小兒局灶性節段性腎小球硬化:血漿交換移植效果良好

背景

雖然腎移植(KTX)是兒童終末期腎病(ESKD)的首選治療方法;局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)複發的擔憂仍然存在。本研究旨在研究KTX對FSGS繼發ESKD兒童的療效，並對非基因證實的患者實施先發製人的圍手術期血漿交換(PE)。

方法

對40例FSGS兒童腎移植受者進行了研究。其中:12例(30%)有基因證實的NPHS2突變/家族性，28例(70%)為散發性FSGS患者。所有散發性患者選擇性地接受6次圍手術期體育治療。蛋白尿複發的病人(n= 13;包括3例遺傳/家族性FSGS患者和10例散發FSGS患者)采用PE和利妥昔單抗(RTX)治療。Kaplan-Meier曲線用於分析移植和無複發生存數據。

結果

KTX後平均隨訪時間為3.8±2.86年。11例(27.5%)患者術後早期出現蛋白尿複發，2例(5%)患者術後(KTX後1.6年和2.9年)出現蛋白尿複發。所有早期複發的患者均獲得了完全緩解，而晚期複發的患者出現了移植物衰竭。接受PE的患者當前血清肌酐和蛋白尿水平無差異(n= 31)，患者無PE (n= 9) (p分別為0.308和0.287)。散發病人現時的血清肌酐及蛋白尿水平(n= 28)預防性圍手術期PE與遺傳/家族患者無差異(n= 12) (p= 0.303和0.144)。接受原生腎切除術患者的蛋白尿比其他患者術後立即和評估時的蛋白尿少(p= 0.002和0.0031)。移植1年生存率為93.8%，平均1年血清肌酐為0.67±0.25 mg/dl。3例移植物損失(7.5%)是由於KTX後3.3年、3.75年和4.17年的慢性排斥反應，2例死亡(5%)發生在術後早期(前2周)。

結論

對於非基因證實的病例，FSGS移植患兒圍術期PE預後良好。KTX後的早期複發可以通過PE和RTX成功控製。

局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)是兒童慢性腎髒疾病(CKD)的第三大原因，在接受腎移植(KTX)的終末期腎髒疾病(ESKD)患者中占11.7% [1］．

KTX後FSGS複發的發生率一直是一個大量研究和激烈討論的主題。第一次KTX後FSGS的複發率從20%到50%不等，在隨後的移植後可達100% [2］．複發風險與年齡呈負相關，在進展迅速的ESKD患者中複發風險顯著增加[3.］．此外，原發性特發性FSGS患者的複發比家族/遺傳型患者更頻繁[4］．

盡管特發性FSGS被強烈認為是由於循環滲透因子(CPF)，但沒有準確的生物標誌物來預測複發[5］．由於在高達50%的病例中，FSGS複發被認為是移植物丟失的重要危險因素，因此被認為是KTX的相對禁忌症。然而，複發性FSGS患者的移植物預後持續顯著改善[6］．

搶占性血漿交換(PE)或免疫吸附(IA)作為預防策略的作用在FSGS複發高風險患者中由來已久，其成功率各不相同[7］．然而，尚無對照試驗評估PE對有複發性FSGS風險的兒童的療效[8，9］．到目前為止，對於KTX後複發性FSGS的治療指南還沒有廣泛的共識，但治療主要基於PE和利妥昔單抗(RTX) [10］．

在這項研究中，我們旨在調查KTX對繼發至原發性FSGS的ESKD兒童的療效，並對非基因證實的患者實施擇期圍手術期PE。

病人

40例因原發性FSGS導致ESKD的兒童腎移植受者(KTRs)首次接受腎移植納入研究。所有入選患者均於2010年至2020年期間在開羅大學兒童醫院(CUCH)兒童腎移植科接受了活體供體腎移植和/或隨訪至少1年。移植前NPHS2基因突變的遺傳分析結果僅在12例患者中可用。其中10例(25%)NPHS2基因突變，2例(5%)家族性FSGS無NPHS2基因突變(均為親代產物;一個是由於FSGS透析導致兄弟姐妹死亡，另一個是繼發於FSGS的ESKD兄弟姐妹)。28例(70%)患者有散發的(非基因證實的/家族性的)FSGS（無花果。1）．由於繼發性FSGS導致ESKD的移植兒童或數據缺失的兒童被排除在研究之外。

這是一項回顧性觀察隊列研究。該研究獲得了開羅大學兒科兒科腎內科倫理委員會的批準。所遵循的所有程序都符合1964年《赫爾辛基宣言》。通過回顧患者記錄和圍手術期和隨訪期間對患者的直接臨床/實驗室評估收集數據。

