COVID - 19大流行期間兒科生長激素缺乏減少和中樞性青春期早熟診斷增加

背景

雖然到目前為止已經發表了幾項關於COVID-19大流行對非COVID-19疾病醫療保健影響的研究，但迄今為止還沒有研究評估COVID-19大流行對整個兒科內分泌學領域的影響。本研究旨在評估COVID-19大流行後兒科內分泌刺激試驗的差異。

方法

回顧性研究，收集2019年和2020年在一個三級中心進行的兒童內分泌刺激試驗的數據。

結果

總體而言，2020年對190名患者進行了251次檢測，而2019年對206名患者進行了278次檢測(−10%;−8%的兒童評估)。在診斷生長激素缺乏(GHD)的測試中發現顯著降低(−35%)，而LHRH測試增加(+ 22%)。GHD診斷降低30%。與2019年相比，中樞性早熟(CPP)的診斷增加了38%，主要是女性。

結論

這項研究發現，在COVID-19大流行期間，調查GHD的測試大幅減少。它還顯示了臨床意義上的女童CPP病例的增加。這些結果表明，家庭和兒科醫生需要監測兒童在隔離期間的成長情況，並從新的角度看待與禁閉限製相關的條件，如屏幕時間增加、社會隔離和兒童焦慮是CPP的可能觸發器。

兒科內分泌科最常見的兩個轉診原因是與生長發育和青春期有關的問題，這幾乎占了兒科內分泌科醫生轉診的一半[1］．在其他內分泌疾病中，為了檢測生長激素缺乏(GHD)或中樞性早熟(CPP)，基礎激素的測定診斷價值有限，刺激試驗需要住院治療。雖然一些CPP病例甚至可以通過測定LH、FSH和性激素的基礎值來診斷，但刺激試驗仍被廣泛使用，並被認為是診斷的金標準，並有助於診斷基礎值不確定的病例[2］．

受新冠肺炎疫情影響，意大利從3月9日起實施了首次全國範圍的全麵封鎖，采取了前所未有的措施，下令整個半島的人留在家裏，禁止旅行，隻有“緊急、可核實的工作情況和緊急或健康原因”除外。為了減少醫院的壓力和最大限度地減少人與人直接接觸的危險，減少了非緊急就診。此外，從幼兒園到大學的所有各級學校都關閉，以供實際出勤，而教學則通過遠程方式進行。所有活動從2020年5月4日至6月15日逐步恢複，直到10月26日，意大利當局在2021年5月之前在全國範圍內推出了新的限製措施。

雖然到目前為止已經發表了幾項關於COVID-19大流行對非COVID-19疾病的衛生保健影響的研究，主要是在兒科急診科，表明緊急和非緊急就診都減少了[3.，4，5，6，7，8，9，10，11到目前為止，還沒有研究評估COVID-19大流行對整個兒科內分泌學領域的影響。

本研究旨在評估2019年和2020年在一家三級醫院進行的兒科內分泌刺激試驗的差異。

我們在意大利的裏雅斯特的“Burlo Garofolo”婦幼保健研究所進行了一項回顧性研究，該研究所是一家三級醫院和研究機構，是裏雅斯特省的兒童轉診中心和國家參考醫院。

在COVID-19大流行期間，內分泌刺激檢查被認為是緊急的程序之一，因此沒有取消。可供調查的病床數目維持不變，為每年300張。2019年1月1日至12月31日期間所有兒童和青少年進行刺激試驗的記錄[2，以及2020年1月1日至12月31日。采用“G2臨床”平台(管理係統專家活動)訪問所有患者資料。檢索到的信息包括就診時的年齡、性別、身高SDS、BMI SDS、接受檢查的類型和次數、轉診原因、檢查結果和最終診斷。進行了增產試驗，並按照前麵所述進行了解釋[2］．

由於為科學研究目的處理個人資料的一般授權(授權編號:(2014年9月)宣布使用ID碼的回顧性檔案研究不需要倫理批準，以防止數據直接追溯到數據主體[12］．家長在第一次就診時簽署了知情同意書，其中同意“臨床數據可用於臨床研究目的、流行病學、病理學研究和培訓，以提高知識、護理和預防。”

