小兒龐貝氏症中對阿糖苷酶的免疫反應:來自意大利兒科專家小組的建議

背景

典型的嬰兒型龐貝病(c-IOPD)發病會在出生後的頭幾天到幾周內導致低張力和肥厚性心肌病，如果不進行治療，患者會在出生後的頭1-2年死於心肺衰竭。alfa酶促替代療法(ERT)是唯一可行的治療方法，但不良的免疫反應會降低ERT的有效性和安全性。因此，確定預防和處理這些並發症的策略非常重要。在過去的10年裏，有幾篇關於這種疾病的文章，但沒有明確的適應症。

方法

我們的研究回顧了意大利一個由兒童代謝學家和免疫學家組成的研究小組根據我們共同的患者經驗提出的c-IOPD中ERT免疫反應管理的現有文獻。

結果

我們總結了ERT不良反應的管理方案，分析了它們的優缺點，並根據現有知識提供了最佳管理的專家建議。然而，實際的管理方案還需要進一步的研究來完善，仍然存在一些局限性。

龐貝氏症是一種常染色體隱性溶酶體儲存疾病，其中α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏會導致多個組織中糖原的積聚，尤其是在心髒、骨骼和平滑肌組織中[1］．典型的嬰兒型龐貝氏病(c-IOPD)是其最嚴重的形式，在出生後的頭幾天到幾周內表現為張力過低和肥厚性心肌病。如果不接受治療，病人會在出生後1-2年內死於心肺衰竭[2，3.，4］．用alglucosidase α (rh-GAA)進行酶促替代療法(ERT)是目前已知的唯一治療方法[5］．推薦劑量為每隔一周20 mg/kg，盡管最近的研究報告稱，患者服用高達40 mg/kg/周的治療效果更好[6，7，8］．ERT已被證明可以改善無呼吸機生存和總體生存，以及心肌病和運動功能[9，10，11］．然而，免疫反應會降低ERT的有效性和安全性，因此提出了一個重要的問題[12，13］．

在意大利代謝疾病和新生兒篩查協會(SIMMESN)的資助下，2018年12月成立了一個由兒童代謝學家和免疫學家組成的龐貝氏症患者ERT免疫反應的意大利兒科研究小組。該小組的總體目標是評估免疫反應對ERT的影響，通過有效性和安全性來衡量，並就免疫調節和脫敏治療的模式、風險和好處，特別是c-IOPD患者提供專家小組的共識。我們分析了2000年至2021年發表的研究。通過搜索Pubmed、Medline和Embase，使用搜索詞“龐貝氏病和免疫反應”、“龐貝氏病和免疫調節”、“龐貝氏病和超敏反應”、“龐貝氏病和脫敏”來確定它們。通過回顧最初文章中確定的相關引文來補充文獻檢索。我們篩選標題/摘要，審閱全文，提取數據。排除標準為以英語以外語言發表的研究、未發表的研究和摘要。這項研究是對文獻中現有證據的總結，作為基於直接患者經驗的討論基礎，並總結了專家的意見和對IOPD患者的最佳管理的建議。

ERT的免疫反應類型

目前已經報道了兩類針對ERT的免疫反應:1)輸注相關反應(IARs)，包括特異性免疫球蛋白E (IgE)增加或不增加的超敏反應;2)特異性免疫球蛋白G (IgG)的產生，通過兩種不同的機製降低治療效果:a)在單核細胞和巨噬細胞等Fc受體表達細胞中攝取給藥酶(結合性，非中和性抗體)，b)靶向替代酶的功能或催化域(中和性抗體)[12，14］．

抗體和抗原也可以形成免疫複合物並引發一係列不良事件[15］．除了抗體反應，ERT還能誘導T細胞反應[16］．

根據抗rhgaa IgG抗體滴度將患者分為3組[17]:

