兒童多係統炎症綜合征心功能不全:意大利單中心研究

背景

兒童多係統炎症綜合征(misc)是一種與SARS-CoV2感染暫時相關的新情況。misc患者的心血管受累主要表現為急性心肌功能障礙。本研究的目的是描述misc患者的心功能障礙，定義嚴重程度在兒童患者的臨床表現和結局中的作用。

方法

一項單中心回顧性研究，根據美國疾病控製和預防中心(CDC)的定義，在2020年11月至2021年2月期間轉診到米蘭Vittore Buzzi兒童醫院的misc患者。根據當地批準的方案對患者進行管理。根據入院心髒左室射血分數(LVEF)分為A組(LVEF < 45%)和B組(LVEF≥45%)。評估既往存在的、臨床和實驗室因素，以評估出院時的預後。

結果

研究考慮了32例患者。26例(81%)患者報告了misc的心髒表現。A組10例(9 M/1F, 13歲[IQR 5-15])， B組22例(15 M/7 M, 9歲[IQR 7 - 13])。臨床表現(休克、腹瀉、重症監護室住院)、實驗室標記物(白細胞、中性粒細胞和蛋白c反應)和心髒標記物(肌鈣蛋白T和n端b型利鈉肽前)在兩組間存在顯著差異，其中a組有較高的差異。我們發現14例患者心電圖異常(44%)，3例患者心律改變(9%)，組間無差異。a組中二尖瓣返流和冠狀動脈受累更為常見。兩組間總住院時間和心髒恢複時間無統計學差異。所有患者心功能均恢複正常。

結論

盡管在臨床表現和需要重症監護方麵存在顯著差異，本研究中所有有明顯心髒受累的misc患者均完全康複。這提示心髒是受累器官，如果在急性期得到適當的治療和支持，不會影響預後。

兒童多係統炎症綜合征(misc)，又稱小兒炎症多係統綜合征，與SARS-CoV2感染有時間相關性。這是一種罕見但嚴重的高炎症性疾病，影響兒童患者，通常在接觸SARS-CoV2後3-6周發病[18beplay官网 ］．

雖然兒童在很大程度上避免了嚴重的急性SARS-CoV2感染，可能是由於ACE2受體表達不足[18beplay官网 ， misc是一種臨床特征類似於不完全川崎病、巨噬細胞激活綜合征、中毒性休克綜合征和膿毒性休克的疾病[18beplay官网 ，18beplay官网 ］．它影響多個器官，心髒、胃腸、粘膜-皮膚、呼吸、神經和血液係統[18beplay官网 ，18beplay官网 ］．

misc最早於2020年4月在歐洲被描述，但現在世界各地都有報告和論文。發病率通常是未知的，但最近美國的一篇論文報告稱，調整後的發病率估計為每月每1.000.000人中1至10例[18beplay官网 ］．男性患者以及西班牙裔和非洲人患病率較高[18beplay官网 ，18beplay官网 ］．

患者多為既往健康兒童，除哮喘和肥胖外，無相關共病[18beplay官网 ］．

本病的病理生理機製尚不清楚。misc病例比成人病例高峰有3 - 6周的延遲。提出的機製是一種由IgG抗體介導的感染後現象。顯然，SARS-CoV-2的急性感染會誘導促炎反應，在基因易感的兒童中，還會引起血管炎的延遲性高炎症反應，淋巴細胞T-helper 17和T-helper 1介質水平增加，以及細胞因子風暴，包括炎症介質的大量釋放和免疫係統的過度激活[18beplay官网 ］．Chang等人在最近的一項研究中支持了向IL6/IL8通路傾斜的細胞因子在引起心功能障礙中的作用[18beplay官网 ］．

