NSAIDs)(占隊列的67%)。

62例患者(隊列的30%)因腎髒受損傷(13%)、持續皮膚損傷(9%)、嚴重腹痛(5%)或陰囊受損傷(2%)而使用皮質類固醇(CS)。類固醇治療的平均持續時間為1個月，初始或等效劑量中位數為1.5 mg/kg/d (r 0.75-2.0 mg/kg/d, SD為0.4)。

2例腎受累患者行免疫抑製治療;選擇的藥物為硫唑嘌呤(AZA)和環磷酰胺(CYC)。兩個孩子最初都接受了CS。第一名患者為一名7歲兒童，伴有持續性血尿和蛋白尿;硫唑嘌呤給予劑量為1 mg/kg/d，逐漸改善。第二例患者是一名15歲的女孩，患有IgA腎病，對CS無反應;她接受腎活檢和環磷酰胺劑量2毫克/公斤/天。兩例患者對免疫抑製藥物均有良好的反應，預後良好。治療期間未發生嚴重感染或不良反應。

IgAV是兒童最常見的血管炎形式之一，多發於10歲前，特點是小血管多形核白細胞炎性浸潤，伴iga1為主的免疫沉積[1］．IgAV中血清半乳糖缺乏IgA1水平升高，IgA1糖基化異常被認為是其主要發病機製[1］．雖然病因尚不清楚，但遺傳易感性和環境因素可能在IgAV發病機製中發揮作用[6］．全基因組關聯研究已經證明了突變對這種疾病的易感性和疾病表現方式的影響[1］．最近的研究支持IgAV與HLA之間的密切聯係;在高加索人群中，HLA-DRB1*01等位基因具有重要的致病作用，而HLA-DRB1*03似乎具有保護作用[7］．此外，血管緊張素轉換酶(ACE)、白細胞介素18 (IL-18)和HLA-B*35基因與更侵襲性的腎髒表型相關[1］．

在本研究中，在17年的時間裏，有208名兒童符合IgAV標準;在我們的研究中，190例(91%)患者在診斷時年齡< 10歲。這與意大利一項回顧性研究的結果一致[8]以及從美國和亞洲的類似兒科隊列中提取的數據[9，10，11］．

與其他國家的大多數回顧性研究相比，其他國家報告的男性患病率更高[8，9，10，11，12]，在我們的隊列中也觀察到類似的男女分布(男:女比例= 1.08:1)。如以前報道的，IgAV的發生具有季節性變化，秋冬季發病率最高[13]，表明與氣候相關的環境觸發因素的作用，尤其是對感染而言。長期以來，A組鏈球菌感染被認為是該血管炎的唯一觸發因素。然而，更廣泛的病毒、細菌，也許還有原生動物感染因子可能與IgAV的發生有關[6］．

在我們的隊列中，秋冬期70%的患者發生IgAV，而春夏期為30%。最近在132名患者(64%)中發現感染，A組乙型溶血性鏈球菌是最常見的病原體(20%)。許多其他的觸發因素，如疫苗和藥物已經被描述，但由於到目前為止得到的結果相互矛盾，需要進一步的研究來確認它們的作用[13］．

臨床特征

我們考慮了IgAV的主要臨床特征，並將我們的患者與來自意大利和世界其他地區的其他回顧性研究的患者進行了比較分析。

明顯的紫癜性皮疹和皮下水腫是IgAV的皮膚特征。紫癜起病典型急性，分布對稱，主要在臀部和下肢;它在麵部和軀幹上的出現頻率較低。火山噴發通常發生在農作物中，不會隨著壓力消失，通常有一個確定的邊緣，大小從針尖到幾厘米不等[3.］．

90%的病例以皮膚病變為發病特征，並經常伴有關節或腹部症狀。所有患者均報告紫癜，56%為彌漫性紫癜;然而，在11%的患者中，它位於下肢(臀肌和四肢)。無大皰出血型紫癜病例報告。

肌肉骨骼受累是該疾病第二常見的表現(高達70-90%的患者)，可表現為關節痛或關節炎，5-25%的患者可先於紫癜發病[14］．關節炎通常有寡關節模式，以足關節和踝關節最常見，其次是膝蓋、手腕、肘關節和手[1］．

重要的是，關節炎通常是自限性的，不會引起任何殘留的異常，如關節糜爛。在我們的隊列中，關節痛影響43%的患者，是最常見的表現。據報道23%的兒童患有關節炎。與文獻報道的數據相似，在我們的係列中，下肢主要關節是最常受累的。