• HSAT(高且持續的抗體滴度):在ERT治療6個月時≥2次，≥51200

• SIT(持續中間滴度):在ERT一年內≥12,800和< 51,200

• LT(低滴度):發生ERT一年內< 6400。

HSAT與臨床衰退密切相關[18］．此外，有證據表明，抗體水平≥12800 (SIT的較低範圍)在一定時間內也會降低酶的效力[5］．看來，降低ERT療效的是持續滴度的長時間持續，而不是滴度的絕對值[19］．大約90%的接受alfa治療的IOPD患者產生IgG抗體[5，20.]，大多數患者在持續治療後產生免疫耐受[18，21］．大多數兒童患者在治療的前3個月產生抗體，但情況並非總是如此[11］．有時，抗體在ERT開始數年後呈陽性或達到峰值[22］．

• 聲明# 1根據文獻資料和作者個人經驗，專家小組建議在第0期進行IgG檢測，12個月進行一次，之後每3個月進行一次。多年後，IgG檢測僅用於臨床惡化的病例，且總是用於不良反應的病例[23］．如呈陽性反應，必須進一步測試樣本的中和抗體[12］．IgE是在超敏反應時測量的，而不是常規檢測[24］．可提供的分析包括非標準實驗室測試，並由專業實驗室或藥品製造商的生產商進行。

免疫原性的危險因素:CRIM(交叉反應性免疫材料)狀態

在評估免疫原性風險時需要考慮幾個因素。一些作者認為，臨床表型嚴重程度的指標體征，如症狀的早期發作、嚴重心肌病和殘留酶活性(< 1%)，是產生高抗體滴度的危險因素，而似乎與ERT劑量、輸注速度和治療開始時的年齡沒有聯係，這與過去的假設相反[12，22］．最重要的因素似乎是CRIM狀態[20.，25，26］．

沒有檢測到GAA蛋白的患者被歸為CRIM陰性(CN)，使其免疫係統無法耐受ERT，並將其識別為外來物(約占c-IOPD患者的30%)。有一些殘留GAA蛋白(活性或非活性形式)的患者被歸為CRIM陽性(CP)，通常不發生免疫反應或短暫的低滴度反應[20.，25］．先前的研究表明，在CRIM陰性患者中抗體滴度更高，血清轉化發生更早(4周)，滴度維持在高水平，並經常產生中和抗體。相反，CRIM陽性患者的血清轉化時間不同(4-64周，中位數8周)，要麼沒有抗體反應，要麼出現非中和性抗體反應，峰值滴度低，隨著持續治療而降低[20.，26］．

血清素水平在CRIM陰性患者的臨床下降中起著重要作用。Kishnani等人報道，CRIM陽性組和CRIM陰性組在基線時表現出相似的心髒狀況(左心室質量指數)、大肌肉運動發育和生物標誌物水平(如四糖)。ERT治療26周後，兩組均有改善，但在52周時，CRIM陽性患者表現出額外的改善，而CRIM陰性組惡化與抗體反應的增加和持續相關。到27.1月齡時，所有CRIM陰性患者死亡或使用呼吸機，而CRIM陽性患者的比例為19% [20.］．Van Gelder等人也報道了類似的結果[27］．

此前意大利對28例患者的中位隨訪時間為6年的經驗也表明，與CRIM陰性患者相比，CRIM陽性患者的預後更好。特別是與CRIM陰性患者相比，CRIM陽性患者死亡風險為1/4，無呼吸機生存風險為1/5。CRIM陽性患者也顯示運動和心髒預後改善。值得注意的是，有13例患者(7例CRIM陽性，5例CRIM陰性，1例未知)的抗rhgaa抗體滴度數據，所有CRIM陽性患者無抗體或LT，而所有CRIM陰性患者均為SIT或HSAT [28］．

免疫耐受誘導(ITI)方案可用於預防、搶占ERT初發患者的免疫反應(預防性方法)，並可用於治療，減少ERT治療患者已有的免疫反應。為此，在啟動ERT之前了解CRIM狀態是很重要的。測定CRIM狀態的金標準是皮膚成纖維細胞裂解物的western blot分析。然而，皮膚活檢是侵入性的，需要數周時間。一種更快速的方法，使用血液單個核細胞(PBMCs)的western blot分析來確定CRIM狀態，成功地在少數患者(n= 8) [29但在隨後的一項包括33名患者的研究中，其敏感性評估僅為82%左右[30.］．在超過90%的患者中，基於GAA基因突變也可以預測CRIM狀態。龐貝氏病的突變類型見表1［31，32］．如果基於突變，尚未預見CRIM狀態，則應對成纖維細胞進行western blot [31］．