13例(32.5%)患者根據其移植前蛋白尿嚴重範圍(> 1000 mg/m)選擇雙側原位腎切除術²9例(22.5%)患者因蛋白尿(100- 1000mg /m)的亞腎病範圍而行單側術中原位腎切除術²/天)。18例患者(45%)在KTX時無尿，沒有進行原位腎切除術。原發腎切除術的原因是為了控製腎病綜合征和避免移植後蛋白尿來源的混淆(這種情況);無論是自體腎還是移植腎。

12例患者(30%)在開始常規透析前進行KTX, 28例患者(70%)在透析一段時間後進行KT。KTX的時間選擇是根據供體可用性、患者適合手術的身體狀況和家庭偏好/相關情況單獨確定的。

KTX相關遇到的並發症主要表現為;a)需要再次手術的手術相關疾病包括尿漏(2例)和出血(1例)，b)早期暴發性肺炎和敗血症形式的嚴重感染，需要住院PICU(4例)，c)在隨訪期間遇到的感染，需要住院，以反複尿路感染(2例)，胃腸炎(2例)和巨細胞病毒感染(2例)，d)早期(前3個月)和延遲急性排斥反應分別發生在5例(12.5%)和8例(20%)患者(合計14%/患者-年)。

所有非基因證實/非家族性特發性FSGS患者(散發性FSGS;n= 28;70%)患者優先接受6次PE(術前第5天開始3次，術後第一周3次)，無論其圍術期蛋白尿狀態如何。基因/家族性FSGS患者(n= 12;30%)由於複發風險較低，因此術前未進行預防性PE治療。然而，對該組3例患者術後蛋白尿的監測顯示，有3例患者為治療目的進行了8次術後PE治療。蛋白尿複發n= 13例，包括10例散發性FSGS患者和3例遺傳/家族性FSGS患者)，在散發性FSGS患者中進一步進行6次PE治療和8次遺傳性FSGS治療，然後每周2-4劑量RTX (365 mg/m)²/劑量)在兩類FSGS患者。

每個體育課使用Prismaflix Machine與無鹽白蛋白進行1.5血漿體積交換，並安排在另一個體育課的第二天進行。

所有患者(n= 40)根據KDIGO移植後特發性FSGS蛋白尿篩查指南監測蛋白尿，如下:1周每日檢測，4周每周檢測，此後每3個月檢測一次[11］．25例(62.5%)患者術後1個月進行了協議移植活檢，因為我中心自2015年開始實施協議活檢[12］．在隨訪期間，對有醫學指征的患者進行指征活檢。根據活檢解釋時的Banff標準報告病理結果。

定義

蛋白尿複發定義為尿蛋白> 0.5 g/d。早期複發定義為術後2周內蛋白尿複發，晚期複發定義為KTX治療1年後蛋白尿複發。治療後緩解定義為蛋白尿< 0.5 g/天(完全緩解)或蛋白尿介於0.5 - 3.5 g/天(部分緩解)[8］．移植物存活定義為功能正常且不需要定期重新透析的移植物，無複發生存定義為功能正常且KTX後無蛋白尿複發的移植物。

統計分析

名義數據用頻率和百分比表示，參數數據用平均數和標準差表示，非參數數據用中位數和四分位差(IQR)表示。定性資料采用卡方檢驗進行兩組比較。定量資料和參數分布的兩組獨立比較采用獨立t檢驗。P值< 0.05被認為是顯著的。Kaplan-Meier曲線表示移植和無複發生存率。

納入40例患者(男20例，女20例)，平均年齡10.5±4.03歲。他們的平均KTX年齡為9.21±3.88歲，移植後平均隨訪時間為45.6±34.35個月。13例(32.5%)為近親婚姻產物，10例(25%)與FSGS(家族性FSGS)有兄弟姐妹關係。研究患者的人口學、臨床及移植相關資料見表1．

20例(50%)患者的腎移植來自母親，11例(28%)來自父親和其他患者(9例;22%)接受非基因相關供者腎移植。供體移植時的平均年齡為39.16±10.587歲。

非遺傳性FSGS患者(n= 28);免疫抑製治療包括抗體誘導ATG和三聯治療的經典方案，包括類固醇，CNI和黴菌酚酸酯。CNI以環孢黴素(CsA) 10和他克莫司(他克莫司)為18例。基因/家族性FSGS患者(n= 12);免疫抑製治療包括抗體誘導(ATG 7例，巴西昔單抗5例)和三聯經典治療方案。CNI以CsA形式6例，他克莫司形式6例。在評估時，整個FSGS隊列的平均類固醇劑量為5.8±3.2 mg/天(範圍在1.25 ~ 10 mg/天之間)。

