過敏性鼻結膜炎和哮喘患兒中COVID-19患病率:來自“SIAIP鼻竇炎和結膜炎委員會”第二次調查的結果

背景

過敏致敏作用似乎對SARS CoV2感染具有保護作用。本研究的目的是通過在線調查，評估COVID-19對意大利過敏兒童的影響，比較第一波和第二波大流行期間AR和哮喘症狀的患病率。

方法

兩項調查分別於2020年4月(第一次調查)和2021年3月(第二次調查)通過電子郵件發送給意大利兒科醫生。第一個問題與COVID-19的影響和最常報告的症狀有關。第二份報告是在前一份報告的基礎上提出的，同時考慮到疾病管理的一些額外方麵。

結果

共有99名兒科醫生參加了第一次調查，267名參加了第二次調查。第一次調查顯示，全國哮喘和變應性鼻結膜炎的患病率大多在0 ~ 20%之間。第二次調查顯示，與第一次調查相比，這兩種疾病在全國的患病率都較低。比較兩項調查，僅在意大利南部的哮喘流行率分布方麵報告了統計上的顯著差異，而在北部和中部沒有突出的差異。最後，關於過敏性鼻結膜炎的患病率，全國沒有發現差異。

結論

變應性鼻結膜炎和哮喘如果得到控製，並不代表對SARS CoV2易感性的危險因素。因此，根據國際指南，強烈建議在COVID-19疫情期間繼續治療。然而，由於COVID-19是一種新疾病，實際知識將隨著時間的推移不斷改進。

世界衛生組織(世衛組織)於2020年3月宣布2019年新型冠狀病毒病(COVID-19)為大流行，目前疫情已在世界各地造成數百萬人死亡[1］．截至撰寫本文時，意大利被認為是疫情最嚴重的國家之一，報告病例為4.248.225例，死亡人數為126.758人[2］．

盡管成年期的症狀嚴重程度和死亡率高於兒童，但與大流行初期相比，幾種“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS CoV2)”變體的出現使兒童人群更容易感染COVID-19 [3.］．

兒童的常見症狀有發熱、胃腸和皮膚症狀、關節痛、嗅覺喪失和/或老年病、鼻漏、咳嗽和呼吸困難，很少需要在重症監護室住院治療[4，5］．

變應性鼻炎(AR)與哮喘是兩種常見的變應性疾病，由於上、下氣道的解剖連續性，兩者往往相互關聯。此外，它們共享相同的炎症途徑，其特征是T輔助因子2(Th2)反應，存在幾個生物標誌物，可導致整個支氣管樹的特征性慢性炎症[6，7］．

由於AR和哮喘都可能與COVID-19重疊，因此需要仔細監測這些症狀並及時進行鑒別診斷[8］．

迄今為止，過敏致敏作用與COVID-19的關係已被重新考慮，在幾項研究中，它不再是一個風險因素，相反，是對SARS CoV2感染的保護因素。Du H等人分析了182名因COVID-19住院的兒童，其中23.6%患有過敏性疾病，隻有1名兒童報告有哮喘。本研究結果顯示，過敏組與非過敏組在疾病嚴重程度、並發症發展及臨床症狀方麵無統計學差異[9］．

對於不將過敏視為SARS CoV2感染的危險因素，有許多可能的解釋。其中之一是嗜酸性粒細胞和與過敏相關的Th2表型的保護作用，低幹擾素-α (IFN-α)的產生;事實上，嗜酸性粒細胞計數越高，COVID-19的預後越好，發病率和死亡率越低[10］．

此外，呼吸道過敏與血管緊張素轉換酶受體2 (ACE2)的表達減少有關，ACE2是SARS CoV2進入上呼吸道細胞的眾所周知的入口門。Th2反應能夠調節ACE2表達，在COVID-19發病機製中發揮著有趣的作用，作用於Th1/Th2平衡[11］．因此，Th2炎症似乎對SARS CoV2具有保護作用[12］．

最後，幾項研究表明，吸入性類固醇、支氣管擴張劑和孟魯司特等哮喘藥物具有抗病毒和免疫調節作用，可抑製SARS CoV2引發的炎症[13］．

根據科學文獻，由“SIAIP鼻竇炎和結膜炎委員會”實現的關於COVID-19影響的第一次調查獲得的數據得出結論，過敏性鼻結膜炎和哮喘不是COVID-19嚴重形式發展的風險因素[14］．另一方麵，出現無法控製的過敏症狀可能代表預後不良和疾病嚴重程度的標誌[15］．

