小兒過敏性肺炎:文獻更新及診斷算法的提出

過敏性肺炎是一種罕見的兒童疾病，患病率為每100萬兒童4例，每年發病率為2例。在兒童年齡診斷的平均年齡約為10歲。HP的發病機製以反複暴露於觸發環境因子(兒童多為鳥類抗原)引起的免疫反應為特征。兒童HP的臨床表現複雜多變，常表現為亞急性形式，伴有咳嗽和用力呼吸困難。在確認接觸到觸發抗原、呼吸道症狀和間質性肺疾病的放射學體征的患者中，應考慮HP的診斷。血液檢查和肺功能檢查(PFT)支持診斷。不清楚的病例可能需要支氣管鏡檢查(支氣管肺泡灌洗和組織活檢)。很少需要進行抗原激發試驗。值得注意的是，盡管采用了各種治療方案，但症狀的持續可能支持HP診斷。避免單一/多個誘因對有效治療至關重要。 No evidence- based guidelines for treatment are available; in particular, the role of systemic glucocorticoids in children is unclear. With adequate antigen avoidance, the prognosis in children with HP is generally favorable.

過敏性肺炎(HP)在歐洲又稱外源性過敏性肺泡炎(EAA)，是兒童最常見的慢性間質性肺疾病。HP是一種免疫介導的炎症狀態。它累及肺的遠端部分，是由大量和/或反複暴露於各種環境抗原引起的。HP通常出現在成人人群中。然而，兒童也有報告;特別是8%的患者在確診時年齡小於15歲[1並且經常不被認出來。具體來說，兒童HP通常與家庭環境中的抗原接觸有關，或與特定的愛好有關[2］．HP屬於兒童間質性肺疾病(chILD)一類，是一種主要是慢性並損害肺部呼吸功能的異質性呼吸疾病[3.］．本綜述旨在更新當前關於兒童HP的證據。此外，它的目的是作為臨床醫生治療兒童HP的實用指南。在此背景下，我們回顧了該主題，並提出了第一個與該疾病相關的兒科診斷算法。

我們進行了一項非係統綜述，包括PubMed和Cochrane圖書館等數據庫中1932年1月至2021年5月間關於“過敏性肺炎”的最相關研究。從隨機對照試驗、病例報告、綜述、係統綜述、隊列和病例對照研究以及觀察性研究中選擇稿件。非英語的文章被排除在外。搜索的關鍵詞是“過敏性肺炎”[所有領域];“過敏性肺炎”和“兒童”[各領域];“小兒過敏性肺炎”[各領域]。

盡管HP是兒童中最常見的慢性間質性肺疾病，但在這一人群中常常被誤診，因為它被認為是一種成年疾病[2］．值得注意的是，1932年Campbell等人描述了第一例成人HP病例[4]，而第一例兒童病例是在1967年才報告的[5］．到那時，一些兒科HP病例已在文獻中被描述過[1，6］．然而，由於缺乏統一的診斷標準，很難確定兒童疾病的確切發病率。

唯一一次試圖定義HP流行病學的嚐試是由Buchvald等人完成的。7]， who報告患病率為4例/ 100萬兒童，發病率為2例/年。在性別方麵，95%的個案為男性[8］．此外，HP最常被診斷為10歲左右的兒童[7］．疾病與若幹因素有關，如吸入的過敏原量、抗原的性質、接觸時間和宿主免疫反應[9］．此外，遺傳因素也可能發揮重要作用，因為25%的兒童有陽性家族史[9］．具體而言，涉及的HLA位點為HLA- dr7、HLA- b8和HLA- dqw3 [9- - - - - -11］．然而，當有更多的家庭成員患病時，應該考慮共同接觸相同的觸發抗原。

據報道，惠普幾乎占兒童的50% [12，13］．值得注意的是，chILD在較年輕的年齡和男孩中發生的頻率更高[3.，14- - - - - -16］．

小兒HP的發病機製主要與兩個因素有關;吸入的過敏原類型和宿主免疫反應[9］．據我們所知，目前還沒有針對兒童進行HP發病機製的實驗研究。然而，這種疾病的病理生理基礎似乎與成人年齡相同。