臨床表現包括持續發熱和至少兩個器官係統受累。胃腸道症狀，包括嘔吐、腹瀉和腹痛，在絕大多數病例中都有報告，比例從50%到100%。在36-81%的病例中，經常觀察到皮疹、粘膜炎、結膜炎和周圍水腫。神經係統症狀通常比較輕微(頭痛、精神錯亂和易怒)，12-56%的病例會出現這種症狀，但很少會出現更嚴重的症狀，包括腦膜炎和癲癇發作。呼吸係統症狀不是misc表現的重要組成部分，但記錄在案的高達65%的病例中出現呼吸短促、咳嗽、缺氧和呼吸窘迫[18beplay官网 ，18beplay官网 ，18beplay官网 ］．

心髒係統受累經常被描述，包括超聲心動圖，心電圖，甚至實驗室異常。急性心肌功能障礙是最常見的，一般有輕度或中度的射血分數(EF)降低。僅有三分之一的患者EF嚴重降低(EF < 30%)。多達一半的misc診斷中描述了心源性或血管舒張性休克，需要肌力性支持，而28%需要機械循環支持[18beplay官网 ］．

冠狀動脈擴張和動脈瘤經常被描述，但患病率在不同的報道中差異顯著，並且並不總是容易理解冠狀動脈擴張和受累的比率。最近的心髒病學綜述報告在更大的研究中發病率為8-24%。大多數冠狀動脈受損傷是輕微的(擴張或小動脈瘤，Z評分2.5-5)和短暫的，但也有一些大動脈瘤的報道(Z評分> 10)[18beplay官网 ］．

本研究的目的是描述misc患者的心髒受累情況，定義嚴重心功能障礙在確定兒童患者的臨床表現和預後中的作用。

病人

我們於2020年11月1日至2021年2月底在米蘭Vittore Buzzi兒童醫院的兒科進行了一項回顧性研究。我們納入了所有符合疾病控製與預防中心(CDC) misc診斷標準的兒童和青少年[18beplay官网 ］．

對於所有患者，人口學特征和臨床特征、共病、臨床表現(發燒持續時間、皮疹、結膜炎、四肢變化、粘膜炎、腹部體征(腹瀉、嘔吐，兩者都有)、呼吸短促、頭痛、抽搐、休克)、住院信息(住院時間、需要兒科重症監護室(PICU)、通氣支持、結果)、實驗室數據(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、c反應蛋白、記錄n端親b型利鈉肽(NTproBNP)、肌鈣蛋白T(高敏感性)、鐵蛋白、d -二聚體、血小板、血紅蛋白、白細胞介素-6。

進行了心髒病學評估，包括超聲心動圖檢查和心電圖。

死亡率、住院時間和出院時的左室收縮功能被視為預後。

該研究是根據《赫爾辛基宣言》的指導方針進行的，並得到Vittore Buzzi醫院機構審查委員會的批準(編號為2021/ST/004)。在被告知研究性質後，要求所有參與者或其負責監護人給予書麵同意。

臨床參數

根據Marshall和Tanner之前的報道，患者的身體檢查包括評估體重、身高、BMI(計算為體重(公斤)除以身高(米)的平方)和青春期階段[18beplay官网 ］．

Cardiologic評估

對於所有患者，我們考慮入院時靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療前後以及住院期間(如有必要)的超聲心動圖心室測量，考慮心電異常和心律失常，包括心傳導阻滯，以及出院時。

采用超聲心動圖(Philips Affinity 70或Vivid S5 GE Healthcare)定性和定量評價左室(LV)功能，根據Simpson 's雙平麵法計算左室射血分數(LVEF) [18beplay官网 ］．

為了確定類固醇的治療劑量，根據我們的方案，將左心功能分為正常(LVEF > 55%)、輕度降低(LVEF 45-54%)、中度降低(LVEF 35-44%)、嚴重降低(LVEF < 35%)。我們還測量了二尖瓣返流(定性和半定量評價)、心包積液程度(≤5mm為輕度，> 5mm為中度)和冠狀動脈大小[18beplay官网 ](蒙特利爾z分數[18beplay官网 ])。

根據心肌功能受損程度，將患者分為兩組:

