l -丙氨酸補充治療龐貝病(IOPD): ERT?一個案例報告

背景

龐貝病(PD)是一種糖原代謝調節障礙，是一種進行性和生命調節肌病。酶替代療法(ERT)是目前PD的最佳治療選擇，但不是決定性的。雖然之前已經報道過其他潛在的治療方法，但這些方法從未作為聯合治療嚐試過。口服l -丙氨酸補充劑(LAOS)已被證實可減少肌肉分解:我們在此報告第一例在ERT中補充l -丙氨酸的PD患者。

案例展示

F.是一名9歲嬰兒發病的龐貝病(IOPD)女孩，從1歲開始接受急診治療，發展為進行性肌病。我們為她開始老撾治療，並在基線、6個月和9個月時對她進行評估。在基線時，F.的體重、身高和BMI在正常範圍內，而身體組成顯示低脂肪量-FM和高靜息能量消耗- ree水平。老撾後，在6個月和9個月可以觀察到FM逐漸增加和REE減少。

結論

ERT對PD患者無效，因此可以考慮增加治療以改善預後。當隻服用ERT時，我們的患者表現出無法積累能量的生理體征，而當補充老撾時，FM增加和REE減少，可能反映了合成代謝途徑的實施。這是第一個報告在PD-on ERT患者中老撾潛在益處的病例。縱向病例對照研究還需要評估老撾聯合ERT治療PD患者的可能療效。

龐貝病(PD)或糖原儲存障礙II型(GSD II型);OMIM 232300)，是一種遺傳性溶酶體疾病，由於缺乏酸性a-葡萄糖苷酶(GAA, EC 3.2.1.20)，導致多係統糖原積累[1］．後者導致不同的相關表型:從嚴重的快速進展型，通常表現為肥厚性心肌病，到緩慢進展的晚發型，典型的肌肉無力，特別是在腿部和軀幹，可發生在兒童早期到成年後期，通常不涉及心髒。迄今為止，已經描述了許多GAA基因的致變異體，大多為純合或複合雜合，定義了一個連續的臨床表現譜[2很難建立嚴格的基因型/表型相關性。重組人GAA酶替代治療(ERT) [3.，4]是目前患者可用的主要治療方法，因為它似乎能夠高度恢複心肌受累，並延長嬰兒患者的預期壽命;然而，它似乎缺乏對殘餘症狀的治療，例如骨骼肌受累[5］．在ERT之前，已經嚐試了許多其他潛在的治療策略，如飲食幹預和口服補充劑[6，7，8，9]，因為缺乏活動和/或食物攝入不足/過量可能是加速疾病進展的關鍵因素[10］．在這些試驗中，l -丙氨酸補充劑已被證明可以減少蛋白質降解和肌肉分解，作為一種糖異生氨基酸，即使在相對較短的治療試驗中也能減少支鏈AA分解代謝[11］．這也是一種便宜、可口、患者耐受性良好、能量負擔最小的方法[12］．迄今為止，報道的試驗是在ERT naïve患者中進行的，而補充劑從未在ERT PD患者中進行過試驗，潛在的結果還有待描述。

F.是一名9歲的受IOPD影響的女孩，在正常妊娠和新生兒期後足月出生。不起眼的家族史。1歲時，由於偶然發現心髒雜音，進行心髒超聲檢查，結果正常。7歲時因肺炎和高轉氨酶血症(AST 168 U/L, 14-36 U/L, ALT 102 U/L, 9-52 U/L)入院。胸片顯示左肺增厚，無心髒腫大。當時，沒有進食問題、發育不良、張力減退或肌肉無力的病史。經過標準的抗生素治療後，肺炎緩解，但在幾次隨訪中，高轉氨酶血症和其他血清肌肉分解酶水平的改變持續存在(AST高達388 U/L, ALT高達164 U/L, CPK高達942 U/L，即30-135U/L, LDH高達4851 U/L，即313-618 U/L)。在整個隨訪過程中，排除了這些酶改變的最常見原因，直到心電圖能突出左心室肥厚的跡象，隨後心髒超聲證實輕度雙心室肥厚。f在1歲時再次入院。在發展輕度肢體舌頭突出，張力減退和反射不足時，盡管仍然保持軸向張力，提示有外周原因，如肌病。 Abdominal US, EEG and brain MRI were performed and resulted normal. Diagnostic suspicion of PD emerged, thus alfa-glucosidase activity dosage was performed resulting absent in fibroblasts and low in leukocytes (0.22 U.M, normal value > 0.35 U.M.). Molecular GAA gene analysis subsequently confirmed compound heterozygosis for 2 previously described variants (c.1655 T > C, p.Leu552Pro described as severe [13];c.1927G > A, p.Gly643Arg被描述為較輕的並與遲發性PD相關[14])。在CRIM評估(結果呈陽性)後，立即開始ERT (Myozyme®，靜脈注射，20 mg/kg/2周)，心髒肥厚恢複，並在ERT啟動8個月後完全恢複。在治療6個月後監測抗體狀態並獲得血清轉換(迄今為止達到的最大效價為1600，在過去幾年穩定;迄今為止還沒有開始進行免疫調節治療)。營養谘詢確保高蛋白飲食(文獻建議PD患者能量需求量的25%)[6，7])以及根據意大利人口營養和能量參考攝入量(LARN)適當攝入其他宏觀和微量營養素[15]，並為監察目的而反複進行3天的飲食記錄[16］．F.始終顯示線性增長率，人體計量學指標與健康人群相當。盡管ERT早期開始，f正在發展緩慢的進行性肌病，伴有行走困難，中度呼吸障礙和口咽吞咽困難。進行肌肉MRI檢查，顯示雙側臀肌萎縮，保留大腿和腿部肌肉營養，無明顯纖維脂肪浸潤征象;也發現前房肌(特別是股四頭肌)的高強度。