根據目前的文獻，胃腸道(GI)表現是按報道頻率排序的第三種表現[15］．僅在日本兒童中有較高的發生率報道，因此胃腸道表現比肌肉骨骼受累更為常見[16］．在本研究中，28%的患者有胃腸道症狀，以腹痛最為常見。其他常見症狀包括消化道出血(9%)和腹瀉(2.5%)[16］．7例出現嚴重並發症;未發現胃腸道出血病例。其他不常見的並發症，如吸收不良和滲出性腸病在我們的隊列中沒有發生。有趣的是，最近的一項研究強調了胃腸道症狀和艱難梭狀芽胞杆菌感染(17];然而，在我們的隊列中，我們沒有發現任何梭狀芽孢杆菌感染的病例。

腎髒受累的發生率由30至50%不等[1，18]，在決定IgAV的長期預後，包括死亡率和發病率方麵具有關鍵作用。臨床表現從鏡下血尿和/或蛋白尿到腎炎不等，其特征是腎外iga、C3和其他補體因子在係膜、上皮下和內皮下空間沉積，導致慢性腎髒疾病的風險增加。進展至腎功能衰竭或終末期腎髒疾病的病人比例由1至7%不等[18］．IgAV病程中腎病的危險因素包括:男性、年齡超過10歲、有嚴重胃腸道累及、持續性紫癜、複發、關節炎/關節痛、實驗室檢查異常(白細胞15 × 109/L以上、血小板500 × 109/L以上、血清螞蟻鏈溶素O滴度升高、血清補體濃度c3降低)[19］．該隊列中28%的兒童診斷為腎髒受累:20%的兒童出現蛋白尿，約18%的兒童出現血尿，10%的兒童同時出現兩種情況。無終末期腎功能衰竭或慢性腎功能不全病例報告;因此，與以往的報道相比，我們報道的腎受累程度較輕[8，9，10，11］．

IgAV也可能影響生殖係統。然而僅有一例女性生殖係統受累[20.]，男性生殖器更常受影響，發病率在2%至38%之間。陰囊、精索、睾丸水腫疼痛、附睾炎、睾丸炎、睾丸周圍血腫、睾丸扭轉是最常見的表現[21］．在我們的隊列中，隻有3%的患者出現陰囊腫脹，這一比例低於此前意大利一項基於人群的研究報告[8］．

雖然罕見，但也可能累及心血管，心肌炎是最常見的並發症，雖然也可能發生瓣膜炎和血栓[22］．事實上，在我們的隊列中，隻有5例患者經曆了心髒受累;其中2例表現為輕度心電改變(右束支阻滯、呼吸竇性心律失常)，3例主動脈下室間隔缺損經超聲心動圖檢查發現輕度二尖瓣功能不全及二尖瓣瓣葉厚度。然而，盡管在紫癜發作1個月後對最後一位患者進行了進一步的超聲心動圖檢查，發現圖像分辨率完全，但仍無法確定這些心髒變化與IgAV之間的明確相關性。在我們的隊列中沒有嚴重的瓣膜炎或血栓發作的記錄。有趣的是，最近的一項回顧性研究表明，IgAV也可能與高血壓和慢性腎病的風險增加有關[23］．

最後，無呼吸道症狀的亞臨床肺損害在文獻報道中屢見不鮮，彌漫性肺泡出血等嚴重肺部並發症很少發生[24］．在我們的隊列中，隻有1例患者因肺炎出現呼吸道症狀，伴有咳嗽和胸片輕度透明度降低。

實驗室測試

IgAV的診斷是臨床的。實驗室檢查有助於排除其他疾病和確定並發症，特別是腎髒受累。在日常臨床實踐中，新發IgAV患兒的常規實驗室檢測在各醫院之間存在顯著差異，盡管有用的基線研究通常包括腎功能檢查(如尿分析和測定血液中的尿素、肌酐和電解質)、全血細胞計數、凝血譜和血沉r。檢測抗核免疫球蛋白G (ANA)或抗中性粒細胞胞漿自身抗體(ANCA)可能有助於排除其他血管炎。在有限的情況下需要皮膚活檢[25］．

最近，其他特定生物標誌物的作用也得到了評估;其中血清澱粉樣蛋白A對IgAV患者的實驗室診斷最有價值[26］．

在我們的研究中，最常見的發現是ESR升高、白細胞升高CRP和貧血;6%的患者出現血小板增多。相比之下，據報道在南美洲的兒科人群中白細胞增多的比例較低[9］．69名兒童(33%)的糞便潛血試驗呈陽性。