34例(85%)早期移植物功能良好，4例(10%)遲發性(DFG)， 2例(5%)急性腎小管壞死導致短暫性少尿。

通過比較移植受者遺傳/家族性FSGS與非遺傳(散發;受先發製人的PE) FSGS（表格2)，我們發現;移植後即刻(第1天)散發型FSGS患者蛋白尿明顯多於遺傳型FSGS患者(2514.65±915 vs 546.25±100.1mcg/day;p= 0.00001)。術後1周(零星FSGS患者至少進行3次PE後)，零星FSGS患者的蛋白尿明顯減少(2514.65±915 vs 954±321 mcg/day;p≤0.001)。評估時，散發性FSGS患者與遺傳/家族性FSGS患者的移植物功能(血清肌酐)無顯著差異(0.754±0.3 vs 0.605±0.3 mg/dl;p= 0.1437)。

在整個研究的FSGS隊列中，有13例(32.5%)患者出現蛋白尿複發。其中;2例為基因證實的NPHS1突變，1例為NPHS2突變陰性家族性FSGS。除2例散發性FSGS患者外，所有複發患者均出現早期蛋白尿;在KTX後21和35個月出現蛋白尿，並與慢性活性抗體介導排斥反應(ABMR)相關。所有蛋白尿早期複發的病人(n= 11)在PE和RTX治療後完全緩解。遲發性蛋白尿患者(n= 2)對治療無反應，出現進行性蛋白尿、移植物衰竭(重新建立常規透析)，在KTX後的3.75年和4.17年．報告3例患者死亡(7.5%);2例遺傳性FSGS患者術後早期死亡，1例散發性FSGS患者因慢性ABMR和常規透析導致移植物衰竭（無花果。1）．

表格3.說明患者接受了PE (n= 31;包括28例風險散發性患者和3例早期複發的遺傳/家族患者)的移植物預後與報道的預後較好的遺傳/家族患者(未發生複發和未接受PE)相似(n= 9)。兩組患者血清肌酐和尿蛋白水平無明顯差異(p= 0.308和0.287)，表明PE後散發病例和複發病例的預後改善，接近已報道預後更好的遺傳病例。

目的探討原位腎切除術對腎移植後蛋白尿的影響。我們比較了接受移植前自體腎切除術(n= 22)和那些沒有腎切除術的醫學指征(n= 18)（表格4）.移植後立即和當前(平均隨訪3.8年後)，未切除腎的患者蛋白尿明顯高於切除腎的患者(p= 0.002和0.0031)。

整個隊列的移植1年生存率為93.8%，1年血清肌酐平均值(±SD)為0.67±0.25 mg/dl。3例移植物損失(7.5%)是由於KTX術後3.3年、3.75年和4.17年的慢性活動性ABMR造成的，另有2例術後死亡報告。圖中的Kaplan-Meier曲線。2a和b表示整個FSGS隊列的移植物生存數據(n= 40)和非遺傳性FSGS患者(n分別= 28)。數字3.a和b分別為整個FSGS隊列和非遺傳FSGS患者的無複發生存數據。

據報道，與ESKD的大多數其他原因相比，兒童FSGS的移植結果較差，這主要是因為疾病複發[13］．即使早期活檢未顯示腎小球異常，蛋白尿也可能預示著FSGS複發[14］．缺乏致病突變是FSGS複發的主要危險因素，而移植可治療遺傳形式的疾病[15］．由於複發性FSGS被假設是由CPF影響足細胞結構和功能引起的，PE和RTX等幹預措施可能會改善治療結果，而不是預防複發[16］．

截至2018年，作為埃及的一個專門中心，我們已經報告了在兒童中使用KTX的10年經驗[12］．在本研究中，我們在KTX後平均3.8年的隨訪後，展示了先發製人的PE在減少蛋白尿和改善FSGS結果方麵的作用。

本研究對40例由原發性FSGS引起的伴有ESKD的兒童ktr隊列進行了回顧性分析。非基因證實/家族受者(28例;70%)接受圍術期先發製人的6次PE治療。11個病人;PE/RTX成功治療早期複發的27.5%(包括3例遺傳/家族性FSGS)， 2例(5%)晚期蛋白尿患者發生移植物失敗。

我們在非遺傳患者中KTX後的疾病複發率(10/28;35.7%)低於Morello和他的同事所報告的[15(53%)。另外;過去近30年的文獻數據顯示，複發發生率高於我們的報告[13，17，18］．

我們報道了圍術期PE治療的非遺傳性FSGS移植受者早期蛋白尿明顯減少[D1 ~ D7(2514.65±915 vs 954±321mcg/day;p≤0.001)和D7到評估時間平均3.8年隨訪時間(954±32 vs 35.29±60.94 mcg/day;p≤0.001)。

