小兒乳糜瀉的臨床模式改變了嗎?意大利中心三十年的真實經曆

目標

小兒乳糜瀉(CD)的臨床表現是不同的和不斷演變的。我們的目標是突出它多年來的變化。

方法

收集了1990年至2020年在博洛尼亞Maggiore醫院乳糜瀉中心診斷的乳糜瀉兒童的臨床表現數據。根據患者確診時的發病時間[P1 (1990-2011)， P2(2012-2020)]和年齡[G1(< 2歲)，G2 (2 - 5)， G3 (6-11)， G4(12-18)]進行分組，比較不同時期、不同年齡段CD的臨床表現。

結果

選取了1081名兒童。從P1到P2，診斷時的平均年齡從5.9歲增加到6.6歲。主要是胃腸症狀，腹瀉減少(47%VS30%)，便秘增加(4%VS19%) (p< 0.001)。在腸外症狀(EIs)中，貧血(76%VS43%)減少，p= 0,001)。生長失敗(FTT)在多年中是穩定的(p= 0.03)，而篩選量呈遞增趨勢(19%VS23%)。GIs的頻率從G1到G4下降(p= 0,001)，腹瀉減少(p< 0.001)，複發性腹痛增加(p= 0, 02)。EIs在老年患者中更為常見，FTT在年輕患者中更為常見。

結論

乳糜瀉的臨床表現在過去30年發生了變化。我們觀察到嚴重和經典的胃腸病症狀減少，非典型症狀增加，血清學篩查增加，診斷時年齡增加。對乳糜瀉臨床趨勢的認識對於正確的方法和早期診斷至關重要。

乳糜瀉(CD)是一種免疫介導的穀蛋白依賴性腸病，發生在基因易感性個體中，估計患病率為1% [1，2］．唯一有效的治療方法是終生嚴格無穀蛋白飲食(GFD) [1］．然而，由於表現時體征和症狀的異質性，或由於它完全不可見，這種情況往往被診斷不足[3.］．血清流行率數據顯示，在每個臨床診斷的患者中，平均有5-10個血清陽性患者未被診斷，通常是由於非典型症狀，很少或甚至不存在[3.］．了解生命早期乳糜瀉的流行病學趨勢，可以指導對這種異質和廣泛的疾病所帶來的日益加重的負擔及其早期診斷的最佳方法。

乳糜瀉的兒童臨床表現非常多變，其特征是腸道和/或腸外體征和症狀的不同組合。最常見的胃腸症狀包括腹瀉、便秘、反複腹痛、腹脹和嘔吐[4］．乳糜瀉還可出現腸外症狀和與疾病幾乎無關的體征，包括貧血、青春期延遲、頭痛、反複皮炎和牙釉質缺損[5和未能茁壯成長(FTT)。此外，有一些無症狀患者，由於第一級熟悉或存在共病，乳糜瀉的風險增加[6，他們是通過篩查項目確診的。臨床表現也因年齡而異[4］．

本研究的目的是根據2012年兒童乳糜瀉診斷指南前後兒童的年齡和診斷時期，分析過去30年意大利兒童轉診中心兒童乳糜瀉臨床表現的變化[6］．

我們進行了一項觀察性回顧性研究⋜18歲)，1990年1月至2020年3月在博洛尼亞馬喬雷醫院小兒消化內科腹腔疾病轉診中心診斷為乳糜瀉。從每位患者的臨床報告中提取個人和臨床資料並收集:性別、診斷時的年齡、臨床表現、熟悉的乳糜瀉病史、合並症和通過常規篩查確定的患者。

所有入選患者在體檢時均根據有效的歐洲乳糜瀉指南的標準進行診斷。直到2011年，需要在食管胃十二指腸鏡(EGDS)期間進行小腸粘膜活檢來確診乳糜瀉[4］．根據2012年歐洲兒科胃腸病、肝病和營養學會(ESPGHAN)的指南，有IgA抗穀氨酰胺轉胺酶抗體(TGA-IgA)的症狀患者可以省略組織學評估。⋝超出正常上限(ULN) 10倍，經肌內膜抗體(EMA-IgA)陽性和HLA-DQ2和/或HLA-DQ8異源二聚體驗證[6］．此外，最新的2020 ESPGHAN指南提供了在無症狀和易感HLA單倍型的情況下診斷乳糜瀉的可能性[1］．

我們的人群根據診斷時間被分為兩組:如果患者在1990年1月至2011年12月之間診斷，則為第1期(P1)，第2期(P2)為2012年1月至2020年3月。這些間隔時間的確定是為了有可比較的組，他們考慮到了2012年ESPGHAN指南發布後兒童乳糜瀉診斷的重要變化。根據確診時的年齡，我們將患者分為4個亞組:1組(G1) < 2歲;2組(G2) 2 - 5歲;組3 (G3) 6-11歲;4組(G4)年齡12-18歲。

