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一種全新的變體桶智力障礙和腦發育不全基因致病1例報告及文獻複習

beplay怎么下载安装體積48文章編號:73（2022）引用這篇文章

摘要

背景

致病性變異桶基因會導致桶相關的精神障礙。主要臨床表現為小頭畸形伴腦橋和小腦發育不全，x -連鎖精神障礙伴或不伴眼球震顫和FG綜合征。其主要致病機製是變異導致相關蛋白功能喪失。我們報告了一名中國男嬰在桶基因。

案例展示

我們報告一個18日大的發育遲緩和腦發育不全的嬰兒。全外顯子組測序，檢測到半合子錯義變異c.764G > a桶基因。該變異將第255個氨基酸從Arg變為His。基於軟件的生物信息學分析推斷其功能效果。

結論

在本文中，一個從頭的變體桶基因的報道。此外，對文獻中描述的所有病例進行了詳細的描述。桶變異導致多種臨床表型。由於缺乏典型的臨床症狀，診斷困難。如果懷疑有這種疾病，應盡早進行基因檢測。該病例為以後病例的診斷和治療提供了重要參考。

背景

桶位於Xp11.4的基因[1]，是哺乳動物的重要基因，在代謝調節中起著非常重要的作用，影響著出生後大腦的發育[2］．桶基因變異導致了廣泛的人類表現型。致病性變異可導致桶相關的精神障礙。據報道，桶基因變異可導致女性嚴重智力障礙、小頭畸形伴橋腦和小腦發育不全(MICPCH, OMIM: 300,749)。在男性中，輕度到重度x相關精神障礙伴或不伴眼球震顫、小頭畸形和其他畸形和FG綜合征。不同的臨床表型取決於變異的類型[3.,4,5］．

桶該基因編碼鈣/鈣調蛋白依賴性絲氨酸蛋白激酶，屬於膜相關鳥苷激酶(MAGUK)支架蛋白家族。MAGUK蛋白在突觸的離子通道靶向、錨定和信號轉導以及調節神經活動中發揮重要作用。桶是p55亞家族的一個特殊成員，是唯一一個在其n端含有鈣/鈣調蛋白依賴性激酶(CaMK)結構域的MAGUK。桶蛋白包含五個結構域，包括兩個L27 (Lin2, lin7)結構域，一個PDZ結構域和一個SH3和GUK結合結構域[6］．

的桶疾病是罕見的。張毅等。[7]在2019年報告了一例中國兒童病例，這是中國首例。在此，我們報告了第二例病例，並鑒定了一個de novo變異c.764G > a (p. Arg255His)桶基因在中國。利用生物信息學軟件預測錯義變異對基因功能的影響桶蛋白質。此外，我們回顧了以前報道的病例桶來自不同種族的基因變異(表1)，其中包含由基因變異引起的核苷酸變化、氨基酸變化和臨床表型[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20.,21,22,23］．

表1報告彙總表中科院K變體
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案例展示

患者為一名18日大的男嬰，妊娠3，第1段，足月出生，出生體重2790 g。宮內窘迫的情況未知，窒息史被否認。出生後啼哭，但略顯虛弱。阿普加得分不詳。這對夫婦否認有家族遺傳病史。患者主要因吸力無力在天津市兒童醫院住院。當他出生後第一次進食時，他不願意主動吮吸。他是用勺子喂的，能吞東西。嬰兒很少啼哭，啼哭微弱，無發熱、嘶啞、呻吟等症狀。入院檢查:體重2840克，體長50厘米，頭圍33厘米。 The child's consciousness was weak and he occasionally had inspiratory laryngitis, hypotonia of the extremities. Holding reflex and embracing reflex were normal, the foraging reflex ( ±), sucking reflex ( ±). When he was crying, the corners of his mouth inclined to the left. His left nasolabial groove became slightly shallow along with right hand slightly hanging wrist, right foot slightly turned inward, and his right-hand pass-through palm. Laryngoscope showed that the arytenoid epiglottic folds on both sides were close to each other, and the mucosa was slightly tense. The cricoarytenoid joint were adducted, and the throat entrance was slightly blocked. Head Magnetic Resonance Imaging(MRI)showed that the bilateral frontal parietal lobes had slightly intense T1 and T2 signal shadows. The extracerebral space was widened, and the posterior angles of bilateral lateral ventricles were widened. Brainstem auditory evoked potential test showed deafness in the left ear and abnormality in the right brainstem. Ambulatory electroencephalogram examination and cerebrospinal fluid test were normal. Neuroelectrophysiological examination showed that there was no abnormality in facial nerve detection. After admission, the patient was given anti-infective treatment of Latamoxef disodium, expectorant therapy of ambroxol and other symptomatic treatment. Six days after hospitalization, there was no fever in the child and the supplementary feeding became better. The family members required to be discharged from the hospital.