• 聲明# 2:在c-IOPD患者開始ERT前，確定CRIM狀態是很重要的。專家小組推薦的方案如圖所示。1．該方案提供了有用的信息，治療決定約1周。

CRIM陰性患者的預防方案

大多數CRIM陰性患者會發展成HSAT，但現有的信息有限，無法準確預測那些最不可能發展成HSAT的患者。相應地，風險-收益比支持在ERT啟動時啟動免疫耐受協議。先發製人的免疫耐受性誘導的優點是暴露於更少的藥物，更短的治療時間，並通過防止長時間暴露於HSAT改善臨床結果[33］．如下所述使用了幾種協議，並在表中進行了總結2．

1. 1）

   利妥昔單抗(RTX) +甲氨蝶呤(MTX) +靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)(短期，5周)

Banugaria等人首次在7例CRIM陰性患者中報道了該方案。4例患者從未血清轉化，1例仍然使用LT抗體，而其他2例患者的峰值為1:6400，接受了相同的ITI方案的第二個療程。事實上，他們的方案規定，CD19+ B細胞恢複5個月後，抗體滴度≥6400的患者在2個或更多時間點接受另一個周期的ITI方案，無論是否使用漿細胞靶向劑[23］．

Kazi等先後在19例CRIM陰性患者中報道了相同的方案。19例患者中有15例(79%)沒有產生rhGAA IgG抗體(n= 8, ERT單藥組未見)，或在B淋巴細胞再次出現後仍維持低滴度(≤6400)。4例患者需要進一步的ITI周期(1例HSAT, 3例SIT) [34］．這可能是由於Fcγ受體多態性降低了利妥昔單抗的療效[40］．與維持低滴度/無滴度的患者相比，ERT耐受被打破的患者的基線特征沒有顯著差異。接受免疫調節療法的患者與接受ERT單藥治療的患者(n= 10)，顯示整體和無呼吸機生存改善，心肌病改善，運動功能和喂養(像接受ERT的CRIM陽性幸存者)，在前6個月後明顯。相反，在同一時間內，單一療法組由於HSAT範圍內的抗體出現惡化。雖然有4例患者出現嚴重感染，但出於安全考慮，沒有拒絕使用免疫調節方案。4例患者B細胞恢複後對常規疫苗進行滴度試驗，結果顯示對其他抗原有體液反應，但並非所有患者或所有抗原都有體液反應。這一數據也得到了其他作者的證實[22，41］．Poelman等人使用了相同的方案，但使用了不同劑量的甲氨蝶呤2)檢測1例CRIM陰性患者和2例CRIM陽性患者[36］．然而，免疫方案未能誘導免疫耐受:2例患者出現了高且持續的滴度(1例CRIM陰性，1例CRIM陽性)，1例CRIM陽性患者的滴度為1:6250。最近，Li等人回顧了一組CRIM陰性患者，其中20例在開始ERT前進行了免疫調節。所有患者均保持免疫耐受，13例未發生血清轉化，7例發生lt。與接受ERT單藥治療的曆史隊列(n= 10)，其中中位峰值滴度為204,800(範圍為25,600-1,638,400)，接受ERT + ITI治療的患者中位峰值滴度顯著較低，為0 (n= 20日0 - 51200)。令人驚訝的是，在接受ERT + ITI治療的隊列中，盡管早期治療的患者(≤4周)比晚期治療的結果更好，但免疫耐受患者的數量(滴度≤6400)在這些組之間沒有顯著差異。然而，早期治療的患者比晚期治療的患者更有可能保持血清陰性[42］．