統計分析主要是描述性的。由於非正態分布，數據以頻率和百分比或中位數和四分位範圍(IQRs)表示。Fisher精確檢驗用於評估兩組分類變量之間的相關性，而非參數Wilcoxon Mann-Whitney檢驗用於評估連續變量在兩組分類變量之間分布的差異。一個P-value < 0.05被認為有統計學意義。使用JMP™軟件(版本16.1.0,SAS Institute Inc.， Cary, NC，美國)進行分析。

總體而言，2019年對251名患者(47%女性)進行了278次檢測，中位年齡為11.1歲(IQR 8.0;14.0)， 2020年對190名患者(66%女性，p< 0.05)，中位年齡為12.1歲(IQR 8.1;15.1);2019年59例(29%)和2020年48例(25%)進行了1項以上檢測。

刺激試驗的分布和病理反應見表1．2019年和2020年之間執行的測試之間存在顯著差異(p< 0.01): 2019年最常進行的試驗是精氨酸耐受性試驗(ATT:n= 95, 34%)， 2020年為促黃體生成素釋放激素(LHRH)試驗(LHRHT:n= 81, 33%)。

GHD測試

在評估疑似GHD的試驗(精氨酸[ATT]、胰島素[ITT]和可樂定[CTT]耐受性試驗)中，檢測到從126減少到80(表)1): 2019年調查了86名兒童的身高，2020年調查了52名兒童(p< 0.01)， 2019年有26例兒童診斷為GHD, 2020年有18例(p= 0.02)(圖1）．首次刺激試驗的中位年齡2019年為12.0歲(IQR 8.7;13.0)， 2020年為12.5歲(IQR 9.0;13.5) (p= 0.24)。總體而言，與2019年相比，2020年被評估為疑似GHD的患者減少了40%，診斷為GHD的患者減少了30%，而2年的陽性檢測率相似(2019年30%，2020年35%)(p= 0.81)。在2019年(中位數為2.20 [IQR -2.57;-1.79])和2020年(中位數為2.17 [IQR -2.71;-1.46])的首次刺激試驗中，未發現身高SDS的差異(p= 0.91)。

LHRH測試

關於LHRH測試的詳細信息見表2．檢測的中位年齡女性為7.8歲(IQR 7.1;8.5)，男性為9.0歲(IQR 8.8;9.6)。與2019年相比，2020年對CPP嫌疑人的檢測增加(+ 13%)與青春期反應增加(+ 17%)有關。考慮到對疑似CPP進行的檢測，2020年女性的診斷數量高於2019年:2019年診斷16例(檢測的42%)，2020年診斷26例(檢測的58%)(p= 0.03)。兩年內女性的年齡並無差異(p= 0.26)及雄性(p= 0.74)。

2019年(中位數0.45 [IQR -0.16;1.01])與2020年(中位數0.45 [IQR -0.64;0.89])疑似CPP兒童的BMI SDS差異無統計學意義。而在2019年和2020年被診斷為CPP的所有兒童之間(中位數0.46 [IQR 0.13;1.01])和2020年(中位數0.17[−0.30;0.74])沒有發現顯著差異(p= 0.15)， 2020年確診CPP的女性BMI SDS(中位數0.11 [IQR -0.52;0.72])顯著低於2019年確診的女性(中位數0.93 [IQR 0.38;1.10]) (p= 0.01)。

在這項回顧性研究中，我們全麵分析了2019年至2020年在兒科內分泌科門診進行的內分泌刺激試驗的差異，以檢測COVID-19大流行限製措施的任何影響。

總體而言，我們發現在2019年至2020年期間，檢測減少了10%，接受評估的兒童減少了8%，這與醫院政策無關，因為在COVID-19封鎖期間，內分泌刺激測試被視為緊急入院，用於調查的可用床位數量保持不變。檢測到的最顯著變化是GHD診斷測試減少(2020年診斷的患者中有30%)和CPP診斷增加(+ 38%，主要是女性)。