因此，實現AR和哮喘的控製不僅在日常臨床實踐中顯得至關重要[16但最重要的是在大流行期間[15］．

在與2020年12月至5月期間有關的第一次調查之後，“SIAIP鼻竇炎和結膜炎委員會”決定發布一份關於2021年9月至2月期間的新問卷，旨在評估COVID-19對全國兒童的影響，以及與第一次大流行高峰相比是否存在任何差異。

通過分析上述調查，我們旨在比較意大利北部、中部和南部受COVID-19影響的兒童的過敏性鼻結膜炎和哮喘症狀的患病率。

研究設計和人群

第一次“COVID-19調查”於2020年4月通過電子郵件發送給意大利兒科醫生，由20個多項選擇題組成，與COVID-19的影響、疾病的管理和最常報告的症狀有關[17］．

然後在2021年3月，第二份“COVID-19後續調查”通過電子郵件發送給更多意大利兒科醫生，由35個多項選擇題組成;它是在考慮到疾病管理方麵的一些額外方麵的基礎上疊加起來的。

兩份問卷均由“SIAIP鼻-鼻竇炎和結膜炎委員會”用意大利語製作，使用Google- drive平台(穀歌DriveTM，©2012穀歌Inc.版權所有)。

接收到的匿名數據自動收集為Excel©數據格式，用於統計分析。兩份調查的回答都花了大約10分鍾。每個兒科醫生隻被允許回答一次，以避免重複回答。考慮到兩項調查的自願性質，不需要獲得知情同意。羅馬薩皮恩紮大學倫理委員會認為不需要任何特別許可，因為這些研究的設計符合審計活動的標準。

統計分析

所有的變量都是絕對的。用卡方檢驗考察差異。數據以頻率表示。所有分析均采用SAS大學版(SAS Institute, Cary, NC, USA)進行，在雙尾0.05閾值處評估統計學顯著性。

已經公布的與第一次調查相關的數據共收集了99份回複，其中32%來自意大利北部，27.8%來自中心，40.2%來自南部[16］．

第二次調查共收到267份問卷，其中北方53.2%，中間27.4%，南方19.4%。對兩項調查作出回應的兒科醫生的特征見表1而且2．

通過分析第一項調查，我們發現，考慮到意大利的不同地區，受COVID-19影響的兒童的哮喘患病率在統計上存在顯著差異(p= 0.03)。

具體來說，在北方，94%的兒童患病率低於20歲，3%在20歲至40歲之間，3%高於40%。在該中心，92%的兒童患病率低於20,8%在20 - 40%之間，沒有人超過40%。最後，在南方，67%的兒童患病率低於20歲，27%在20歲至40歲之間，6%高於40%。特別是，與意大利北部和中部相比，意大利南部的哮喘患病率最高。1）.

第一波新冠肺炎疫情期間，不同地理區域哮喘患者患病率。數據以百分比表示。白色條表示< 20%的患病率，綠色條表示20-40%的患病率，黑色條表示> 40%的患病率。

此外，第二次調查顯示統計上的顯著差異(p= 0.03)的意大利考慮區的哮喘患病率，如下:中心在南部有相同的患病率，而在北部的分布與第一次調查相比沒有顯著變化。

特別是，北方地區94%的兒童患病率低於20%，5%的兒童患病率介於20 - 40%之間，1%的兒童患病率高於40%。在中部和南部，受影響兒童總數(100%)的患病率低於20%(圖2)。2）.

第二次新冠肺炎疫情期間各地區哮喘患者患病率。數據以百分比表示。白色條表示< 20%的患病率，綠色條表示20-40%的患病率，黑色條表示> 40%的患病率。

考慮過敏症狀rhinoconjuntivitis，在第一次調查中，我們觀察到意大利中部和南部症狀發生率較高的趨勢，但這些差異沒有達到統計顯著性(p= 0.08)。北方87%的兒童患病率低於20%，10%的兒童患病率介於20 - 40%之間，3%的兒童患病率高於40%。在該中心，73%的兒童報告患病率低於20歲，15%在20至40歲之間，12%高於40%。最後，在南方，64%報告患病率低於20,33%介於20至40%之間，隻有3%高於40%(圖4)。3.）.