Bouts和他的同事對歐洲兒童腎髒學會(ESPN)成員進行了調查，了解了關於FSGS複發的預防和治療政策的變化，應答率為15%(59/391活躍成員)，大部分都是由兒童腎髒醫生進行的。在這項調查中，三分之一的受訪者預先用PE和/或RTX或CsA[18]進行治療。

到目前為止，PE在原生腎的原發性FSGS中的值是不確定的[19與CsA不同，CsA是KTX之前唯一的FSGS循證治療方法[18，20.］．在移植腎中，對預期複發風險高的FSGS患者進行先發製人的PE是有意義的:移除損傷;在造成不可逆的結構損傷之前從血液中提取足細胞毒性CPF。然而，對自體腎或移植後FSGS的前瞻性隨機對照試驗從未進行過。

在目前的研究中，我們報道了整個隊列的移植1年和患者生存率為93.8%，平均1年移植功能(血清肌酐)為0.67±0.25 mg/dl。此外;我們使用Kaplan Mayer曲線分析了移植物存活和無複發生存數據。3.分別是A和b)，結果非常有希望。

PE對移植物長期存活的影響尤其未知[19］．然而，報告的回複率比其他方法(30-40%)的預期高50-90%，因此在獲得更多數據之前，這是一種合理的方法[8］．

遺傳性FSGS患者具有腎髒的缺陷成分，而不是循環因子，因此他們的複發風險較低[4，21］．然而，除了疾病複發(主要發生在KTX後的早期)，遺傳和非遺傳FGSG患者之間的移植物結局差異尚未被討論。有趣的是,我們報道了散發性FSGS移植受體與遺傳性FSGS移植受體在血清肌酐方麵的移植物功能沒有差異(p= 0.1437)，平均隨訪時間為3.8年，對零星患者實施了先發製人的PE。這意味著，KTX後散發性FSGS患者比遺傳性FSGS患者更糟糕的結果與複發風險增加相關，可通過先發製人的PE部分克服。

一些人建議在KT之前進行原生腎切除，作為複發的預防措施[22]，但一直沒有效果，甚至在其他報告中顯示複發風險更高[23，24］．

我們的隊列中專門分析了原生腎切除術作為KTX後蛋白尿複發的潛在可改變的危險因素之一。我們報道了自體腎切除術在減少前體移植蛋白尿方麵對移植物的積極影響(早期和當前都有;p= 0.0296和0.0441)。我們關於自體腎切除術的發現與Uffing和他的同事最近發表的研究不一致[25］．他們報告既往腎切除術是複發的一個顯著風險，但他們的參與者數量太少，無法得出明確的結論。其中一種假設是，留在原位的原生腎髒可能像“海綿”一樣吸收潛在的致病性CPF，導致可能損傷移植腎髒的遊離CPF減少[26］．然而，我們對原發性腎切除術患者蛋白尿減少的解釋是基於KTX後原發性腎無蛋白尿。這一矛盾的發現可以用以下事實簡單解釋:FSGS引起的嚴重腎病可能也具有更高的複發風險，可能是腎切除術的適應證[19］．

這項研究有許多局限性。第一個;該研究的回顧性性質和隊列研究缺乏對未接受PE的散發性FSGS患者的對照，以比較結果。第二個;缺乏對整個隊列的基因檢測，且基因檢測僅限於非基因證實的家族患者的NPHS2突變。第三;大多數早期蛋白尿患者缺乏病理分析。第四;影響預後的其他混雜因素(如KTX時間、供體/受體相關發病率和使用血清肌酐進行移植物功能評估)或導致蛋白尿作為慢性排斥反應(特別是晚期蛋白尿)在本研究中沒有詳細分析。強烈建議進行進一步的研究，以克服這些限製，並調查這一特定移植受者群體中可能改變的預後預測因素。

結論;對於非基因證實的病例，FSGS移植兒童實施先發製人的圍術期PE有良好的結果。早期複發可通過PE和RTX成功控製。然而，自體腎切除術在FSGS中仍有爭議;它排除了移植後來自原腎的蛋白尿，這種蛋白尿可能使醫生誤認為KTX後複發。

作者和聯係

1. 埃及開羅開羅大學Kasr Al-Ainy醫學院兒科腎髒病科

   法蒂娜·法德爾，哈菲茲·m·巴紮拉和多阿·m·薩拉赫

2. 埃及開羅國家研究中心兒科

   Mohamed A. Abdel Mawla

貢獻

Fatina Fadel:完成研究的設計。Hafez Bazaraa:進行統計分析並參與撰寫稿件。Mohamed A Abdel Mawla:為研究組收集數據並進行臨床評估。Doaa M Salah:收集數據並在寫作和定稿中分享。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Mohamed A. Abdel Mawla．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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