1. 2）

   利妥昔單抗(RTX) +西羅莫司或黴酚酸鹽+靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

Elder等人描述了5例嬰兒發病患者(4例CRIM陰性，1例CRIM陽性)使用該方案的治療[37］．除了1例CRIM陰性患者(未接受維持型利妥昔單抗，但隻接受黴酚酸鈉)發生HSAT和隨後的臨床衰退外，它防止了抗體形成，改善了結果，沒有不良事件發生。一個限製是，該方案延遲啟動ERT 3周，這可能導致不可逆轉的肌肉損傷。

CRIM陽性患者的預防方案

一組CRIM陽性患者(約40%)發展為HSAT。這些患者被定義為高滴度CRIM陽性(HTCP患者)，與CRIM陰性患者具有相似的抗體反應和臨床衰退模式。CRIM陽性的HSAT和CRIM陰性的患者之間最顯著的區別在於中和抗體的發展，這似乎是CRIM陰性組中常見的現象。這一發現的基礎尚不清楚;然而，高滴度的結合抗體(如存在於HTCP患者的抗體)也可能通過多種機製取消產品的功效。與CRIM陰性患者相比，HCTP患者的預後同樣較差[18，43］．不同患者組免疫應答的主要特征見表3.．

Kazi等人使用一種瞬時低劑量甲氨蝶呤方案來防止初生CRIM陽性患者產生抗體2) [17］．在一項對14名患者的研究中，2名(14.2%)患者的血滴度在HSAT或SIT範圍內，而對照組的血滴度為32.4% (n= 37)。

該小組最近的一項研究回顧性研究了一項更複雜的方案(短期利妥昔單抗、甲氨喋呤和/或IVIG，如對CRIM陰性患者的描述，見上文)對9名未經ert治療的CRIM陽性患者的影響。在ERT啟動104周後的中位時間點，沒有人出現SIT或HSAT [38］．

• 聲明# 3:根據文獻報道的風險-收益比和作者個人經驗的討論，專家小組認為，在CRIM陰性患者中，上述首次報道的方案(RTX + MTX+ IVIG -短期，5周)已表明在獲得長期免疫耐受方麵最成功，且沒有長期毒性和延遲ERT啟動。在CRIM陽性患者中，可以使用相同的方案或低劑量甲氨蝶呤方案，因為文獻數據沒有結論性。作者認為，基於患者的臨床狀況和其他風險因素的存在(已報道的發生SIT或HSAT的患者的GAA變異，發生SIT或HSAT的哥哥姐姐等)，需要對風險-收益比進行個例評估。如果對CRIM狀態有疑問，作者同意在纖維母細胞western blot分析結果出來之前，應將患者視為CRIM陰性患者。

HSAT風險的遺傳易感性

一個重要的重點是及早識別出患有HSAT風險最高的患者，以便采取更合適的免疫調節方案[18］．無論在CRIM陽性患者還是在CRIM陰性患者中，單憑GAA變異都不能可靠地預測抗ert抗體的發展[13，23，25］．

De Groot等人開發了一種個體化T細胞表位測量(iTEM)方法，用於預測抗藥物抗體的發展。對每個患者，計算rhGAA中預測的單個T細胞表位含量之和(基於HLA-DRB1等位基因，並與自身突變的本地GAA進行比較)，以確定個體產生抗藥物抗體的風險[44］．在他們的研究中，所有5名CRIM陰性受試者iTEM得分都很高，正如預測的那樣，所有人對ERT都有高的抗藥物抗體反應。19例CRIM陽性患者中，8/10例抗藥物抗體高，7/9例抗藥物抗體低，與高抗體總體符合率為88%(敏感性87%，特異性89%)。這種方法個性化的風險評估在IOPD，可能有助於識別CRIM陽性患者高風險的HSAT/SIT發展，誰將受益於免疫調節。在接下來的幾年裏，它可能會非常有用。

ERT期間產生抗體患者的免疫耐受誘導

消除抗ert抗體，特別是那些在HSAT範圍內的抗體，一直具有挑戰性，因為患者需要更長時間和更高強度的免疫調節，有時免疫抑製不成功[13，45］．此外，由於抗體需要數周的時間才能下降到臨床不重要的水平，這種酶在HSAT期間不太可能起作用，疾病繼續進展[40］．使用的協議總結在表中4．