• A組為中重度LVEF抑鬱患者(LVEF < 45%);

• B組，無心髒受累征象或LVEF僅輕度降低(LVEF≥45%)。

misc的協議治療

在所有患者中，我們的標準治療方案[18beplay官网 ，18beplay官网 ]，基於對現有文獻的回顧[18beplay官网 ]，主要來源於川崎病的經驗和多學科專家的共識，被采用。治療的基本原理是控製和停止misc的高免疫反應。

主要治療為2 g/kg的IVIG。在血液動力學障礙、需要氧氣和心力衰竭的情況下添加皮質類固醇(甲基強的鬆龍)。在LVEF輕度降低或最低氧支持的情況下，我們給予甲基強的鬆龍2 mg/kg，持續5天，然後逐漸減少。如果有明顯的供氧需求，輕微的器官損傷，和/或中度降低LVEF，甲基強的鬆龍10 mg/kg 1天，然後2 mg/kg 5天，然後逐漸減少。如果需要呼吸支持、肌力支持、中等至嚴重的器官損傷和/或嚴重的聽力障礙，我們使用高達30 mg/kg的高甲基強的鬆龍劑量，持續3天。

根據臨床多學科團隊的評估，大多數患者都考慮了支持性護理(肌力藥物、液體複蘇、利尿劑、氧氣和通氣、抗生素、抗凝或抗血栓預防)。所有>為12歲的患者開始進行抗血栓預防，如果d -二聚體高(>為正常值的5倍)或如果至少有一個已知的血栓栓塞的危險因素，則考慮在< 12歲的患者中進行抗血栓預防。在血栓形成和嚴重左室功能障礙的情況下使用抗凝治療。隨著d -二聚體的減少或左室功能恢複正常，肝素改為低劑量阿司匹林治療3-4周。

統計分析

定量值被描述為平均值和標準偏差(SD)，或中位數和四分位間範圍，如果非正態分布(夏皮羅-威爾克檢驗)。定性變量描述為計數和百分比。組間比較，定性變量采用卡方檢驗，定量數據采用t檢驗或Mann-Whitney檢驗。

一般的人口數據

我們確定了32例連續患者。入院時的中位年齡為10歲，從5到15歲不等(四分位數範圍，IQR, 7-13)。患者的特征見表18beplay官网 ．所有患者均出現發熱，診斷時中位持續時間為6天。19例患者(41%)出現兩個以上器官受累。無主要的既往共患病記錄。4名患者(13%)超重，2名患者(6%)肥胖。所有報告的患者均無先天性心髒病或既往心血管疾病。所有患者血清病毒IgG陽性。

如預期，實驗室檢測(表18beplay官网 )顯示炎症標誌物(c反應蛋白、纖維蛋白原、鐵蛋白、d -二聚體)升高，嗜中性粒細胞伴淋巴減少，心髒生物標誌物升高。

所有患者(100%)在確診時接受了IVIG治療，從症狀出現開始的中位延遲時間為5±2天。根據我們的方案，30例患者(93.8%)加入了類固醇(甲潑尼龍)治療:5例(15.6%)接受最高劑量，10例(31.3%)接受中等劑量，大多數(46.9%)接受低劑量。

29例(91%)患者使用了低分子肝素，其中7例(22%)患者接受了治療性抗凝劑量。

所有患者均接受小劑量阿司匹林治療出院，93.8%患者接受口服皮質類固醇治療出院。

大多數患者(69%)被送入PICU。無患者需要插管和機械通氣，37.5%的患者需要無創呼吸支持。

心髒介入

報道了26例(81%)misc患者的心髒表現，包括心室功能不全、瓣膜反流、冠狀動脈擴張、心律失常和傳導異常。

超聲心動圖顯示EF保留9例(28%)，輕度功能減退13例(41%)，中度和重度功能減退5例(16%)，重度功能減退5例(16%)。二尖瓣返流23例(72%)，其中1例(3%)為重度，4例(13%)為中度。