盡管補體係統在IgAV發病中發揮著關鍵作用，但大多數患者的血清C3和C4水平都在正常範圍內，盡管補體成分的攝入可能導致C3和C4水平的降低[27］．在我們的係列研究中，測定了139名兒童的血清C3和C4水平，隻有3名患者的血清C3和C4水平下降，與之前報道的相比，這一比例較低[8］．

治療

IgAV通常是一種自限性疾病，在大多數情況下，臥床休息、充分飲水和監測生命體征等支持性措施就足夠了[1］．

對於IgAV相關的關節病變，如果腎功能正常，盡管存在鏡下血尿，應使用非甾體抗炎藥進行充分的鎮痛[25］．

腎炎、睾丸炎、腦血管炎、肺出血和嚴重胃腸道累及患者應考慮CS [1，25，28］．紫癜不是CS給藥的指征，大皰出血性皮疹除外，盡管缺乏共識，但它可能導致這些患者的臨床改善[29］．

IgAV腎炎的具體治療適應症在歐洲共識建議中有報道[25］．CS被認為是輕度和中度腎炎的一線治療，而免疫抑製劑，包括AZA、黴酚酸酯(MMF)或CYC，可以根據腎活檢的組織病理學結果作為一線或二線治療。相比之下，嚴重的IgAV腎炎立即需要大劑量CS和靜脈注射CYC誘導緩解，低劑量CS聯合AZA或MMF作為維持治療[25］．

最後，對於持續性蛋白尿超過3個月的兒童，應考慮使用ACE抑製劑或血管緊張素受體阻滯劑來預防和/或限製繼發性腎小球損傷[30.］．重症或難治性IgAV患者的其他治療方案包括靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、秋水仙堿和利妥昔單抗[31，32，33，34］．治療方法總結於表中2(插入表2］．

67%的患者接受了非甾體抗炎藥，而62例患者因腎功能障礙(占整個隊列的13%)、持續性皮膚損傷(9%)、嚴重腹痛(5%)或陰囊受損傷(2%)而服用了CS。僅有2例患者因持續蛋白尿需要免疫抑製治療，第1例患者對CS治療無反應。

研究的局限性

本研究有幾個局限性。該人群隻包括住院患者;因此，對患者的診斷可能偏向於更嚴重的表型。此外，由於數據是回顧性地從電子健康記錄數據庫收集的，一些兒童在從兒科出院後的隨訪中丟失了，沒有關於隊列研究的複發發生的信息。

總之，正如之前意大利的一項研究所強調的那樣[8]，我們證實在我們的意大利兒童隊列中，IgAV的病程相對較輕，並報告了與其他國家相比的積極結果[9，12］．腎受累較輕，對大多數病例的一線治療反應良好。然而，在我們的隊列中，盡管腎損害發生率低，我們注意到CS的廣泛使用，特別是在持續性皮膚紫癜的病例中。

在當前的研究中使用和/或分析的數據集可從通信作者在合理的要求。

• 2022年5月19日

  對本文的更正已發表:https://doi.org/10.1186/s13052-022-01265-y

IgA:

免疫球蛋白的

IgAV:

免疫球蛋白的血管炎

HSP:

Henoch-Schonlein紫癜

王牌:

血管緊張素轉換酶

地震:

白介素18

ESR:

紅細胞沉降率

c反應蛋白:

c反應蛋白

非甾體抗炎藥:

non-steroideal消炎藥

CS:

糖皮質激素

阿紮:

硫唑嘌呤

賽:

環磷酰胺

GI:

胃腸

安娜:

抗核抗體

ANCA:

antineutrophil胞質抗體

MMF:

黴酚酸酯

不適用。

這項研究的作者沒有得到任何專門的資助。

作者和聯係

1. 基耶提大學兒科，Via dei Vestini 31，基耶提，意大利

   Luciana Breda, Ilaria Carbone, Isabella Casciato, Cristina Gentile, Eleonora Agata Grasso, Giulia di Donato & Francesco Chiarelli

2. 佩魯賈大學兒科，皮亞紮戴爾'Università 1，意大利佩魯賈

   阿爾貝托Verrotti

貢獻

IC、IC、GD收集患者資料;EAG和CG分析並解釋了現有的數據，對現有文獻進行了修訂，在撰寫手稿中做出了重要貢獻;車保、車保和AV監督工作。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到她曾布雷達．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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