1. 1）

   利妥昔單抗(RTX)、甲氨蝶呤(MTX)和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

Mendelsohn等人在1例滴度為1:1600的CRIM陰性患者中證明了該方案的有效性[46]， Messinger等在2例CRIM陰性患者中，滴度分別為1:1600和1:12 800 [35]， Markic等對1例滴度為1:6400的CRIM陽性患者進行了研究[49]， Blasco-Alonso等對1例滴度為1:3200的CRIM陰性患者進行了研究[50]，但通常需要較長的服藥時間。此外，隻有在非hsat滴度的患者中才能證明消除抗藥物抗體的成功。HSAT患者可能對這種療法沒有反應，因為使用的藥物不針對產生抗體的漿細胞[43］．

1. 2）

   硼替佐米，利妥昔單抗(RTX)，甲氨蝶呤(MTX)和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

為了消除長記憶漿細胞，特別是在HSAT患者中，一些作者添加了硼替佐米，一種漿細胞靶向劑[23，47］．這些作者描述了1例CRIM陰性和2例CRIM陽性的HSAT患者，他們在治療後顯示抗體滴度快速持續下降，與臨床改善和尿四糖水平降低相關，沒有嚴重的不良事件或感染。Stenger等人在1例crm陽性HSAT患者中也得到了類似的結果[41］．相反，Owens等人報道了2例患者(1例CRIM陽性，1例CRIM陰性)，其中硼替zomib未能消除HSAT，盡管IgG抗體滴度降低。這可以解釋為硼替佐米使用的周期有限，以及在使用硼替佐米時已經出現的疾病進展[51］．

1. 3）

   利妥昔單抗(RTX)、硼替佐米、雷帕黴素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

Poelman等人在2例CRIM陰性和1例CRIM陽性的HSAT患者中描述了該方案。該方案沒有消除抗ert抗體滴度，盡管滴度下降，中和作用和輸液相關反應不再存在。沒有病人經曆過嚴重的不良事件[48］．

坊間報道稱，在對其他藥物有不良反應的患者中，使用血漿置換從血漿和高劑量IVIG (1-3 g/kg/周)中去除致病性抗體和免疫複合物，但效果一般，在抗體滴度低的患者中，在血漿置換的情況下，涉及到與程序相關的額外風險[52，53］．

最後，ERT的劑量可以決定藥物對有抗體反應的患者的療效:劑量更高(40 mg/kg/周)，應提供更多的無抗體ERT，相同滴度的中和作用可能比每隔一周接受20 mg/kg的患者更輕。例如，van Gelder等人計算得出，當劑量為20 mg/kg(約10 mg/kg)時，ELISA效價為1:15 6250的酶可以結合多達54%的給藥酶[27］．從理論上講，如果在給藥40 mg/kg時限製相同的劑量，大約30 mg/kg仍可被靶組織吸收[27，48］．最近，歐洲聯盟項目組對124 c-IOPD的一項觀察性研究得出結論，與標準劑量(每隔一周20 mg/kg)相比，ERT劑量40 mg/kg/周顯著提高生存率[54］．需要對抗體陽性的患者進行進一步的研究。

• 聲明# 4:專家小組認為，在抗體效價高的情況下，最佳方案包括使用硼替佐米、利妥昔單抗、甲氨蝶呤和靜脈注射免疫球蛋白。抗體出現後的早期啟動和延長治療是重要的。雖然應該仔細考慮抗體滴度> 51200，但沒有抗體滴度閾值需要處理。考慮整個臨床情況確實很重要，特別是當臨床出現持續或增加滴度下降時。對於持續低滴度的患者，增加劑量可能是有益的。此外，對於已經危重且預後不良的患者(如人工通氣)，有必要與家長討論，以評估免疫耐受誘導的受益-風險。需要進行更多的研究，以確定減少維修方案的最佳方法。

作用機製及不良反應

免疫調節方案以不同水平的免疫細胞為靶點，包括消除B細胞、T細胞、漿細胞和誘導gaa特異性B_注冊和T_注冊．表格5綜述了常用藥物的免疫耐受機製及潛在的不良反應。需要注意的是，利妥昔單抗誘導的免疫抑製持續時間約為5個月(根據藥物的半衰期)，CD19的增加可能與特異性抗體反應的增加有關[23］．