病原微生物

某些特定的過敏原組與HP的發病有關(表1) ［17，18］．為了引發疾病，抗原應該能夠進入小氣道;因此，其大小必須在可呼吸範圍內(< 5毫米)[19］．關於兒童人群，引起HP的抗原通常與特定的愛好有關，在家庭環境中發現:鳥類、真菌和黴菌或各種無機抗原，如吸入油漆、塑料、蠟和滑石粉[7，10，20.］．在微生物方麵，農場中存在嗜熱放線菌，是研究最多的抗原。這些抗原與典型的農民肺病有關[21］．與HP發病有關的其他類型的細菌和真菌有曲黴屬、念珠菌屬、頭孢子菌屬、Aureobasidium支鏈澱粉，Naegleria gruberi，Acanthamoeba雜食性，Acanthamoeba卡斯特拉尼、芽孢杆菌、毛孢杆菌、隱球菌albidus，鳥型分支杆菌複雜的(2，22，23］．關於植物蛋白，大豆、咖啡和番茄已被描述過[2］．異氰酸酯塗料、酸酐和除蟲菊酯是塑料和殺蟲劑中含有的低分子量化學物質[2］．最近有報導稱，使用電子煙引致HP的個案[24，25］．此外，報道了一宗與電子煙二手煙有關的兒童HP病例[26］．

HP的一種特殊形式是由攝入牛奶(CM)引起的海納氏綜合征。61例已在文獻中發表，均為兒科年齡[27］．它的特征是反複出現的呼吸症狀，胸部x光片顯示有肺浸潤，生長不良，胃腸道症狀，缺鐵性貧血，偶爾有肺含鐵血黃素沉著症。在幾個病例中檢測到CM的血清沉澱素;然而，它們不是病態的。從飲食中去除CM後，幾天/幾周後症狀幾乎完全消除。此外，牛奶的重新引入導致了疾病的再次發生。總的來說，這種綜合症非常罕見，幾乎可以被定義為軼事[27］．

宿主的免疫反應

HP是因經常接觸環境因子而引起的免疫反應的結果[28］．這種接觸可能發生在工作場所或家裏。此外，它可能與愛好有關，有時也與患者經常訪問的環境有關。一般來說，隻有40%的病例會觸發HP [29］．此外，HP還可由多種過敏原誘導[28］．然而，個體遺傳傾向被認為是HP發展的基礎[28］．在基因易感個體中，環境過敏原與免疫係統的相互作用產生肺泡、終末細支氣管和肺間質的炎症狀態[30.］．先天和適應性免疫反應都有助於HP的發展[30.］．具體來說，異常的免疫反應導致肺部炎症反應加劇[31］．過敏原與免疫係統相互作用的病理生理特征在急慢性HP和肺纖維化中表達不同，這是該病的最後一步[32］．急性HP的特征是血清中抗原特異性沉澱IgG的高滴度。過敏原與免疫係統的相互作用導致免疫複合物的形成，從而導致肺部炎症[32］．

另一方麵，誇大的T細胞介導反應是慢性HP的特征。具體來說，細胞介導的免疫反應的激活導致了t細胞在支氣管和肺環境中的遷移、局部增殖和凋亡的減少。導致特征性t淋巴細胞肺泡炎[33，34］．Th1免疫反應過表達，轉錄因子STAT-4和t-bet與IL-12和IFN-γ相關，似乎參與了這一過程[33，34]以及th17細胞(IL-17A, IL-22) [35］．肺纖維化的特征是Th2免疫反應，CD4+ t細胞和CD4+/CD8+比值增加[36］．在慢性暴露於HP抗原的反應中，Th17細胞的參與可能促進肺中的膠原沉積[37］．

臨床表現和疾病分類

HP的臨床表現複雜多變。它取決於病原體的類型、強度和暴露時間、宿主的易感性和免疫係統的失調。HP的幾種臨床分類隨著時間的推移取得了成功。經典的分類與HP根據疾病持續時間分為三類有關:急性、亞急性和慢性[38］．這種類型的分組是不充分的，因為其預後價值很小，這三種形式之間有重疊的風險，以及來自支氣管肺泡灌洗和影像學分析的新證據[28］．Vasakova等人[28最近提出了基於臨床-放射學-病理相關性的HP分類:急性/炎症性HP和慢性/纖維化型HP。具體來說，急性/炎症性HP指的是持續時間小於6個月且通常可逆的疾病。在這種情況下，症狀的特征是呼吸困難、咳嗽和(較不常見的)喘息(5%);體重可以減輕[10］．急性加重被定義為兒童的呼吸狀況出現明顯惡化，需要改變日常管理方法[39］．Clemens等人提出了定義chILD急性加重的臨床標準，這些標準也可用於HP [39)(表2)．聽診上的具體征象有龜裂，有時也有支氣管梗阻的征象[10］．