4-5月齡電話隨訪，吸吮無力症狀稍好於術前。6個月時發生痙攣，診斷為癲癇，表現為嘴唇發紫，雙手握緊。口服丙戊酸鈉和托吡酯9個月後，病情無明顯改善。目前，孩子14個月大，體重6000克。與同齡兒童相比，他患有小頭畸形症(家庭成員沒有測量頭圍)，並伴有嚴重的發育遲緩和智力障礙。他還不能抬頭，不能說話，不能走路。

全外顯子組測序(全外顯子組測序(WES)結果顯示，該基因第8外顯子存在一個半合子錯義變體c.764G > a桶基因淵源者。該變異將第255個氨基酸從Arg變為His。因為該基因位於X染色體上，孩子的父親樣本不需要檢測。對該兒童的Sanger測序顯示，在其母親體內未檢測到該變異(圖。1)．美國醫學遺傳學學會(ACMG)指南對變異的致病性分類[41]表明c.764G > A (p. Arg255His)具有致病性。該變異未被納入HGMD、1000 Genomes、gnomAD和ESP6500公共數據庫。

圖1
圖1

一個家族的桑格測序桶基因c.764G >是一個誤義變體

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功能效果的預測桶變異顯示c.764G > A變異可能具有破壞性(圖。2)．氨基酸序列比對顯示該變異發生在一個高度保守的殘基上桶周圍的氨基酸殘基在正交基團之間是保守的(圖。3.)．進行蛋白質結構三維建模。結果表明，該變異(p. Arg255His)對細胞有破壞性影響桶蛋白質結構穩定性(圖;4)．

圖2
圖2

不同物種CASK蛋白序列的保守性分析。變種的氨基酸位置在紅框中突出顯示

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圖3
圖3

功能效果的預測桶變體

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圖4
圖4

CASK蛋白的三維結構模型。本地(參數,一個)和突變(他的,B)位於255位的側鏈以藍色表示。h鍵用綠色虛線表示

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討論和結論

桶廣泛分布於小鼠大腦的不同區域。插入變異和靶向敲除桶基因導致小鼠在出生後1-2天內死亡。小鼠出現齶裂，丘腦細胞凋亡增加。研究結果表明桶神經係統中的基因[35］．在人類胎兒組織中，桶表達最多的是腦，其次是腎和肺，表達水平桶在大腦中是其他器官的3-5倍[42］．一個lthough桶表達在神經元中，它並不局限於神經元。研究表明桶廣泛存在於不同上皮細胞的基底膜、外側膜或外側基底膜中[45］．

