SARS-CoV-2感染可能是自身抗體陽性胰島素依賴型糖尿病的下遊疾病沉澱劑:1例報告

背景

除了肺部外，SARS-CoV-2還通過ACE2受體對胰腺等內分泌器官造成損害。近年來，SARS-CoV-2發病與臨床自身免疫性糖尿病發病或發展的關係引起了糖尿病學家的關注。

案例展示

我們報告了一名診斷為胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)的兒童的臨床曆史，當時發生了無症狀的COVID-19感染，隨後是良好控製的代謝狀態。與以往的研究結果相反，SARS-CoV2不會引起酮症和酮症酸中毒。在SARS-CoV-2感染前的幾個月有多飲和體重減輕的報告，這表明SARS-CoV-2不可能是該患者1型糖尿病的誘因。

結論

該患者出現SARS-CoV-2是疾病過程中的意外事件。我們提出的假設是，即使在目前的病例報告中，SARS-CoV-2感染可能作為一個假設的下遊沉澱因素;而自身免疫性疾病的激發觸發事件，如循環自身抗體的存在所證實，甚至可能在這類疾病之前就已經發生。沉澱機製可能是病毒和β細胞上的ACE受體之間的急性相互作用，當時確定了高血糖和糖尿，HbA1c水平證實了在沒有酮症酸中毒的前3個月代謝失調。

目前的COVID-19大流行是由嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的，可導致嚴重疾病和死亡[1］．SARS-CoV-2不僅會導致肺部損傷，還會導致其他器官損傷，包括內分泌器官[1，2］．這些組織中的病毒趨向性依賴於冠狀病毒刺突蛋白的受體，如血管緊張素轉換酶2 (ACE2)和跨膜絲氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2) [1］．事實上，SARS-CoV-2在外分泌胰腺和胰島細胞內感染和複製[2］．因此，SARS-CoV-2可能會影響β細胞的功能及其胰島素分泌，從而導致COVID-19患者的代謝失調，表現為2型糖尿病患者高血糖升高[2和發生在糖尿病人和非糖尿病人身上的酮症酸中毒[3.］．此外，酮症酸中毒與發病的1型糖尿病(T1D)之間的關係，在缺乏胰島相關自身抗體(Abs)的情況下，已有報道[4］．

據推測，SARS-CoV-2與其他病毒或未知的環境因素一樣，確實可能觸發自身免疫的發生[5］．一些患者在COVID-19感染後出現Guillain-Barré綜合征或係統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜或血小板減少性紫癜和格雷夫斯病[6，7］．然而，SARS-CoV-2作為自身免疫觸發因子的作用仍有待完全闡明。我們報告了一例兒童T1D伴無症狀COVID-19感染的病例報告，為推測病毒對疾病影響的可能機製提供了機會。

我們報告一例12歲白人男性患者，身高156厘米，體重53.5公斤。他在過去3天有頭痛和發燒的病史，對撲熱息痛和皮質類固醇治療有反應，沒有典型的胸痛。在過去的3個月裏，患者出現多飲，在過去的4周內體重減輕了5公斤。自身免疫性疾病家族史為陰性，但母親側有一位阿姨患有共濟失調和高血壓。實驗室檢測顯示高血糖(> 400 mg/dl，正常範圍60-100)，c肽水平2.47 ng/mL(正常範圍1.10-4.40)，血紅蛋白aba1c為122 mmol/mol(> 48為糖尿病診斷的決定水平)，無酮症酸中毒(ph值7.34,BE -5.8 HCO3 std 19.5)。考慮到患兒的急性起病、臨床表型和年齡，假設患兒為T1D。人白細胞抗原(HLA)基因分型提示患者具有DRB1*03*、DQB1*02*和DQA1*05*的易感單倍型。檢測到乳糜瀉單倍型1 DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02和單倍型2 DRB1*07-DQA1*0201-DQB1*02。血清糖尿病相關穀氨酸脫羧酶異構體65 (GAD65)抗體和抗鋅轉運蛋白8 (ZnT8)抗體檢測陽性，而酪氨酸磷酸酶胰島素瘤相關抗原(IA2)、胰島素(AIA)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、甲狀腺球蛋白(Tg)和穀氨酰胺轉胺酶(ATG)抗體檢測陰性(表1)．在轉診時，通過鼻咽和眼拭子的分子分析確認COVID-19感染。排除了其他呼吸道病毒的感染，包括腺病毒、流感病毒A/B、副流感病毒1-4、合胞病毒A/B、偏肺病毒、冠狀病毒OC43、229E、NL63、鼻病毒A/B/C、波卡病毒1/2/3/4和腸道病毒。無代謝合並症和標誌物(無高血壓，CRP (0.5 mg/dl)、HdlC (25 mg/dl)、LdlC (52 mg/dl)、甘油三酯(131 mg/dl)陰性，ALT (14 U/L)、AST (18U/L)、gGT (7 U/L)和鐵蛋白(119 ng/ml)水平正常，無肝髒脂肪變性)。