• 聲明# 5:根據現有文獻和積累的個人經驗，專家小組建議，在開始免疫調節之前，進行以下檢測:血細胞計數、c反應蛋白、免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)和流式細胞術(B細胞和T細胞)進行基線評估並排除感染。為了驗證利妥昔單抗對B淋巴細胞的作用，我們建議采用流式細胞術監測B細胞恢複(CD19%和CD20%)和總血清免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)，每周2周(下一劑量利妥昔單抗前)，此後每月(每次Ig前)，直到B細胞完全恢複。為了監測甲氨蝶呤的副作用，監測血計數、AST和ALT水平以及肌酐是有用的。中性粒細胞減少、AST和ALT升高或發熱可能需要暫時停藥。可以考慮補充葉酸來預防或治療MTX毒性。

免疫調節方案相對來說是非抗原特異性的，有可能引起廣泛的免疫抑製，並有感染、條件致病菌和惡性腫瘤的風險[23，37］．龐貝氏症患者易受肺部感染，感染風險較高。令人驚訝的是，很少有嚴重危及生命的感染報告。這可能是由於靜脈注射免疫球蛋白所致[23及基礎疾病的改善[12］．有傳聞稱在免疫調節方案中使用預防性抗生素治療(如阿奇黴素)[48］．在免疫耐受誘導期間及隨後的6個月內，疫苗接種反應可能會減弱[23］．關於免疫調節療法對兒童長期影響的記錄經驗很少，需要長期評估。

• 聲明# 6:我們的專家小組建議在免疫調節方案期間遵守適當的衛生規則，避免封閉和擁擠的地方和傳染源。作者認為預防性抗生素治療並不是常規需要的。如果出現發熱，建議立即進行醫療評估，如果出現提示細菌感染的跡象或症狀，必須立即開始抗生素治療。在治療期間和治療後應避免接種活疫苗，直至B細胞完全恢複。根據接種計劃可以接種非活疫苗，但B細胞恢複後也要觀察接種反應，如果反應不佳，可以考慮追加接種。在流感季節，建議所有與感染對象密切接觸的人接種疫苗。

ERT過敏反應

大約一半的龐貝氏病患者經曆輸液相關反應，可涉及廣泛的臨床症狀，特別是心髒、呼吸、皮膚和/或胃腸道表現。大約1%的患者出現過敏性休克和/或心髒驟停，需要采取生命支持措施，而5-14%的患者出現明顯的過敏反應，至少涉及2 - 3個身體係統[5］．這些可能在不同的時間出現，甚至在ERT開始後數年[27］．危險因素包括存在IgE(似乎與IgG不相關)，輸液時的急性疾病，或流速非常高的輸液方案，而似乎與劑量或IgG水平沒有相關性[22，69，70］．在此前意大利的一項觀察性研究中，128名患者中有8人出現過敏反應(6.25%)[28］．

超敏反應可分為過敏反應和非過敏反應。IgE介導或非IgE介導的過敏性超敏反應具有抗原特異性。在這種情況下，皮膚試驗和皮內試驗通常是陽性的，在臨床反應後1小時內胰蛋白酶增加(在症狀出現後60-90分鍾達到峰值，並持續升高達5小時)，因為反應是肥大細胞/嗜堿性粒細胞介導的[71，72，73］．非過敏反應(更常見)不是抗原特異性的。免疫致病機製尚未被證實，但可能與補體激活、細胞因子釋放和肥大細胞直接刺激機製有關[5］．

由於各種機製的輸液相關反應表現相似，臨床醫生無法利用臨床病史來預測這些事件並指導管理[74］．在發現潛在的超敏反應後，有三種方法是可能的:標準預防和管理、免疫調節和脫敏[75］．