另一方麵，慢性/纖維性HP的特征是>持續6個月，在高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)圖像或組織學上存在纖維化改變[28］．臨床表現為漸進性呼吸衰竭伴慢性幹咳和體重減輕。聽診有雜音[10，40］．在13-31%的案例中發現了“電子俱樂部”現象[10]，表明惠普已經在後期被記錄在案。

然而，急性/炎症性幽門螺杆菌和慢性/纖維性幽門螺杆菌在所有病例中並不代表兩個不同的實體。在法語隊列中[41]，最常見的臨床表現為亞急性型。法國和丹麥人群中最常見的症狀[7是用力、呼吸困難和幹咳。有時，HP可通過間歇性耀斑表現，並伴有活動性炎症和慢性改變的放射學和/或組織病理學征象[28］．

接觸觸發因素的強度和持續時間決定了疾病的臨床病程[17］．在大多數情況下，在避免觸發因素後，兒童會完全痊愈[10］．然而，定義明確但無可識別誘因的HP患者往往有慢性病程(隱源性HP) [28，42］．

目前，與成人相比，兒童過敏性肺炎沒有明確的診斷標準。

HP的診斷需要結合呼吸體征和症狀以及彌漫性肺部疾病的特征性放射學特征。2016年，歐洲過敏與臨床免疫學學會(EAACI)推出職業性超敏性肺炎診斷標準[17］．然而，考慮到執行肺功能測試的挑戰和刺激測試的稀缺，這些指南很難適用於兒童。因此，提示病史、呼吸道症狀和放射學檢查(Rx、HRCT)是診斷兒童HP的初步基礎評估。實驗室檢查和肺功能檢查，如有可能，可進一步指導診斷。評估抗原回避後的反應也是有幫助的。在不確定的病例中，應進行支氣管鏡和BAL檢查，在選定的病例中，應進行激發試驗(圖。1、表3.)．早期診斷對兒童至關重要[43，44］．在延誤診斷和治療的情況下，HP可轉化為慢性進行性形式，也可能是致命的(5年內29%的病例)[44- - - - - -47］．

既往症

要發現潛在的誘因，必須仔細記錄環境曆史[9］．因此，對環境的具體調查應考慮到家庭、學校和愛好(如鴿子或鸚鵡等鳥類的繁殖;管樂器的使用、家中的水害)、農業粉塵、生物氣溶膠、微生物(真菌、細菌、原生動物)和小分子量化學品(如塑料、滑石粉)[42，48］．值得注意的是，隻有17%的兒童病例無法從臨床病史中識別抗原[10］．通常情況下，需要長期接觸才會患病，但偶爾短暫接觸的病例也有報道[29］．

肺部成像

胸部x光片的放射學異常有助於確定疾病的分期和嚴重程度[49，50］．在急性期，x線範圍從正常到中下部的短暫小結節型;慢性型肺中上肺區呈結節狀輪廓．胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)越來越多地用於HP的診斷;它更敏感，對影像學模式和有無纖維化的信息提供了更準確的定義[51］．放射學圖像因疾病的階段而異。在HP的急性期，HRCT典型表現為磨玻璃樣混濁或彌漫性實變或斑片狀空腔;然而，這可能是正常的，由於影像學不透明的短暫性質。在慢性期，可見小葉中央小結節和衰減減弱和血管化的小葉區(馬賽克衰減)。空氣捕獲可以通過比較吸入和呼氣的圖像來證明。間質纖維化病變可表現為鼻中隔增厚、牽引性支氣管擴張和蜂窩狀。

實驗室研究

實驗室數據通常顯示白細胞增多，ESR增加，c反應蛋白(CRP)和免疫球蛋白水平增加。此外，外周嗜酸性粒細胞增多可能存在。血清中IgG沉澱抗體的檢測(ELISA、ImmunoCAP、Ouchterlony法沉澱素試驗)[52]的觸發抗原已經被廣泛研究，因為它經常被記錄在HP患者中。具體來說，Buchvald的丹麥隊列中93%的兒童有針對相關抗原的沉澱抗體，尤其是黴菌和寵物抗體[7］．然而，在暴露於特定抗原的無症狀個體中也可檢測到沉澱蛋白，陰性結果並不排除診斷。此外，假陰性結果可能是由於商業實驗室試劑盒隻檢測了潛在抗原的一小部分[51］．暴露於患者血清和/或支氣管肺泡灌洗液後的體外淋巴細胞增殖試驗目前隻考慮用於研究[53］．