的結構桶表明,桶在信號轉導、細胞間連接、細胞骨架和與膜蛋白結合等方麵發揮重要作用[33］．桶與多種細胞蛋白相互作用，根據表達時間和位置發揮不同作用[37］．首先，它參與突觸的形成和突觸之間的相互作用[46］．例如,桶通過與Bcl11A相互作用調節軸突生長和分支[24];之間的相互作用桶syndecan-2調節樹突蛋白的成熟[25］．在突觸前的網站,桶通過CaMK和L27A結構域與mal /Mint-1/Liprinα形成化合物。這種化合物參與突觸囊泡的組織，並調節神經遞質的釋放[26］．其次,桶與NMDA穀氨酸受體的蛋白轉運和n型鈣通道的突觸靶點有關。通過PDZ和SH3結構域，桶以cdk5依賴的方式與neurexin-1和離子通道突觸形成靶向相互作用和調控。第三,桶調節基因表達和神經發育。桶可以進入細胞核並與Tbr-1複合體中的特定DNA序列結合。作為Tbr-1的共激活劑，桶誘導該序列的轉錄，從而調節大腦皮層發育相關基因的表達，如RELN [37］．蛋白激酶A磷酸化調節兩者的相互作用桶和Tbr-1是重要的調節因子桶在細胞核中[27］．Y-P30可以控製核定位桶以細胞黏附分子依賴方式[28］．桶參與許多細胞通路，包括線粒體，突觸和蛋白質代謝。這些細胞的功能障礙可能是與複雜神經疾病相關的基礎桶功能障礙(29］．

2008年Najm J等首次報道了雜合子缺失和變異桶重度橋腦和小腦發育不全的女童和男童基因研究[30.］．從那時起，104個致病變種桶基因已通過下一代序列(表1)．根據這些出版物，桶變異導致多種臨床表型。這些案例表明桶基因沒有引起致病臨床表型的熱變異位點。失活型多見於女性患者，臨床表型更為嚴重。

MICPCH是一種罕見的x相關疾病，通常見於女性，特征為神經發育遲緩、小頭畸形和橋小腦發育不全。該病的主要臨床表型為嚴重發育遲緩或智力障礙、出生後小頭畸形，常伴有生長緩慢、語言發育障礙、軸向肌張力降低伴或不伴肢體肌張力增加、視神經發育不良和/或其他眼部異常，如眼球震顫。患者常有特殊的麵部表型，包括小頭畸形、寬鼻梁和鼻尖突出、小鼻或短鼻、小頜畸形、大耳朵，伴不同程度的腦橋和小腦發育不全並進行性加重，以及聽力喪失、癲癇等。[31,32］．也有一些沒有小頭畸形和橋腦發育不良的女性患者。Bozarth X等報道了一例早發性嬰兒痙攣由桶幀刪除變異在一個女孩。腦MRI顯示局灶性幕上腦畸形。腦電圖顯示峰值節律紊亂，但未見MICPCH [34］．

基因型與表型的關係桶變體不清楚。CASK失活變異似乎占MICPCH病例的大多數，且表型更為嚴重[36］．它對產前或新生兒期的男性是致命的。Najm J等人報道了一名男嬰在出生2周後死亡。除了缺失或複製變異外，具有MICPCH表型的女性也有雜合缺失變異，包括無義、移碼和剪接位點變異[30.］．一般來說,桶錯義變異在x相關智力障礙的男孩中很常見。臨床表型不太嚴重，女童通常無症狀。然而，Laconte L E W等人報道了三名患有桶雜合子的錯義變異，有嚴重的智力障礙、小頭畸形和後腦發育不全[38］．

我們病例中的孩子出生時吸吮無力，四肢肌肉張力降低，麵部異常，右手和右腳畸形，左耳耳聾，癲癇，小頭畸形，嚴重發育遲緩和精神障礙。下一代測序結果顯示，該基因的第8外顯子存在一個半精子錯義變體c.764gG > a, p. (Arg255His)桶基因的孩子。根據ACMG對基因變異的分類，可將該變異歸為致病性。患者為男性兒童，有致病性錯義變異。與已發表的文獻報道相比，該錯義變異為de novo變異，患者臨床表型與已發表的病例一致。

核磁共振成像的桶變異患者胼胝體大小正常，腦/胼胝體比例低，腦、橋腦、中腦、小腦蚓部及半球麵積減少。有研究表明，小頭畸形和神經發育遲緩的女童中後腦胼胝體發育不全、正常或較大的MRI結果應提示可能桶變異，特別是在低腦/胼胝體比率的情況下[39］．