比較患者在診斷時乳糜瀉的臨床表現。我們確定了四類症狀:地理信息係統，包括腹瀉、RAP、便秘、嘔吐/胃食管反流(GER)、口炎和腹脹;EIs包括貧血、牙釉質缺陷、神經症狀(頭痛、昏厥/暈厥、癲癇)、皮膚/附屬物受累(皮疹、指甲和頭發變化)）;金融交易稅，定義為與年齡和性別的參考比率相比，或與基於父母身高的預期身高相比，身高或體重明顯減速;篩選組(對乳糜瀉有一級熟悉程度，由於自身免疫相關疾病、染色體異常或選擇性IgA缺乏等共病而增加的風險，以及沒有明顯症狀或危險因素的患者)。每個病人可能被分配到多個組。

研究了出現症狀的頻率與診斷年份和診斷時年齡的關係。這項研究得到了當地審查委員會的批準。

統計分析

連續變量用均值和標準差(SD)表示，分類變量用頻率和百分比表示。兩組以上連續變量的比較采用Kruskal-Wallis檢驗，分類變量之間的關聯采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗(如適用)。雙側試驗和aP< 0.05被認為是顯著的。使用STATA軟件進行分析。

人口

我們評估了1081名乳糜瀉兒童。P1有517個，P2有564個。至於年齡組別，13% (n= 141)的患者在出生後2年內確診，40.7% (n= 440) 2至5歲，37% (n= 401)從6到11,9,2% (n= 99) 12歲以上。總的來說，診斷時的平均年齡為6,3歲(SD±3,75歲)，中位年齡為5,6歲[範圍為0,8-18歲]。男女比例為1,9:1,66%，(n= 718)的女性。總體而言，最常見的臨床表現是GIs(44%)，其次是FTT(24%)和EIs(15%)。最後，412名(38%)兒童通過篩查被發現，其中226名(21%)患者無危險因素，115名(11%)患者對乳糜瀉有一級熟悉，71名(6%)患者有相關症狀。

與經期相關的臨床趨勢

根據2個考慮的時期，詳細報告了發病時的症狀和人口統計學特征1．

確診時的平均年齡由P1的5.9歲(SD±3.82)逐漸增加到P2的6.6歲(SD±3.65)(p< 0.05)。

在30年的檢查中，我們觀察到確診的2歲以下兒童顯著減少(P1為18%，P2為8%，p< 0,001)， 6-11歲發現的患者增加(P1的32% vs P2的42%，p< 0001)。2-5歲和12-18歲的診斷在統計上重疊(p= 0,85和p分別= 0,89)。我們發現女性患病率更高。

地理信息係統在P1(35%)和P2(52%)中占主導地位。具體來說，在這兩個考慮的時期，RAP普遍存在(P1 48%， P2 51%)，其次是腹瀉(P1 47%， P2 30%)，嘔吐/GER (P1 13%， P2 10%)和便秘(P1 4%， P2 19%)。比較兩個研究期間的每種GIs的患病率，我們發現腹瀉在多年後顯著下降(p< 0.001)，便秘和腹脹加劇(p< 0.001)。

EIs在P1(14%)和P2(15%)的頻率較低，在兩個時期沒有差異(p= 0.54)。神經係統相關症狀表現為我們樣本中所有患者的頭痛。P1最常見的ei是貧血，從P1到P2顯著降低(76% vs 43%;p< 0.001)，而神經表現和皮膚受累增加(p< 0 05)。

遞歸的金融交易稅常年穩定(P1 27% vs P2 21%，p= 0.03)。

患者的總體百分比由篩選也保持了30年的穩定。然而，如果我們將因為CD家族史(P1中29%，P2中27%)或共病(P1中22%，P2中13%)而進行篩查的兒童從這一組中排除，我們發現在總樣本中，沒有任何危險因素的患者從P1中的18.7%增長到P2中的22.9%。這種差異沒有達到統計學上的顯著性，但我們觀察到常規篩查項目的診斷有增加的趨勢。

與診斷年齡相關的臨床趨勢

圖中報告了4個考慮的年齡組的症狀和人口學特征。1．

GIs的隨著確診時年齡的增加，發病率顯著降低:G1最高(67%)，其次為G2 (46%)， G3 (37%)， G4(33%)。具體來說，從G1到G4，腹瀉逐漸減少(66% vs 24%，p< 0.001)，而RAP的趨勢相反(G1的20% vs G4的75%，p= 0, 02)。便秘的頻率在不同年齡組沒有變化(p= 0.38)。最後，我們觀察到嘔吐的發生率下降(p< 0,001)和腹脹(p= 0,01)從G1到G4。