關於調查生長激素分泌的試驗，我們發現與2019年相比，2020年進行的試驗顯著減少(−35%)。這與我們在之前的一項研究中報告的2014年至2018年期間，因增長問題而被轉診的人數穩步增加形成了鮮明對比[1]，盡管根據意大利藥品管理局(AIFA)，進行刺激試驗的標準是相同的(即身高≤−3sd;或身高≤- 2sd +每年生長速度≤- 1ds的年齡和性別評估至少6個月或每年身高降低0.5 SD的> 2歲兒童;或身高≤−1.5 SD，與目標身高和生長速度相比，連續兩年每年≤−2 SD或≤−1.5 SD;或連續兩年後每年的生長速度≤- 2 SD或≤- 1.5 SD，即使沒有矮小的身材，並排除其他原因無法茁壯成長;或腦部核磁共振成像顯示下丘腦/垂體畸形/病變)[13］．雖然這是第一項報告2020年封鎖期間疑似GHD患者轉診減少的研究，但我們的結果與之前的報告一致，解決了COVID-19大流行期間住院治療延遲和就診減少30-40%的問題[9，10］．對疑似GHD的檢測減少的一個可能的解釋是，在大流行期間，健康兒童的探訪被取消了，家庭兒科醫生沒有機會發現矮小和發育遲緩。此外，家庭沒有機會將孩子與同學進行比較(因為遠程教育和缺乏其他社會活動)，錯過了與家庭兒科醫生分享孩子正常成長模式可能出現的偏差。雖然在本研究中沒有考慮，但我們不得不考慮，一些家庭可能因為害怕在大流行期間去醫院，或者認為身材矮小不是一個緊迫的問題，而取消了預約。由於轉診兒童GHD率在兩年內相似(2019年為30%，2020年為35%)，且與之前的數據一致[1，14到2020年，我們可能遺漏了8例GHD診斷。雖然這些孩子可能會在較晚的時候被轉診並最終接受治療，但我們知道，如果在較年輕的時候開始治療，療效會提高[15］．此外，大約35%的GHD患者有器質性病因，延誤診斷可能危及生命[16］．

另一方麵，我們的研究發現，與2019年同期相比，2020年女孩的CPP診斷有臨床意義的增加(+ 16%)。女孩在8歲之前出現“乳房萌芽”總是很麻煩，而且更容易被家人發現，即使不與同齡人比較。此外，在家工作的父母可能會增加陪伴孩子的時間，更快地察覺到青春期的早期變化。另一方麵，男性的CPP診斷率下降了75%。這種減少可以通過睾丸腫大的細微發現來確定(這是男性青春期的最早證據)，而患者和父母往往沒有注意到這一點，如果沒有家庭兒科醫生對健康兒童的探視，就可能會錯過。

在2019冠狀病毒病大流行出現多年前，包括法國在內的幾個國家就已經報告了CPP發病率的增加(Gaspari L，等人[17])，韓國(Kim SH等，[18])和丹麥(Sømod ME，等[19])，但不包括意大利，在那裏兩者都被推薦為CPP [1]及新診斷CPP (Stagi [20.)在過去5年保持穩定。

我們關於COVID-19封鎖期間CPP增加的發現與意大利的另外兩份報告一致:第一項研究發現，與2015年至2019年同期相比，2019年COVID-19大流行期間，女性新診斷的CPP發病率增加，青春期進展速度更快[20.];同樣，在第二項研究中，2020年疑似性早熟的轉診人數有所上升(與2019年相比，轉診人數增加了108%)[21］．由於Sars-CoV2作為青春期誘因的直接影響的假設仍然不太可能，這些結果似乎表明，在COVID-19大流行期間，環境因素可能在青春期提前發生方麵發揮了作用[22］．

早熟的青春期是至關重要的，導致兒童在情感和社會不合適的年齡性成熟，從而導致冒險行為，如性關係和物質使用[23］．基因在CPP中起重要作用;然而，環境因素如肥胖和不良童年經曆可能會影響青春期發育[24，25］．此外，對人類的流行病學研究表明，接觸內分泌幹擾物對青春期時間有顯著影響，使青春期提前[26］．自COVID-19疫情爆發以來，限製措施迫使兒童在家上學和久坐不動的生活方式，一項橫向研究發現，飲食習慣發生了變化，披薩、麵包、糖果和更多零食等高熱量食物的消費量增加，從而導致超重[27］．考慮到這些觀察結果，我們假設繼發於COVID-19限製和青春期提前的超重增加可能存在關聯。有趣的是，我們在2020年觀察到的青春期早期女孩之間沒有發現BMI SDS增加。我們的結果與意大利2020年的一份關於性早熟轉診的報告一致，該報告中與2019年相比，人體測量參數沒有發現顯著差異[21］．COVID-19限製措施使兒童接觸到電子學習，並增加了對屏幕的使用。斯塔吉等人發現，在封鎖期間，兒童使用電子設備的時間增加了一倍多，他們假設電子設備可能在觸發青春期提前發作和發育速度方麵發揮了作用[20.］．