我們試圖調查我們的患者，以測試l -丙氨酸口服補充劑(老撾)在ERT期間可能的影響。評估了包括體重、身高和BMI在內的人體測量指標，並使用世衛組織2007年生長圖表生成了相對z分數[17］．使用空氣置換體積描記術(BOD-POD®)評估身體成分，提供脂肪質量(FM)、無脂肪質量(FFM)和根據麥卡錫2006百分位數的相對百分比[18］．間接量熱法(19] (Q-NRG, Cosmed®)用於測量標準化條件下的靜息能量消耗(REE)。在研究開始前，通過3天的飲食記錄分析飲食習慣。然後要求患者在整個研究過程中不要改變飲食習慣或運動模式。血漿丙氨酸水平、丙氨酸/賴氨酸比、肌肉酶、腎功能和營養指標納入研究方案作為監測指標。l -丙氨酸以粉末的形式給藥，混合到飲料或奶油食物(主要是牛奶或酸奶)中，從8胎和6月齡開始，起始劑量為0.5 g/kg/天TTD，共15 g/天。總劑量保持不變6個月(T1)，然後增加到0.6 g/kg/天(總18 g/天)，其餘3個月(T2，老撾開始後9個月)。指導患者進行常規的夜間斷食，以便在早上進行生化檢查，在斷食狀態和熱中性環境下，患者仰臥並清醒[19］．分別在基線(T0)、6個月(T1)和9個月(T2)時進行評估。

在基線時，F.的體重、身高和BMI在正常範圍內，而BC表現出低FM(9.9%， < 2°pc)和高REE水平(112%，1265 kcal/day vs. WHO預測率= 1133 kcal/day)。這些結果，特別是與FM相關的結果與MRI既往發現一致(t2wi高強度可能提示脂肪浸潤或水腫/炎症，STIR可將兩者區分:抑製脂肪信號，炎症/水腫被證實為可能的主要原因，因此FM低與研究結果一致)。3天飲食記錄分析證實了蛋白質含量較高的飲食(≥3.0 g/kg/day)，相當於每日總能量攝入量的20-25%。這在整個研究期間都沒有改變，並且仍在進行中。在研究期間，患者遵守老撾治療方案，能夠完成各項評估，無並發症發生。在研究期間，可觀察到FM逐步增加(9.9%、11.6%、13.4%)1)和IC-REE，在基線時顯著較高[20.]，在T2(44.7 ~ 40千卡/公斤/天)時下降，變化幅度為10%。這些修改是顯著的:在老撾和時間之間發現了統計學上顯著的關聯(p值(圖0.004)。1)．根據Harris Benedict、Schofield和WHO的數據，IC-REE以千卡/天表示，與預期的增加相比，下降了3.6% (+ 2.1;+ 4.2;+ 4.3)2)．研究期間生化指標無明顯變化，肌肉損傷指標ALT、AST、CPK、LDH、轉甲狀腺素、白蛋白、Ala/Lys比、乳酸基本不變。在研究期間沒有觀察到丙氨酸血濃度高於正常值的增加。從患者的角度來看，盡管很難客觀化，但報告f現在減少了對行走支撐的需求是好的，她能夠獨自站立和行走，現在可以不需要任何枕頭睡覺。

時間REE與老撾、接受治療患者與未幹預預期患者REE的相關性。進行夏匹羅-威爾克正態性檢驗和重複測量方差分析(差異有統計學意義)p-value設置為< 0.05)用於研究每個研究時間的變量，數據分為兩類。第一組包含患者重複3次的基礎代謝變量(紅線)。第二組則包含未進行幹預的預期基礎代謝變量，由三種不同的公式得到* (Harris Benedict-REE;Schofield-REE;WHO-REE)，根據患者的參數(黑線)。在幹預和時間與我們患者的基礎代謝之間可以發現統計學上顯著的關聯(p值0.004)