在第一波COVID-19期間，不同地理區域的過敏性鼻共軛炎患病率。數據以百分比表示。白色條表示< 20%的患病率，綠色條表示20-40%的患病率，黑色條表示> 40%的患病率。

在第二次調查中，意大利中部和南部的過敏性鼻結膜炎發生率明顯高於北部(p= 0.049) 89%的兒童報告患病率低於20,10%在20 - 40%之間，沒有人超過40%。在中心，84%的患病率低於20,14%介於20至40之間，2%高於40%。最後，在南方，75%的兒童患病率低於20,24%在20至40%之間，隻有1%高於40%(圖4)。4）.

第二波疫情中不同地理區域的過敏性鼻結膜炎患病率。數據以百分比表示。白色條表示< 20%的患病率，綠色條表示20-40%的患病率，黑色條表示> 40%的患病率。

進一步比較兩項調查，僅在南方哮喘患病率的分布上報告了統計上的顯著差異(p< 0.0001)，而北部和中部沒有顯著差異(p> 0.05);第一項調查顯示，哮喘的發病率比第二項高。最後，關於過敏性鼻結膜炎的分布，全國沒有發現差異(p> 0.05)。

過敏似乎不是SARS CoV-2感染的誘發因素，也不是在患病情況下加重的誘發因素[17］．

Dong等人分析了受COVID-19影響的兒童和成人，報告稱，沒有過敏患者出現嚴重症狀或病程比無過敏的患者更嚴重。所有這些都符合Th2免疫反應在COVID-19發病機製中發揮積極作用的假設[18］．

Kimura等人強調，IL-4和IL-13是Th2反應的典型細胞因子，可下調過敏性兒童上呼吸道細胞中的ACE2受體，可對SARS CoV2感染發揮保護作用;否則Th1反應，隨著幹擾素- γ (ifn - γ)釋放，增加ACE2表達，促進SARS CoV-2進入氣道細胞。所有這些觀察都證實了Th1/Th2平衡在COVID-19的發病機製中發揮的作用[19］．

Morais-Almeida等人對文獻進行的係統綜述支持這些結果，在幾項研究中分析了哮喘和COVID-19之間的關係，並強調沒有證據表明哮喘患者感染SARS CoV2或發展為危重疾病的風險更高[20.］．

因此，根據我們的研究結果，患有哮喘和變應性鼻結膜炎的兒童SARS CoV2感染的患病率較低，因為病毒用來進入呼吸道的ACE2受體在過敏表型中表達較少。相反，其他傳統冠狀病毒或呼吸道病毒能夠加劇哮喘，因為它們使用了與ACE2不同的其他進入受體[21］．

此外，這些ACE2也被哮喘治療下調，根據國際指南，在疫情期間必須繼續進行治療，以控製過敏症狀，這也是在尊重當前社會距離和公共衛生建議的情況下實現的[15］．

良好的COVID-19預後還與高血嗜酸性粒細胞計數有關，這在Th2反應背景下的過敏性疾病中很常見[20.］．Du Y等報道稱，約80%的COVID-19死亡患者中發現嗜酸性粒細胞減少，並將其視為預後惡化的生物標誌物和COVID-19嚴重程度發展的預測因子[22］．

因此，盡管哮喘和過敏症狀通常與COVID-19相關，但它們並不代表更嚴重疾病病程的風險因素，也不會導致更高的住院頻率[23］．對13.3萬名哮喘兒童進行的一項廣泛在線調查也證實了這些結果，這些兒童報告症狀輕微，隻有1例因COVID-19住院[24］．

此外，在大流行期間，哮喘和過敏加重的發病率較低，也是由於采取了更多的公共衛生措施、使用口罩、封鎖期間和父母更及時地控製呼吸道症狀[25］．

顯然，無法控製的哮喘和過敏症狀被認為是COVID-19發展的危險因素[15]。

為此，全球哮喘行動(GINA)聲稱，有必要通過繼續包括生物藥物在內的治療來實現哮喘控製，即使是在大流行期間，但COVID-19活動性患者除外[26，27，28］．

然而，除了哮喘的管理，AR也需要得到充分的治療[7因為它可能與COVID-19傳染性鼻炎的症狀重疊。不受控製的AR會增加COVID-19兒童的病毒傳播風險。ARIA和EAACI重申使用鼻內皮質類固醇進行正確鼻腔治療的重要性，以避免過敏症狀惡化，並在SARS CoV2感染情況下，病毒傳播[29］．

另一方麵，建議在COVID-19患者中停止過敏原免疫治療(AIT)，因為它降低了TH2反應，而在沒有感染的過敏患者中繼續治療[30.，31］．

綜上所述，過敏患者氣道氣道內除了嗜酸性粒細胞和低ACE2表達外，還表現出較低的IFN-α分泌Th2反應;此外，哮喘患者受益於哮喘藥物的抗病毒/免疫調節作用[13］．