脂肪酶、胰澱粉酶、TSH正常。沒有視網膜病變、腎病或外分泌胰腺受累的證據，因為患者沒有抱怨腹瀉、大便量增加和/或脂肪性大便。患者立即給予皮下胰島素治療。在接下來的幾天裏，他的血糖水平穩定了下來。患者接受了1型糖尿病管理指導的教育項目，10天後出院，狀態良好。發病4個月後，患者代謝狀態控製良好，HbA1c值為46 mmol/mol，采用經典的基礎-靜脈注射胰島素方案，每日多次注射，總胰島素需求量為0.5 UI/kg/die。患者還開始使用連續血糖監測(CGM)係統，以改善血糖監測，從而減少低血糖和高血糖發作，促進良好的血糖控製，使理想的(70-180 mg/dl)血糖範圍(TIR)達到92%(圖1)。1)．

患者1的平均血糖趨勢和指標如CGM所示

全尺寸圖像

最近，基於至少在易感人群中，糖尿病可能作為SARS-CoV-2感染後的急性並發症而發生的假設，SARS-CoV-2發病與臨床自身免疫性糖尿病的發生和進化之間的關係引起了糖尿病學家的關注。最近的研究表明，自身免疫性疾病患兒感染的發生似乎並不影響其臨床表現的嚴重程度和演變，也不影響自身免疫性疾病的治療[8］．

本文介紹的患者的病史證實了兒科糖尿病學家最近的臨床經驗，即SARS-CoV-2感染似乎沒有導致T1D兒童和青少年的持續血糖失代償。[8］．此外，發病的年輕患者大多有無症狀或無症狀的SARS- CoV-2感染。總的來說，糖尿病患者對SARS-CoV-2感染的易感性不會增加[8］．

然而，值得注意的是，在本文報告的患者的臨床曆史中，自身免疫過程先於T1D的臨床表現，並伴有多飲症狀，發生在COVID-19感染的幾個月之前，這是無症狀的。在我們醫院轉診的另一名8歲男性患者中也觀察到這一點，T1D發病表現為多尿和多飲，沒有與乳糜瀉相關的酮症酸中毒1)．我們確認，到目前為止，該患者的病情管理沒有受到顯著影響，因為目前他的血糖狀態由已建立的胰島素管理團隊控製。

根據以前的流行病學觀察，在觸發未知事件(包括壓力、感染因子或激素紊亂)與自身免疫臨床疾病發病之間，通常間隔數月[5］．因此，T1D是由初級介質引起的，即激活的自反應T細胞，侵入胰島導致胰島素炎。在疾病發病前的漫長的臨床前階段，通常持續數年[9]，在任何可能的繼發性事件(即對病毒超抗原的全身或局部反應)引起破壞之前，胰島素炎將保持無害狀態[10］．激活的T細胞在這一階段擴張並破壞產生胰島素的β細胞，因為它們對胰腺抗原產生反應。一般而言，感染因子可增強自身抗原呈遞，導致不同自身抗原或同一蛋白質的不同表位參與[10］．