全尺寸圖像

龐貝病已知會引起嚴重的進行性肌病和其他有害的臨床問題。目前，ERT已被證明可以成功地延緩和阻止疾病的進展，但肌病仍然存在，並可進展，因此仍需要對其他潛在的有益療法進行關鍵評估，以加強PD的治療方法。帕金森病的肌病病因尚未完全清楚，但漸進性糖原積累在溶酶體和相關膜損傷似乎是導致肌肉收縮單元損傷的原因。盡管如此，最近有證據表明，自噬途徑可能存在缺陷，這可能在肌肉損傷中發揮重要作用[21］．盡管我們對這些過程知之甚少，但毋庸置疑的是，當蛋白質合成和降解之間的平衡失衡並向後者傾斜時，肌肉萎縮就會發生。22］．多年來，人們已經研究了幾種方法來減緩蛋白質分解和隨之而來的肌肉損傷。其中，高蛋白質的飲食和潛在的l -丙氨酸補充劑似乎是最有利的，前者確保增加氨基酸庫，可以彌補蛋白質水解，減緩肌肉損傷的進展[6，23]，後者是一種糖異生氨基酸，因此可提高葡萄糖的可用性，並減少導致亮氨酸氧化(蛋白質分解的間接指標)的支鏈氨基酸[11］．迄今為止，隻有在ERT出現之前才嚐試過此類幹預措施，並證實了稀土元素的降低[12增加肌肉量[24定義了一種可能的減少蛋白質水解的有效方法。盡管如此，在ERT批準後，該方法從未再次測試，重點已經轉移到如何避免作為肌肉替代標記的FM複位。即使這可能與臨床目的相關，文獻中也有證據表明FM減少過多也可能是不利的:健康或體重過輕的FM減少的個體似乎有更高的慢性阻塞性肺疾病頻繁事件的風險[25］．這些觀察結果使我們進行了更多的研究，試圖在一名接受ERT治療的IOPD患者中口服l -丙氨酸補充劑。在老撾之前，我們的患者表現出正常的BMI，低FM和高REE，反映出潛在患者無法積累能量，分解代謝優於合成代謝過程作為蛋白質分解增加的最終指標。在研究期間，可以觀察到身體組成的積極變化與FM百分比的增加和REE的減少。盡管BMI基本保持不變，但REE的顯著降低可以反映出隨著合成代謝途徑的實施，身體組成和能量平衡的改善。PD患者的身體成分標準尚不清楚，也考慮到疾病臨床表現的廣泛範圍，也沒有具體到疾病的生長圖表。然後我們以一般人群作為目標比較，旨在達到相似的FM/FFM分布，以優化代謝功能。關於身體成分改善對功能預後的轉化和l -丙氨酸補充在臨床改善中的作用仍缺乏證據。然而，我們的研究結果表明老撾可以改善PD患者的身體組成和改善靜息代謝，即使是在ert中，因此應該在治療方案中實施。為了確認和確保我們的結果並確定最佳的使用劑量，還需要進行更長時間的老撾實驗和更多患者的研究，但我們預計它們可以突出更顯著的臨床變化。

所有數據存儲在米蘭聖保羅醫院(意大利)兒科臨床部。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

帕金森病:

篩疾病

導:

酶替代療法

老撾:

丙氨酸口服補充

體重指數:

身體質量指數

FM:

脂肪量

FFM:

無脂肪的質量

稀土元素:

靜息能量消耗

公元前:

身體成分

德牧:

糖原儲存障礙

棉酚:

酸a-glucosidase酶

我們:

超聲

心電圖:

心電圖描記的

核磁共振成像:

磁共振成像

有罪的:

交叉反應性免疫材料

運輸大亨:

一天三次

人:

世界衛生組織

不適用。

本文沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的資助。

從屬關係

1. 聖保羅醫院兒科臨床部，米蘭大學聖保羅E卡羅助理助理，Via Antonio di Rudinì 8, 20142，意大利米蘭

   Valentina Rovelli, Juri Zuvadelli, Marta Piotto, Andrea Scopari, Alice Re Dionigi, victoria Ercoli, Sabrina Paci, Graziella Cefalo, Elisabetta Salvatici & Giuseppe Banderali

貢獻

VR設計研究，監督協調工作，修改稿件。MP收集臨床數據並撰寫論文初稿。JZ和AS收集了人體測量和身體成分測量。JZ和VE進行數據分析和解釋。VR、ARD、SP、GC、ES、GB對稿件進行了修改。所有作者都對論文的最終版本做出了貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到瓦倫蒂娜Rovelli稱．

倫理批準和同意參與

在這項研究中進行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正案或類似的道德標準。該研究也獲得了米蘭大學聖保羅醫院兒科臨床部ERB的批準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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