所有這些因素都起到了保護機製的作用，減少了由病毒引發的高度炎症，而更嚴重的臨床症狀與此有關。

與文獻一致，這兩項調查的結果提供了關於全國範圍內受COVID-19影響的兒童過敏性鼻結膜炎和哮喘症狀的患病率的數據，支持受控過敏症狀不構成SARS CoV2易感性的危險因素的概念。

這些結果是通過對首次COVID-19調查的初步分析得出的[14]，也被第二個證實。特別是第一次調查顯示，在哮喘和過敏性鼻結膜炎中，全國的總體患病率大多在0 - 20%之間。總而言之，北部地區的過敏症狀發生率低於中部和南部。

第二項調查強調，與第一項調查相比，全國哮喘患病率較低;它特別證實，北方的哮喘和過敏性鼻結膜炎患病率最低，而且報告說，在中部和南部，這兩種疾病的患病率都有顯著改善。

比較兩項調查，僅在意大利南部的哮喘患病率分布上報告了顯著的統計差異，而在北部和中部沒有發現差異。最後，關於過敏性鼻結膜炎的分布，在國家層麵沒有發現差異。

為了支持我們的研究結果，意大利的另一項調查在患有AR和/或哮喘的兒童中進行，以評估封鎖期間的過敏症狀和藥物使用需求，結果顯示，臨床改善的總體趨勢和AR和哮喘的按需和基礎治療的減少。所有這些結果都可以歸因於各種因素:父母及時處理過敏症狀，以及由於封鎖而輕微接觸花粉、病毒和空氣汙染[25］．

Papadopoulos等人進行的調查也取得了類似的結果，證實患有哮喘的兒童在很大程度上沒有受到COVID-19的影響，這是因為他們更好地遵守預防衛生措施，並提高了治療依從性[24］．

本研究也存在一些局限性。首先，這兩個調查涉及的時期略有不同，參與人數也有所不同。此外，我們使用非標準化問卷，由來自意大利不同地區的兒科醫生填寫，在他們所有人之間進行異質活動。無論如何，據我們所知，目前還沒有關於這些主題的標準化和驗證問卷。

哮喘和過敏性鼻結膜炎如果得到控製，並不代表SARS CoV2易感性或嚴重程度的危險因素。因此，根據國際指南，在COVID-19暴發期間，需要繼續按需和基礎治療。然而，由於COVID-19是一種新疾病，我們預計實際知識將隨著時間的推移不斷改進。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

我們要感謝所有參與這次調查的兒科醫生。

作者沒有得到任何研究資金。意大利過敏和免疫兒科學會(SIAIP)承擔文章加工費。

作者指出

1. 朱利亞·布林迪西和安娜·瑪麗亞·齊卡裏對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

1. 意大利羅馬薩皮恩紮大學，兒童過敏症和免疫學係，母嬰和泌尿科學係，羅馬00185

   茱莉亞·布林迪西和安娜·瑪麗亞·齊卡裏

2. 卡塔尼亞大學臨床與實驗醫學係，Via Santa Sofia 78, 95123，意大利卡塔尼亞

   朱塞佩•法比奧·帕裏

3. 意大利巴裏大學喬瓦尼二十三醫院兒科，70126

   露西婭Diaferio

4. 意大利那不勒斯，路易吉·凡維泰利坎帕尼亞大學婦女、兒童和專科外科，Via L. De Crecchio, 2,80138

   Cristiana Indolfi, Giuseppina Rosaria Umano, Angela Klain和Michele Miraglia Del Giudice

5. 初級保健兒科醫生，塞德戈洛，布雷西亞，意大利

   朱塞佩Marchese

6. 意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，Via Francesco Sforza, 28歲，20122

   丹尼爾·喬凡尼Ghiglioni

7. 意大利帕維亞大學聖馬特奧醫院兒科部，Viale Camillo高爾基19,27100

   吉安路易吉Marseglia

貢獻

MMDG和GLM構思了調查，LD、GFP、GB、CI、GM、AZ、DGG構思並設計了調查。GRU和AK收集並分析了數據。GB撰寫了手稿。GFP、GB、CI、GM、AZ、DGG審稿。MMDG和GLM對手稿進行了關鍵性的修改。所有作者都同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到會布林迪西．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者並沒有要披露的利益衝突，這些利益衝突可能會被視為有損研究報告的公正性。

出版商的注意

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