關於EIs，我們觀察到G1的頻率明顯低於其他年齡組(p= 0, 02)。至於貧血，在所有年齡組中，G2的發生率較高(p= 0。01)。G2組的神經症狀低於所有老年組(p< 0.05)。

的頻率金融交易稅隨診斷時年齡的增加而逐漸減少(p< 0.05)。

的頻率放映逐漸由G1的17%增至G4的51% (p< 0.05)。在無明顯症狀和危險因素的患者中，G4的發生率(70%)明顯高於G1(46%)和G2 (49%)， (p< 0.05)。相反，年輕患者通過家庭篩查診斷乳糜瀉的頻率高於老年組(G1和G2 33% vs G4 14%;p< 0.05)。在各年齡組之間無相關的並發症差異。

本研究提供的數據強調了在過去30年中，在迄今文獻報道的更廣泛的人群中，小兒乳糜瀉的臨床表現發生了顯著變化。幾個較小的研究記錄了小兒乳糜瀉臨床模式的變化[7，8，9，10，11在過去幾十年裏。特別是，不同的作者已經證明了多年來診斷年齡的逐漸增加[7，8，11，12］．我們證實了一個類似的趨勢，然而，我們報告診斷時的平均年齡低於北歐和南歐[8，11，13]及美利堅合眾國(美國)[7，14］．過去十年，香港人口確診時的平均年齡為6.6歲，而其他地區則超過9歲[8，14］．這些發現與之前在地中海地區進行的研究一致，研究發現平均年齡為5.5-6歲[10，12］．不同的嬰兒喂養方式會影響乳糜瀉診斷時的年齡和臨床表現。一個可能的解釋是，意大利人在出生後的頭幾年裏攝入的穀蛋白較多。事實上，根據糧農組織(FAO)的數據，意大利每日小麥供應量相當於每人每天401.2克，而北歐和美國則分別為每人每天263.5克和220.36克[15］．此外，在我們的地理區域，麩質在兒童飲食中引入的較早。根據Lionetti E.等人。[16]，延遲麵筋的引入，雖然它不影響乳糜瀉的發病，但與疾病的延遲發病有關。其次，母乳喂養的時間長短可能影響乳糜瀉發病的年齡。2016年，ESPGHAN指出，母乳喂養並不會降低兒童患乳糜瀉的風險[17]，但一些證據推測，長時間的母乳喂養推遲了症狀的出現[18，19］．在意大利，6個月大的母乳喂養嬰兒為38%，而在瑞典和挪威分別為61%和71% [20.］．在過去十年中，我們的人群診斷年齡的增加與< 6歲患者的顯著減少和6 - 12歲兒童的逐步增加有關。這可能是由於在無症狀患者中越來越多地實施常規篩查項目，以及對乳糜瀉或Eis的非典型體征和症狀(主要是在老年患者中)的認識不斷提高[21］．

在我們的研究中，在過去30年我們的病例係列中，胃腸道是導致乳糜瀉診斷的主要症狀(35-52%)，一直在增加，但低於其他國家[8，正如1973年至2013年瑞典的一項研究所報告的那樣(71-82%)[8］．

gi的流行，主要發生在年幼的兒童中，可能是因為它們是最顯著的症狀，很容易被父母和臨床醫生發現。

隨著時間的推移，RAP仍然是主要的胃腸道症狀，其頻率在較大的兒童中增加，可能是因為疼痛必須由患者直接報告。在歐盟(EU)的兒科人口中，RAP最近被確定為除意大利外所有國家最具代表性的症狀[14，然而，我們的結果來自一個更大的樣本，盡管單中心，似乎使意大利的趨勢與其他歐盟國家一致。根據我們的研究結果，英國一項針對13,971名兒童的大型研究發現，11.8%的6歲兒童報告患有RAP [22]，而在2歲(3.8%)及3歲(6.9%)的兒童中較不常見。我們還應該注意到，有時RAP是功能性的，與乳糜瀉無關，正如文獻中已經指出的那樣[23］．與RAP不同的是，在我們的樣本中，腹瀉和嘔吐隨著年齡的增長呈下降趨勢，這可能是由於對這些早期、傳統和嚴重症狀的診斷技能的提高。另一方麵，我們注意到便秘和腹脹等不太常見的gi的增加。根據這些發現，近年來，便秘被認為是乳糜瀉相關的症狀，需要進行研究[24］．