肺功能檢查

肺功能測試(PFT)支持HP的診斷。然而，他們無法區分ChILD的不同形式[54］．一般情況下，PFTs表現為限製性模式，特征為強迫肺活量(FVC)和總肺活量(TLC)降低。急性發作之間的肺活量可以正常。在慢性期，可以觀察到阻塞性模式，DLCO通常減少。彌散能力和肺順應性可能降低。靜息氧飽和度可正常;然而，在運動或睡眠時也可觀察到氧飽和度降低。在成年期的晚期疾病中，可發生靜息性氧飽和度降低或肺動脈高壓[55］．

抗原識別

確定負責的抗原是至關重要的。理想情況下，挑釁挑戰代表了診斷的黃金標準[56］．至少72小時後，避免再次接觸環境或受控的實驗室霧化，並在隨後24小時內監測症狀和PFTs，然後吸入假定的抗原。然而，這種技術很少用於兒童，通常僅限於研究目的[57］．

支氣管鏡，支氣管肺泡灌洗(BAL)和肺活檢

支氣管肺泡灌洗(BAL)是診斷HP疑似患者肺泡炎最靈敏的工具，似乎反映了活組織檢查顯示的細胞群分布[58，59］．HP兒童的BAL通常具有與成人HP相同的特征[41］．然而，這並不一定是必要的，特別是在有明確暴露史和典型CT表現的患者中3.)．此外，BAL結果是非特異性的，可以在抗原暴露的無症狀個體或非特異性間質性肺炎個體中看到。明顯的淋巴細胞增多CD8+ > 20%和> 50%的恢複白細胞(wbc)是非特異性的，但在提示HP的情況下是有價值的[41］．很少需要肺活檢，通常保留在沒有充分的HP臨床標準的病例中。非幹酪樣肉芽腫伴多核巨細胞聚集和支氣管周圍斑片狀淋巴細胞浸潤已被觀察到[59，60］．

對於已確定接觸到觸發抗原的患者，以及具有呼吸道症狀和間質性肺疾病影像學征象而無其他疾病(如囊性纖維化)的特殊特征的患者，應懷疑HP [2］．在已知特定誘因暴露史、典型HRCT和治療反應的情況下，BAL是不必要的[28］．根據HP主要特征的存在，可以評估“有信心”、“可能”和“可能”診斷3.)．在標準不足的情況下，使用組織病理學確認診斷的選擇是個體化的。在選定的患者中，吸入刺激可能是有用的[40］．然而，最具代表性的診斷試驗是HRCT成像(圖。1)．彌漫性磨玻璃影和高密度是最重要的影像學征象[41];96%的HRCT掃描顯示特征性結節樣影，5%線性影，73%磨玻璃樣影，衰減增加[44］．在Buchvald等人的研究中，所有19例患者在診斷時均出現HRCT異常，實質彌漫性衰減增加[7］．ppt支持診斷工作。丹麥隊列中所有兒童在確診時肺功能嚴重受限(平均FVC為預測值的38%)，CO擴散能力降低，運動時明顯去飽和[9］．此外，在法國隊列中，所有能夠進行肺功能測試的兒童(9/16)在診斷時肺功能受限(平均總肺活量59%±6%預測值)，6名兒童CO彌散能力降低，平均值為62%±44%預測值[41］．血清沉澱素水平與11名法國兒童相關[41］．與從曆史上獲得的接觸類型相比，15名兒童抗真菌、鳥類或絨毛的IgG抗體升高。15名有對鳥類或絨毛反應史的兒童中，隻有5名隻有這些抗體，3名有真菌反應史的兒童中隻有1名隻有針對真菌的抗體。因此，升高的IgG抗體特異性很低[9］．必須強調的是，如果兒童一般情況良好或情況穩定，並可以開始治療，就沒有必要進行侵入性檢查，如前所述針對ILD的治療[43］．對12名法國隊列兒童進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗[41］．肺泡炎始終存在，平均細胞數為637000個/mL，平均淋巴細胞率為37.4%(差異較大，從5%到94%不等)。亞急性疾病的平均淋巴細胞率為34% [41］．在一些但不是所有病例中，總細胞計數升高，而細胞分化顯示91%(23例中有21例)淋巴細胞增多[9］．在法國隊列中，隻對3名兒童進行了肺活檢，並在診斷後數年進行了肺活檢。由於慢性演變，對治療反應不足，通常進行肺活檢[41］．在德國隊列中，22名患者中隻有6名兒童需要肺活檢[7］．在丹麥的HP兒童隊列中進行了BAL，主要是為了排除感染，但不幸的是，沒有進行常規細胞計數[10］．在報道的86例小兒HP病例中，獲得10例活檢標本，均顯示典型組織學改變[40］．範和他的同事在11/20名接受測試的兒童中報告了陽性挑釁測試[40］．在其他隊列中未見報道[7，10，41］．