標準預防和管理包括:減慢或中斷輸注，然後以最後的安全速度恢複輸注(然後逐漸增加劑量、速度和濃度)，監測生命體征，針對症狀的醫學幹預(如退燒藥、抗組胺藥、皮質類固醇、支氣管收縮時吸入短效β 2- agontics，過敏反應時吸入腎上腺素)，並抽血進行實驗室檢查[3.，10，11，76，77，78］．在發生不良反應後，可以應用用藥前方案。大多數用藥前協議規定使用抗組胺藥、糖皮質激素和退燒藥[79］．然而，不建議有IgE陽性過敏反應史的患者使用預防性抗組胺藥物，因為這可能會掩蓋過敏反應的早期症狀，如皮膚反應[69］．一些作者建議使用氨甲環酸(500 mg/天)，特別是在血管性水腫或補體介導的輸液相關反應的患者，因為它抑製了纖溶酶激活激肽釋放素並中斷激肽生成周期[79］．一種治療IgE介導的過敏反應的新方法使用IgE單克隆抗體，即omalizumab。一名患者已成功使用omalizumab治療，但他似乎需要長期服用該藥物才能繼續ERT。有趣的是，這名CRIM陰性的患者也保持著較低的IgG抗體滴度，這表明omalizumab可能通過Fcε受體發出信號，也限製了IgG反應的發展[80］．盡管如此，還需要進一步的研究。

• 聲明# 7:對於高風險患者(如輸液時病情急性病)，應以較慢的速度實施ERT。反應後，減緩或中斷輸液和支持措施的建議。抽血檢測IgE滴度、胰酶和補體活化情況有一定的參考價值。我們的專家小組認為常規的藥物前用藥並不是特別有用，但在輸液相關反應後，建議使用4種藥物進行藥物前用藥:抗組胺藥(H2拮抗劑+ H1拮抗劑)，除非存在特異性IgE抗體，如果存在血管性水腫或補體激活，則使用糖皮質激素和氨甲環酸。

一些免疫調節的方法如上所述，如果是由抗體反應維持，也可以緩解過敏反應。因此，它們在抗rhgaa抗體陽性的病例中作用有限。此外，有報道稱，這些機製會導致顯著的風險，並在成功的初始抑製後再次出現抗體[13，78］．

如果這些措施失敗或不適用，脫敏強烈表示。脫敏是通過在短時間內增加亞治療劑量直到給予總累積治療劑量，從而誘導對過敏原(IgE和非IgE介導)的化合物的暫時無反應狀態。這是一種高風險手術，隻應在沒有安全、有效的替代藥物治療的患者中使用(如龐貝氏症的ERT)，並在仔細的風險-效益分析後使用[72］．

接受脫敏治療方案的龐貝氏症嬰兒需要注意一些特殊方麵，例如需要給予大量酶(與接受ERT治療的其他疾病的患者相比)，以及由於潛在的心肌病而允許的液體攝入量受限[69］．應特別注意因合並症而風險增加的患者，如血液動力學不穩定的患者，那些有無法控製的心髒疾病，或有嚴重過敏反應的受試者。目前還沒有具體的指導方針。一般規則由“EAACI關於藥物過敏快速脫敏的共識聲明”提出[61］．必須繼續服用任何伴隨藥物，但如β -受體阻滯劑等藥物，可能會幹擾嚴重過敏反應的治療，應盡可能停用。通常情況下，最好在至少10名患者成功驗證脫敏方案後使用[61盡管隻有少數龐貝氏症患者有ERT並伴有脫敏。

據我們所知，已有10例(8例兒童，2例成人)龐貝氏症患者接受脫敏治療[14，56，74，75，79，81，82)(表6)．值得注意的是，最近Emecen Sanli等人報道了首例在CRIM陰性的7個月大的男性患者中成功同時進行免疫耐受誘導和脫敏治療的病例，該患者產生了IARs和抗rhgaa抗體(1:12 800)[83］．

大多數方案(6/10)每周給藥1 / 2劑量(10 mg/kg)。隻有一名患者接受了較長時間的低劑量ERT治療(8周)[75］．突破性反應是在脫敏過程中發生的藥物超敏反應。這通常發生在脫敏的第一個過程中[72］．10例患者中有7例報道了此類反應，4例為輕/中度反應，3例發生了嚴重的輸液相關反應，包括2例需要注射腎上腺素的過敏反應(見表)6)．在突破性反應發生後，一些作者沒有修改方案，而另一些作者則通過引入中間給藥步驟來減緩劑量遞增，或者根據反應的嚴重程度返回一到兩個步驟。