僅有1名兒童(3%)出現短暫性左主幹冠狀動脈擴張，波士頓Z評分< 2.5。

我們發現14例患者(44%)心電圖異常，組間無差異。12例(38%)記錄到ST段改變和/或負T波;3例(9%)患者出現1型Brugada模式，其中1例在放置中心靜脈導管時出現心房顫動(AF)，電性心律失常。1例患者表現為2型BrS模式。他們都沒有心髒性猝死或Brugada綜合征的陽性家族史。

3例(9%)患者出現心律異常，包括一級心傳導阻滯、逸結心律與竇性心律交替伴有室性早搏、偶聯間隔短。1例患者表現為房顫。

所有患兒在治療後平均3±2天心室功能障礙恢複正常。心律失常和電異常也趨向於解決。

根據功能障礙的嚴重程度確定心髒受累程度

在我們的人群中，10例患者屬於A組，22例患者屬於b組。兩組在基線特征方麵無顯著差異，見表18beplay官网 ．

B組入院時休克發生率較低(a組60% vs B組9%，p< 0.01)，腹瀉發生率較低(A組90% vs B組50%);p= 0.04)。A組發熱持續時間較短(5.3 vs 6.9天)，p= 0.02)。

A組所有患者均因休克入院(100% vs 55%，p= 0.01)和/或顯著心功能不全。與進入PICU的B組患者相比，A組患者在PICU的時間更長(4.6天vs 2天，p= 0.02)，對肌力支持的需求較高(70% vs 18%，p< 0.01)，以腎上腺素為主。兩組在死亡率、通氣支持方麵無差異。p= ns)和住院時間(p= ns)。

在預處理超聲心動圖檢查中，A組二尖瓣反流發生率明顯增加(90% vs 64%，p< 0.01);兩組間心包積液的發生率無差異。隻有一組A患者有冠狀動脈擴張記錄;然而，它是短暫的，沒有達到動脈瘤的標準。詳細信息請參見表18beplay官网 ．

如表所示18beplay官网 ，兩組的白細胞計數(p= 0.001)，中性粒細胞數量(p= 0.001)， c反應蛋白值(p< 0.01)，肌鈣蛋白T (p= 0.001)和NTproBNP水平(p= 0.01)， A組明顯高於b組。相反，兩組淋巴細胞無明顯差異(p= ns)，血小板(p= ns)，血紅蛋白(p= ns)，鐵蛋白(p= ns)， d -二聚體(p= ns)和IL-6 (p= 0.08)值。

a組所有患者均檢測到肌鈣蛋白和NTproBNP的病理水平，B組33%和77%的受試者也分別出現肌鈣蛋白和NTproBNP值的改變。在無花果。18beplay官网 A、B兩組患者住院期間心髒生物標誌物變化趨勢。

住院期間心髒受累

在IVIG治療結束後24-48 h超聲心動圖評估及激素治療期間，除A組1例患者(IVIG前LVEF 33%後LVEF 35%)外，其餘患者LVEF >為45%，兩組間無顯著性平均差異(A組52.3% vs B組55.4%，p = ns)。A組60%(6/10)和B組64%(14/22)患者持續輕度或中度二尖瓣返流，A組2/10(20%)和B組4/22(18%)患者持續輕度心包積液，p = ns。

出院時，所有患者LVEF >為55%，10/32(3%)為輕度二尖瓣返流，6/32(1.9%)為可忽略的心包積液。

最近的COVID-19大流行的特點是與成人相比，兒童的臨床參與度較低，但已報道了一種由細胞因子激活介導的新型misc。該綜合征在無活動性當前COVID-19感染證據3-5周後出現，並導致全身多器官炎症。2020年5月中旬，CDC發布了misc的病例定義，用於疾病監測[18beplay官网 ］．心髒是涉及的主要器官之一，心血管並發症引發了免疫調節治療的建議。misc常被診斷為心室功能不全、心包積液和瓣膜炎。