有幾種疾病與HP類似，應在急性和慢性HP的鑒別診斷中加以考慮4)．對於急性HP，急性病毒性或非典型細菌性呼吸道感染和哮喘加重是鑒別診斷中應考慮的主要疾病。與這些情況不同的是，急性HP的特點是，盡管進行了抗生素治療和對症吸入治療，但症狀持續存在，環境改變後自發消退，新的抗原暴露後複發[58］．哮喘也可作為慢性HP的鑒別診斷。具體來說，環境誘因陽性病史和HRCT有助於鑒別診斷[58］．此外，通過特定的診斷試驗，應排除易發生係統性疾病，如囊性纖維化、先天性心髒病、免疫缺陷、自身免疫和代謝性疾病、結節病、血管炎等4)．

兒童HP的預後通常良好，當罪犯抗原從兒童的環境中清除[7，10，40，58］．有趣的是，在範等人報道的係列文章中[40]，約97%的HP患兒病情改善，1.5%病情惡化，1.5%死亡。皮質類固醇有助於緩解症狀和改善肺功能[40，58］．一項關於幽門螺杆菌感染兒童肺功能的深入研究表明，長期預後良好，盡管約半數受試者存在持續性外周氣道受累[55］．其中FEV1、肺廓清指數和DLCO異常的患者分別為9、47和41%。此外，11%的兒童在標準化運動測試中表現出不正常的最大攝氧量。然而，在治療結束和隨訪時間之間，肺量計參數和DLCO沒有變化[55］．另一方麵，當診斷延遲時，預後以進行性肺纖維化和慢性嚴重肺病為特征[10］．

遺傳和環境危險因素可影響HP預後[61］．具體來說，主要組織相容性複合體內的基因變異與HP易感性的增加有關，尤其是纖維性HP。此外，MUC5B的表達改變和編碼蛋白質改變端粒相關基因變異(如TERT、RTEL和PARN)的基因也可能起作用。另一方麵，先前由eb病毒、人皰疹病毒7號和8號、巨細胞病毒、細小病毒19號以及接觸有機氯和氨基甲酸酯農藥引起的呼吸道感染與HP有關。

避免誘發是HP最有效的治療方法，通常決定了HP的消退[62］．複發風險尚不清楚。避免誘因可能很簡單，比如去除鳥類的被褥或羽毛，避免熱水浴缸，或消毒加濕器。然而，完全避免有時可能需要劇烈的變化，如搬到新房子。值得注意的是，在長期的國內環境中可以檢測到高水平的禽類抗原。然而，並不是所有病例都在回避相關抗原後得到解決。