在文獻中，沒有關於環境影響因子隨時間變化過程的明確數據。特別是最近的一項研究[9報告了貧血的穩定趨勢，而其他來源[8，11的報告顯示，隨著時間的推移，環境影響因子在減少。總的來說，在我們的人口中，它們的流行率在考慮的整個時間內是穩定的。在ei中，貧血在所有時期都很普遍，但P2期的發病率在下降，可能是由於近年來嚴重的胃腸道吸收不良的減少。我們可能記得，盡管貧血通常與嚴重的粘膜萎縮有關，但它可能是乳糜瀉的唯一跡象[25］．此外，我們觀察到神經係統表現和皮膚/附件受累的增加。對非經典表現的更好檢測可能與初級保健兒科醫生不斷提高的意識有關，這要感謝持續的教育項目。在Emilia Romagna，有近1.8萬名成人和兒童乳糜瀉患者[26](4.459萬居民)，兒科胃腸病學家定期對普通兒科醫生進行培訓，以便為乳糜瀉開出足夠的驗血處方，並盡早將疑似兒童轉診給專科醫生。此外，由於我們樣本中唯一的神經學表現是頭痛，我們指定在我們醫院共存一個兒童神經精神病學三級中心，許多兒童被轉診為這種情況。與其他年齡組相比，2歲以下患者的EIs發生率較低，提示這些症狀的發生較晚。貧血在2-6歲時更為常見，這可能是對嚴重吸收不良的檢測延遲的結果，而在嚴重吸收不良中，貧血是唯一的症狀。

我們沒有發現FTT複發的顯著差異，而在北歐和美國，一些研究報告了過去幾年FTT複發的下降趨勢[7，8，11］．

我們觀察到，在過去十年中，通過常規篩查項目確診的患者有增加的趨勢。這可以解釋為，對一級親屬受乳糜瀉影響的患者，甚至沒有任何危險因素的無症狀兒童的篩查實踐日益普及。然而，在我們的係列中，通過篩查程序確定的患者主要是2歲以上的患者，因為在這個年齡之前很少在沒有症狀的情況下進行血液檢查。

這項研究存在一些不足之處。這是一項回顧性和單中心研究，盡管我們的中心是一個轉診中心，我們的隊列是關於該問題的已發表文獻中最大的。因此，盡管存在這些局限性，我們相信我們的研究結果有助於理解當前乳糜瀉的臨床表現，並為現有的文獻提供基本支持。

總之，我們可以評估在過去30年兒科乳糜瀉的臨床表現發生了顯著的變化。在過去幾十年裏，確診的平均年齡有所增加，與其他國家相比，確診的平均年齡較低;這可能與特定的意大利環境因素有關，如飲食和母乳喂養習慣。gi是發病時的主要症狀，主要發生在年輕患者中，但我們最近記錄到嚴重和經典體征和症狀逐漸減少，非典型臨床模式增多。此外，在過去的幾十年裏，更多的無症狀兒童是通過血清學篩查程序確診的。監測乳糜瀉的臨床趨勢是至關重要的，以提高認識，采取適當的方法和早期診斷。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

CD:

乳糜瀉

GFD:

不含麵筋

地理信息係統:

胃腸道症狀

說唱:

反複腹痛

EIs:

消化係統症狀

金融交易稅:

無法茁壯成長

蒙古包:

胃食管反流

不適用。

沒有基金支持我們的研究。

作者和隸屬關係

1. 意大利博洛尼亞大學兒科專業學院-母校

   Melissa Pedretti和Virginia Lombardo

2. 意大利博洛尼亞，馬喬雷醫院兒科，小兒消化內科

   Francesca Sbravati, Flavio Labriola, Chiara Zarbo & Patrizia Alvisi

3. 意大利博洛尼亞地方衛生管理局臨床管理和質量部

   大衛。阿萊格裏

4. 博洛尼亞大學生物、地質和環境科學係，博洛尼亞，意大利

   恩佐Spisni

貢獻

MP對工作的概念和設計、工作數據的獲取、分析和解釋有重大貢獻;起草工作，並對重要的知識內容進行批判性修改;出版版本的最終批準;對工作的各個方麵達成一致，以確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。對工作的概念和設計、工作數據的獲取、分析和解釋有重大貢獻;起草工作，並對重要的知識內容進行批判性修改;出版版本的最終批準;對工作的各個方麵達成一致，以確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。DA對擬訂工作數據作出重大貢獻;對作品中重要的知識內容進行批判性的修改; AND final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. FL Substantial contributions to the design of the work, and the acquisition of data for the work; AND revising the work critically for important intellectual content; AND final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. VL Contribution to the acquisition of data for the work; AND final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. ES Final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. CZ Contribution to the acquisition of data for the work; AND final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. PA Substantial contributions to the conception and design of the work, the acquisition, analysis, and interpretation of data for the work; AND drafting the work and revising it critically for important intellectual content; AND final approval of the version to be published; AND agreement for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. All authors read and approved the final manuscript.

相應的作者

對應到Patrizia Alvisi．

倫理批準和同意參與

由當地倫理委員會批準(CE 20127 rif CE AVEC 750_2020_OSS_AUSLBO)。

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不適用。

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