• 聲明# 8:如果其他措施失敗，建議脫敏。輸液時應微量稀釋，並根據患者臨床表現及耐受性調整劑量/速率。特別是，對於有嚴重疾病症狀的患者，如心肌病，應避免大幅度減少劑量的方案，因為一旦發生短暫惡化，預後可能受到影響。在文獻的基礎上，表中報告了脫敏方案的建議7．

  全尺寸表

本文總結了龐貝氏病中ERT的不良反應的證據，特別是在其c-IOPD中，被提出。根據我們對現有文獻的回顧，我們可以得出結論，仍然需要以下幾點。

• 一種用於免疫耐受誘導的新方法，尤其是抗原特異性和/或更高抗原靶向性的方案，而不是采用係統免疫抑製劑，以提高療效和安全性。

• 更多的個性化治療方法，包括ERT開始前的免疫原性預測，特別是在CRIM陽性患者中。

• 消除長壽命漿細胞的進一步策略。

• ERT工程在不降低有效性的情況下創建非免疫原性表位。

在未來，基因治療可能會發揮相關作用，通過提供與ERT相關的低劑量無毒病毒載體，使免疫反應最小化。

我們感謝健讚公司為專家小組會議和醫學寫作提供財政支持。

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

從屬關係

1. 遺傳代謝疾病科-診斷服務部，帕多瓦大學醫院，帕多瓦，意大利

   Vincenza Gragnaniello & Alberto Burlina

2. 那不勒斯大學轉化醫學學係，意大利，那不勒斯

   Vincenza Gragnaniello, Simona Fecarotta, Giuseppe Spadaro, Giancarlo Parenti, Pietro Strisciuglio和Roberto Della Casa

3. 代謝性疾病單位，兒科兒科Gesù， IRCCS|，羅馬，意大利

   Federica Deodato

4. 代謝罕見病單位-兒科，基金會MBBM，米蘭比科卡大學，蒙紮，意大利

   瑟瑞娜Gasperini

5. 代謝和神經肌肉單位，邁耶兒童醫院-佛羅倫薩大學，佛羅倫薩，意大利

   瑪麗亞愛麗絲Donati

6. 意大利佛羅倫薩大學梅耶兒童醫院健康科學部兒童免疫學係

   克萊門蒂娜Canessa

7. AORN Santobono Pausilipon，意大利那不勒斯

   安東尼婭Pascarella

8. 小兒科-大希臘大學衛生係，意大利卡坦紮羅

   丹妮拉Concolino

9. Telethon基因與醫學研究所，那不勒斯，意大利

   吉安卡洛Parenti

10. 代謝疾病區域轉診中心(CRR-MET)， UOC兒童診所-卡塔尼亞大學臨床和實驗醫學係，卡塔尼亞，意大利

    Agata Fiumara

11. Dipartimento Materno infant, A.O. San Pio, Benevento, Italy

    羅伯特·德拉之家

貢獻

所有作者都對作品的構思做出了相同的貢獻，共同撰寫了初稿，嚴格審查了內容，並批準了作品的最終版本。

相應的作者

對應到羅伯特·德拉之家．

相互競爭的利益

a.b.a:曾經/現在是科學顧問委員會的成員，並獲得了Genzyme, Biomarin, Nutricia, APR, PIAM, Takeda, Recordati Rare Diseases的酬金;A.F: Sanofi-Genzyme對大學研究基金的財政支持;武田製藥、賽諾菲Genzyme和Biomarin的國內外會議的客人和差旅費;美國專利:沒有;運費到付:沒有;特區:沒有;F.D。沒有;G.P。沒有;地勤人員:沒有;碩士Donati:沒有; P.S.: none; R.D.C.: none; S.F.: none; S.G.: declares travel grants and consulting fees from Genzyme Sanofi; V.G.: none.

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