我們報道了81%的患者心髒受累，證實心髒和胃腸係統是misc患者最常見的靶器官。隻有28%的兒童EF保留，41%的患者EF輕度降低，16%和16%分別表現出中度和嚴重的功能障礙。最近一篇關於misc患者心髒受累的綜述報道，31 - 58%的misc患者左心室功能不全[18beplay官网 ];同樣，在最近的一項研究中，Leora R. Feldstein等人報告了34.2%的患者LVEF較低[18beplay官网 ］．

我們人口的年齡分布支持較大的兒童和青少年(年齡中位數為10歲)更多地參與，正如文獻中已報道的那樣[18beplay官网 ，18beplay官网 ］．

幸運的是，根據之前的其他研究[23，24，18beplay官网 ]，我們觀察到對治療的迅速反應(治療後3±2天)。出院時，所有患者LVEF >為55%。

眾所周知，大多數患者在數天至數周內康複，死亡率極少，盡管中長期後遺症，特別是心血管並發症尚不清楚[18beplay官网 ，18beplay官网 ，18beplay官网 ］．

一項係統綜述和薈萃分析報告了28.1%的不同類型心電圖異常，如房性或室性心律失常[18beplay官网 ］．William Regan等人顯示了大多數兒童(67%)的心電圖變化[18beplay官网 ］．我們發現45%的患者心電圖異常，主要是複極異常，3例1型Brugada型患者中有1例在icu住院第一天出現房顫。8個月後的Ajmaline測試證實了Brugada綜合征(尚未發表)。所有患者出院時心電圖顯示正常，證實電異常快速消退，提示可逆損傷。

在我們的兒科隊列中，隻有一名西班牙患者出現了左冠狀動脈主動脈短暫擴張，治療後很快消退。關於冠狀動脈受累的數據有相互矛盾的描述;冠狀動脈擴張/動脈瘤的發生率在報告中差異顯著(8-24%)[18beplay官网 ，18beplay官网 ]，其病理機製目前尚不清楚。Abrams等人顯示粘膜-皮膚改變、結膜充血和冠狀動脈改變之間存在一定程度的關聯，提示misc和川崎病之間可能存在重疊[18beplay官网 ］．我們的23例有粘膜-皮膚表現的患者均無冠狀動脈受累;許多因素可能導致這種差異，如嚴格選擇患者(IgG血清學陽性)，症狀出現和治療之間的間隔很短(中位延遲為5±2天)，幾乎所有患者聯合使用類固醇和靜脈注射免疫球蛋白(> 90%)，以及白種人的流行。最後，misc患者的準確識別可能與川崎病有有限的重疊。

我們將患者按入院時心功能不全的嚴重程度分為兩組，以評估臨床和實驗室因素是否存在相關性。我們所有患者的炎症指數都有改變，在心血管受累更嚴重的患者中，CRP、白細胞和中性粒細胞計數顯著升高;這表明心肌受累可能是高炎症狀態的標誌[18beplay官网 ］．

正如預期的那樣，心髒實驗室指標，包括肌鈣蛋白T和NTproBNP水平，在a組較高。此外，在B組也發現值超出範圍，提示僅超聲心動圖評價不排除心髒損傷低估。

有趣的是，B組中NTproBNP的中位數也非常高。眾所周知，NTproBNP與心肌損傷、應激和纖維化相關，較高的NTproBNP水平構成了心衰的獨立診斷標準。然而，我們也知道炎症似乎與利鈉肽的釋放有關[18beplay官网 ，18beplay官网 ］．非嚴重心髒受累的misc患者NTproBNP增加可能與顯著的炎症狀態有關。在我們的兩例休克患者中，EF(52-60%)和肌鈣蛋白(49-46 ng/L)正常，NTproBNP值(17.810-23.748 ng/L)和PCR (456-500 mg/L)非常高。據報道，misc患者在保留心功能的情況下可發生休克和血流動力學損害。