鑒於上述情況，我們提出假設，即使在本病例報告中，SARS-CoV-2感染可能作為下遊沉澱因素;盡管如循環自身抗體的存在所證實的，導致胰島素炎的刺激性自身免疫觸發事件甚至可能在這類疾病之前就已發生[5］．SARS-CoV-2感染可能通過病毒和β細胞上的ACE受體之間的急性相互作用，導致它們的儲存庫被先前由觸發劑引發的胰島素炎破壞，從而加速了臨床疾病的發作。而病毒對浸潤性T細胞激活的假定貢獻仍有待證實。

確實，我們的患者在確定高血糖和糖尿時發生了SARS-CoV-2感染，HbA1c水平證實在沒有酮症酸中毒的情況下，在過去3個月發生了代謝失調。

首先，SARS-CoV-2感染對T1D臨床起病有影響。該患者在出現無症狀的病毒感染時表現為顯性疾病。其次，SARS-CoV-2不可能是T1D自身免疫的觸發器。在SARS-CoV-2感染前的幾個月有多飲的報告，4周體重減輕。第三，SARS-CoV-2可能是下遊疾病的沉澱者。據推測，ACE2受體結合後直接破壞β細胞。第四，與以往的研究結果相反，SARS-CoV-2沒有引起酮症和酮症酸中毒。

數據共享不適用於本文，因為在當前研究期間沒有生成或分析數據集。

前言:

自身抗體

ACE2:

血管緊張素轉換酶2

友邦保險:

Anti-insulin抗體

ALT:

丙氨酸轉氨酶

AST:

天冬氨酸轉氨酶

ATG:

轉穀氨酰胺酶

CGM:

持續血糖監測

COVID-19:

冠狀病毒病19

c反應蛋白:

c反應蛋白

SARS-CoV-2:

嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒

近年來:

1型糖尿病

GAD65:

穀氨酸脫羧酶異構體65

Ggt:

Gamma-glutamyl轉移酶

糖化血紅蛋白:

血紅蛋白A1c

高階資料連結控製:

高密度脂蛋白膽固醇

HLA:

人白細胞抗原

IA2:

酪氨酸磷酸酶胰島素瘤相關抗原

年齡組:

低密度脂蛋白膽固醇

TMPRSS2:

跨膜絲氨酸蛋白酶2

Tg:

甲狀腺球蛋白

行動:

時間在理想葡萄糖範圍內

傳真照片:

Thyroperoxidase

TSH:

促甲狀腺激素

ZnT8:

鋅轉運蛋白8

不適用

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的資助。

作者和隸屬關係

1. 兒科學院部糖尿病和生長障礙科Gesù意大利羅馬巴比諾兒童醫院

   Riccardo Schiaffini & Annalisa Deodati

2. 意大利羅馬，Bambino兒童醫院，急診接收和普通兒科多專科兒科Gesù

   Andrea Campana & Emanuela Peschiaroli

3. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院感染學和臨床試驗研究部Gesù

   Maria Francesca Lanzillotta和Alessandra Fierabracci

貢獻

RS, ML, AF寫了手稿。AF, AC和RS審閱了手稿。RS、AD、EP進行臨床工作並進行數據分析。所有作者已同意並聲明對最終稿件的全部內容負責。

相應的作者

對應到裏卡多。Schiaffini或亞曆山德拉Fierabracci．

倫理批準和同意參與

在涉及人類參與者的研究中所執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的道德標準。

該研究得到了Bambino Gesù兒童醫院當地機構審查委員會(IRB)的批準。獲得患者父母的知情同意。

發表同意書

本病例報告及相關臨床資料的發表均獲得了患者父母的書麵知情同意。本雜誌編輯可查閱該書麵同意書的副本。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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