在疾病診斷方麵，WES是診斷高度異質性神經發育障礙的有力工具[40］．患有小頭畸形症的兒童將終身麵臨精神運動、認知和交流障礙。對於這類兒童來說，他們的運動發育往往要滯後幾年，在智力和溝通能力上遠遠落後於同齡兒童。這些孩子通常有嚴重的語言障礙。DeLuca SC等人對三個患有桶基因雜合子變異與MICPCH。進行有針對性的試驗，以提高精粗運動技能、視覺運動協調能力、社交和溝通技能。研究表明，MICPCH兒童對旨在提高功能或獨立性的強化治療有反應[43］．治療可以改善患者的生活軌跡，影響患者的生活質量。桶在結構上高度保守。LaConte LE等人使用高通量成像方法來測量的錯誤折疊傾向桶突變體，並證明了一個化學伴侶可能有助於挽救錯誤折疊桶由錯義變體引起。它為將來治療結構變異提供了可能[44］．

總之，我們報告了一種新的變異桶基因。此外，對文獻中描述的所有病例進行了詳細的描述。所有已發表的案例都表明桶可引起多種臨床表型。由於缺乏典型的臨床症狀，診斷困難。如果懷疑有這種疾病，應盡早進行基因檢測。我們相信該病例對以後病例的診斷和治療具有重要的參考價值。

數據和材料的可用性

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

縮寫

MICPCH:

小頭畸形伴腦橋和小腦發育不全

MAGUK:

膜相關鳥苷激酶

CaMK:

鈣/鈣調素依賴性激酶

韋斯:

Whole-exome測序

ACMG:

美國醫學遺傳學學院

核磁共振成像:

磁共振成像

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下載參考

確認

不適用。

資金

國家自然科學基金項目(批準號:81771589);天津市科技計劃項目(18ZXDBSY00170)和天津市衛生局科技項目(2014KZ031)。資助方在研究設計、數據收集和分析、出版決定或稿件準備方麵沒有任何作用。

作者信息

作者指出

  1. 張穎、聶燕燕、穆宇為聯合第一作者。

從屬關係

  1. 300134天津市北辰區龍岩路238號天津市兒童醫院(天津大學兒童醫院)新生兒科

    張穎，聶燕燕，穆宇，張芳，劉楊

  2. 天津醫科大學研究生院，天津，中國

    張穎，鄭潔

  3. 天津市出生缺陷防治重點實驗室，天津

    徐曉偉、舒建波

  4. 天津市兒童醫院(天津大學兒童醫院)天津市兒科研究所，天津市北辰區龍岩路238號，郵編300134

    徐曉偉、舒建波

作者
  1. 應張
    看來作者出版物

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  2. Yanyan聶
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  3. 餘畝
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  4. 傑鄭
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  5. 小徐
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  6. 方張
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  7. 簡帛蜀
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  8. 楊劉
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貢獻

YL和JBS設計了這項研究和數據解釋。YZ準備了手稿。YYN和YM介紹患者的臨床資料並進行文獻複習。JZ和XWX進行了生物信息學分析。FZ為患者提供臨床治療和谘詢。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到簡帛蜀或楊劉．

道德聲明

倫理批準和同意參與

我們的文章是經孩子家長同意並經天津市兒童醫院倫理委員會批準發表的。

同意出版

本病例報告的發表已獲得兒童父母的書麵知情同意，包括報告中包含的任何數據。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

出版商的注意

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權利和權限

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

再版和權限

關於這篇文章

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引用這篇文章

張，Y，聶，Y，穆，Y。et al。一種全新的變體桶智力障礙和腦發育不全基因致病1例報告及文獻複習。斜體字J Pediatr48，73(2022)。https://doi.org/10.1186/s13052-022-01248-z

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關鍵字

  • 桶基因
  • 基因變異
  • 智力障礙
  • 腦發育異常
  • 頭小畸型

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ISSN: 1824 - 7288

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