在這些情況下，使用糖皮質激素有助於緩解症狀和改善肺功能[40，58］．關於類固醇治療，口服強的鬆可以被認為是一個很好的治療選擇。Spagnolo等人建議急性HP患者口服強的鬆的短周期(0.5-1 mg/kg /天)可達2-3周[32］．另一方麵，慢性HP應采用高劑量和較長時間的類固醇治療(從最初劑量口服強的鬆每天0.5 mg/kg體重開始，持續4- 8周，然後是3個月的十脫胎期)[32］．在肺功能研究和HRCT顯示持續症狀和嚴重損害的情況下，應考慮靜脈注射類固醇[40］．以前的研究經常選擇靜脈注射甲潑尼鬆龍10 mg/kg / d脈衝治療[7］．然而，由於缺乏兒童隨機對照試驗，係統性糖皮質激素治療的作用尚不清楚。此外，沒有循證指南可用[44］．因此，兒童間質性肺疾病(chILD)指南代表了參考，特別是在兒童通風或封閉通風。具體來說，對於這些選定的病例，應考慮靜脈注射甲潑尼鬆龍、羥基氯喹和阿奇黴素的聯合治療[43］．根據這些指導方針，可采用其他超說明書治療方法[43］．單例成年患者使用超適應症免疫抑製劑(如硫唑嘌呤或黴酚酸酯)治療已有報道[63，64］．需要進行臨床試驗來了解它們的有效性。實驗性試驗正在針對rituximab進行，這是一種消耗B細胞的單克隆抗體，用於難治性肺炎的個別病例[65］．此外，抗纖維化劑nintedanib可減緩特發性肺纖維化(IPF)和與係統性硬化症相關的間質性肺疾病的進展[66］．吸入性類固醇可以發揮作用，盡管需要試驗來評估這種方法[63，67］．支持性治療包括停止暴露於煙霧和刺激物、營養支持、氧療(以防血飽和度過低)、呼吸理療、支氣管擴張劑(治療可逆性梗阻)、積極治療並發感染、接種疫苗(包括流感和呼吸道合胞病毒免疫預防)。

對於任何出現慢性/經常性咳嗽或用力性呼吸困難且PFTs有限製性模式的兒童，應考慮HP的診斷。在已知接觸HP病原體的情況下，以及在有非特異性間質性疾病臨床和影像學證據的患者中，應懷疑HP。由於HP在兒童中的特殊性，許多兒科醫生對該病的臨床表現和診斷並不熟悉。提示病史、呼吸道症狀和放射學檢查(Rx、HRCT)是診斷兒童HP的初步基礎評估。實驗室檢查和肺功能檢查，如有可能，可進一步指導診斷。診斷過程必須通過深入的環境調查來評估暴露程度，評估呼吸障礙的嚴重程度，並確定影像學特征。當診斷不明確時，支氣管鏡檢查和在某些情況下，激發試驗可以幫助診斷工作。當涉及的抗原從環境中清除時，兒童HP的預後通常良好。全身糖皮質激素治療的作用尚不清楚。需要進行治療試驗，特別是生物藥物試驗。

不適用。

拜爾港:

支氣管肺泡灌洗

孩子:

兒童間質性肺疾病

CM:

牛奶

c反應蛋白:

c反應蛋白

星期日:

歐洲過敏和臨床免疫學學會

監管局:

外源性過敏性肺泡炎

FVC:

強迫肺活量

惠普:

過敏性肺炎

HRCT:

高分辨率計算機斷層掃描

IPF:

特發性肺纖維化

擊球時:

肺功能檢查

薄層色譜:

肺活量

白細胞:

白細胞

一個也沒有。

一個也沒有。

作者指出

1. Carla Mastrorilli和Luca Pecoraro都是本文的第一作者。

從屬關係

1. 意大利巴裏喬瓦尼二十三兒科醫院巴裏大學聯合醫院綜合診所兒科和急診科

   卡拉Mastrorilli

2. 維羅納大學醫學係，意大利維羅納

   盧卡Pecoraro

3. 意大利曼圖亞助理曼圖亞兒科

   盧卡Pecoraro

4. 兒科專科領域的轉化研究，過敏科，Bambino Gesù意大利羅馬IRCCS兒童醫院

   普Arasi

5. 意大利佛羅倫薩梅耶兒童大學醫院兒科過敏科

   Simona Barni, Mattia Giovannini, Francesca Mori和Elio Novembre

6. 意大利墨西拿市AOU pollinico Gaetano Martino兒科過敏科成人和發育年齡人類病理係“Gaetano Barresi”

   露西婭Caminiti

7. 意大利帕維亞大學聖馬特奧醫院兒科診所兒科部

   Riccardo Castagnoli和Gian Luigi Marseglia

8. 意大利塞尼加利亞塞尼加利亞醫院小兒科

   露西婭Liotti

9. 意大利烏迪內阿齊恩達衛生大學拉蒂薩納-帕爾馬諾娃醫院兒科

   弗朗西斯卡Saretta

財團

貢獻

CM和LP設計工作，獲取數據，分析數據，起草初稿，審稿。FM、FS、SB、RC、SA、MG、LL、GLM和LC對數據進行分析並對稿件進行審稿。EN概念化、設計、數據獲取、分析、初稿起草、審稿。所有作者都同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到卡拉Mastrorilli．

倫理批準和同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們與本文沒有利益衝突需要披露。

出版商的注意

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