本研究的一個潛在局限性是基於從單個中心回顧性收集的數據;因此，結果可能與當地人口有關，不允許進一步分析其他影響因素。另一方麵，據我們所知，這是第一項同時分析了COVID-19大流行期間兒科內分泌刺激試驗整體特征的研究。另一個限製是僅比較兩年間(2019年和2020年)，雖然分析前幾年的數據可能很有趣，評估接下來幾年的數據也可能很有趣，以評估所建立的變化是前幾年趨勢的一部分，還是限於封鎖限製，或由於大流行期間日常生活的變化。

這項研究發現，COVID-19大流行期間調查GHD的檢測大幅減少，這表明相當多患有GHD的兒童可能錯過了及時診斷的機會。它還顯示了臨床意義上的女童CPP病例的增加。這些結果表明，家庭和兒科醫生需要監測兒童在隔離期間的成長情況，並從新的角度看待與禁閉限製相關的條件，如屏幕時間增加、社會隔離和兒童焦慮是CPP的可能觸發器。

由於COVID-19繼續構成挑戰衛生保健服務可及性的重大全球衛生威脅，臨床醫生和公共衛生係統應意識到，減少衛生保健可及性對內分泌疾病的診斷和治療都有害。

根據合理的要求，可以從通訊作者GT處獲得支持本研究結果的數據。

AGHD:

成人生長激素缺乏

AIFA:

意大利藥品機構

丙氨酸:

精氨酸耐量試驗

丙氨酸+ GHRHT:

精氨酸耐受性試驗+生長激素釋放激素試驗

BMI SDS:

體重指數標準偏差評分

蔡:

中央腎上腺機能不全

CH:

中央甲狀腺功能減退

CPP:

中央性早熟

CRHT：

促腎上腺皮質激素的釋放激素測試

結論：

可樂定耐量試驗

GHD:

生長激素缺乏症

HH:

Hypogonadotropic性腺機能減退

差:

四分位範圍

ITT公司:

胰島素耐量試驗

LDST:

低劑量Synacthen測試

LHRHT:

促黃體生成素釋放激素試驗

NC-CAH:

非經典先天性腎上腺增生症

OG:

過度生長

OGTT:

口服糖耐量試驗

SDST:

標準劑量Synacthen測試

TRHT:

促甲狀腺素釋放激素

不適用。

這項研究沒有獲得資金支持。

從屬關係

1. 裏雅斯特大學，裏雅斯特，意大利

   Martina Peinkhofer, Benedetta Bossini, Arturo Penco & Egidio Barbi

2. 婦幼保健研究所- " Burlo Garofolo " IRCCS, Via dell 'Istria, 65/1 34137，裏雅斯特，意大利

   Manuela Giangreco, Maria Chiara Pellegrin, Viviana Vidonis, Giada Vittori, Nicoletta Grassi, Elena Faleschini, Egidio Barbi和Gianluca Tornese

貢獻

MP、BB和AP負責研究的概念和設計、初稿的起草、數據收集工具的設計、數據的收集、稿件的評審和修改。MG進行了統計分析，並對稿件進行了評審和修改。VV、GV和NG進行刺激試驗，並對稿件進行審查和修改。MCP、EF和EB對研究進行概念化和設計，並對手稿中的重要知識內容進行嚴格審查。GT負責研究的概念化和設計、統計分析、初稿起草、數據收集的協調和監督、審定和修改。所有作者都對文章做出了貢獻，並批準了提交的版本。

相應的作者

對應到蔣祿卡Tornese．

倫理認可和同意參與

由於為科學研究目的處理個人資料的一般授權(授權編號:(2014年9月)宣布使用ID碼的回顧性檔案研究不需要倫理批準，從而防止數據直接追溯到數據主體。家長在第一次就診時簽署了知情同意書，其中同意“臨床數據可用於臨床研究目的、流行病學、病理學研究和培訓，以提高知識、護理和預防。”

同意出版

不需要。

相互競爭的利益

作者無利益衝突報告，無經濟利益披露。

出版商的注意

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