我們注意到，心功能受損的患者在複蘇中花費的時間更多，但在死亡率、通氣支持和住院時間方麵，兩組之間沒有差異。此外，A組患者的LVEF恢複與B組無差異，表明入院時心髒損傷不影響治療反應。盡管根據我們的方案，更嚴重的患者接受大劑量皮質類固醇治療，但有限的患者數量使我們無法估計不同劑量的實際影響。

本研究的局限性

我們認識到，有限的樣本量限製了分析的強度。此外，我們的結果與目前的文獻相似。此外，我們無法在入院時進行整體縱向應變分析，也無法在住院期間用MRI檢查心髒受累情況，因此應該考慮對心髒損傷的低估。最後，對心髒長期後果的評估可能有助於確定對兒童心髒健康的真正影響，心髒MRI可能在患者隨訪中顯示。

盡管在臨床表現和需要重症監護方麵存在顯著差異，但心髒受累嚴重的misc患者在心功能和住院時間方麵均完全康複。炎症狀態與心髒損傷有密切關係。我們證實心髒是主要靶器官之一;然而，如果在急性期得到適當的治療和支持，心髒受累似乎不會影響預後。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

房顫:

心房纖顫

疾病預防控製中心:

疾病預防控製中心

差:

四分位範圍

丙種球蛋白:

靜脈注射免疫球蛋白

LVEF:

左心室射血分數

MIS-C:

兒童多係統炎症綜合征

NTproBNP:

n端親b型利鈉肽

PICU:

兒科加護病房

SD:

標準偏差

不適用。

一個也沒有。

從屬關係

1. 小兒心髒科，V。布吉兒童醫院，20154，意大利米蘭

   Savina Mannarino, Irene Raso, Massimo Garbin, Elena Ghidoni, Carla Corti, Sara Goletto, Luisa Nespoli & Sara Santacesaria

2. “Vittore Buzzi”兒童醫院麻醉和重症監護室，20154，意大利米蘭

   Elena Zoia, Anna Camporesi和Francesca Izzo

3. 兒科部門,“V。布吉兒童醫院，20154，意大利米蘭

   Dario Dilillo, Laura Fiori, Enza D’auria, Valeria Calcaterra & Gianvincenzo Zuccotti

4. 生物計量學和臨床流行病學，科學方向，IRCCS聖馬特奧警察局基金會，27100，意大利帕維亞

   安娜莉莎德西爾維斯特裏

5. 生物醫學與臨床科學係薩科”，米蘭大學，20157，意大利米蘭

   阿爾貝托·多爾奇和吉安文森佐·祖科蒂

6. 意大利帕維亞市，“路易吉·薩科”醫院，臨床病理實驗室，兒科和青少年部

   阿爾貝托是

7. 帕維亞大學內科兒科和青少年部，27100，意大利帕維亞

   瓦Calcaterra

貢獻

概念化:s.m.， i.r.， M.G.;方法論、伺服電動機、天然橡膠,M.G。例如,運費到付,S.G, L.N,砂岩,E.Z,交流,F.I, d, L.F, e.d.,公元,公元,風險投資者,G.Z;形式分析,A.D.S.;調查、伺服電動機、天然橡膠,M.G。例如,運費到付,S.G, L.N,砂岩,E.Z,交流,F.I, d, L.F, e.d.,公元;寫作-原創稿準備，S.M, I.R, e.g.， a.d.s.， V.C.;S.M writing-review和編輯,公元,風險投資者,G.Z。:;所有作者均已閱讀並同意本手稿的出版版本。

相應的作者

對應到Mannarino烹煮．

倫理批準和同意參與

該研究是根據《赫爾辛基宣言》的指導方針進行的，並得到Vittore Buzzi兒童醫院機構審查委員會的批準(方案編號為2021/ST/004)。在被告知研究性質後，要求所有參與者或其負責監護人給予書麵同意。

同意出版

所有參與者或其負責監護人均書麵同意發表。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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