兒童和青少年家族性高膽固醇血症的檢測:潛力和挑戰

背景

現在已經確定，動脈粥樣硬化開始於兒童，並發展到青春期和青年期，最終導致成人心肌梗死和中風。

主要測試

兒童期是動脈粥樣硬化可能開始發展的關鍵階段;在家族性高膽固醇血症的存在下，低密度脂蛋白膽固醇水平的終身升高會大大加速動脈粥樣硬化。這些概念在很大程度上是從流行病學證據發展而來的，但在兒科臨床實踐中並不總是容易實施。

這篇文章的目的是簡要回顧，但也強調在識別兒童和青少年家族性高膽固醇血症過程中的基本原理、動機和方法，這是一種往往隱藏但非常重要的遺傳疾病。

家族性高膽固醇血症(FH)是一種常見的脂代謝障礙，是最常見的遺傳性代謝性疾病。它的特點是血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，如果不及時治療，會導致過早冠心病(CHD)。由於低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)通路的遺傳缺陷，受影響的患者不能清除循環中的LDL顆粒;因此，血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的終身積累和早期動脈粥樣硬化可能發生。純合子性FH (HoFH)的累積膽固醇負擔要大得多，如果不加以識別和治療，此類患者在兒童晚期和青少年時期會發展成嚴重危及生命的冠心病和其他血管並發症[1］．在幾乎90%的遺傳診斷FH患者中，潛在的缺陷是LDLR突變，導致血漿LDL-C水平增加一倍以上。在大約10%的FH患者中，病因是基因編碼載脂蛋白B的突變，載脂蛋白B是LDL顆粒的主要蛋白質。在不到1%的基因編碼原蛋白轉化酶枯草菌素/可欣9型(PCSK9)突變中，參與降解LDLR，被鑒定出來。在罕見的常染色體隱性遺傳(ARH)中，LDL受體適配器蛋白(LDLRAP1)基因的純合突變也可導致FH表型。據報道，雜合子FH (HeFH)的估計患病率為1:20 - 500，但最近的報道顯示患病率甚至更高，如1:10 - 250 [2］．這種患病率預計將在歐洲產生450多萬患者，在全球產生3500萬患者，其中20-25%為兒童和青少年[2，3.］．

盡管人們對FH的臨床特征、LDL-C水平升高、過早冠心病的家族和個人病史有了越來越多的了解，但大多數FH病例尚未得到認識，大多數仍未得到充分治療[3.］．

兒童和青少年FH的表型表達

在兒童時期，FH的典型物理特征，如角膜弧、黃斑瘤和黃斑瘤，特別是在跟腱、手背和指間指伸肌腱中，很少見。如果一個或多個存在，這結果幾乎是FH的病理特征。然而，跟腱的疼痛更明顯。2，4］．

雖然心血管事件在兒童中很少見，但FH患兒在血管壁表現出功能和形態上的變化。頸動脈內膜-中膜厚度(cIMT)和血流介導擴張(FMD)都是動脈粥樣硬化的替代標誌物，與健康對照組相比，FH患兒的頸動脈內膜-中膜厚度(cIMT)和血流介導擴張(FMD)分別增加和受損。根據最近的數據，患有FH的兒童與未受影響的兄弟姐妹之間的平均cIMT差異甚至早在8歲時就可能顯著[5］．

在HoFH患者LDL-C水平超過500 mg/dL (13 mmol/L)時，黃瘤在2-5歲時也很明顯，生命早期心血管疾病(CVD)的發作可在年輕時致殘，也導致預期壽命縮短[2］．

兒童HeFH篩查

兒童至少在三種情況下可能被懷疑患有FH:兒童來自已被確定或懷疑患有HeFH的家庭(臨床/遺傳標準);來自有過早(男性55歲之前，女性60歲之前)心血管疾病家族史的孩子，或父母一方患有原發性高膽固醇血症的孩子。這強調了評估所有兒童膽固醇水平、心血管疾病和確診或疑似相關疾病的家族史的重要性[2，6］．篩選策略總結見表1(表1）.

目前不建議在出生不久或以後進行全國膽固醇篩查。盡管這種普遍篩查在新生兒濾紙篩查或在學校期間進行篩查的情況下在技術上是可行的，但它可能是昂貴的(特別是如果選擇遺傳分析的選項)，引發了一些倫理問題，並需要政府的決策和支持。

另一方麵，2歲後應建議進行選擇性篩查。首先，出生時血漿膽固醇水平較低，在出生後的前幾周迅速上升，然後逐漸上升，直到2歲，那時血脂水平變得相當穩定，直到青少年生長高峰期，幾乎與年輕人的血脂水平相似。其次，文獻研究不建議對2歲以下兒童進行任何飲食治療。最後，兒童年齡越小，有HeFH和沒有HeFH的受試者LDL-C水平重疊的可能性越小。理想情況下，篩查應建議在2至10歲之間進行。的確，在這個年齡之後，飲食習慣更難糾正，而且在青春期LDL-C值會有很大的變化(平均下降10-20%)，假陰性結果的風險也會增加。

近年來，許多作者強調，級聯篩查近親屬通常是高度可接受的，不影響生活質量。級聯篩查從繪製譜係開始，在家族樹中突出心血管事件或高膽固醇血症(臨床或遺傳定義)的受試者。在存在FH時，高膽固醇血症或心血管事件在所有代中都是可識別的，無論是在一級和二級親屬中。在高膽固醇血症的藥物治療中對親屬的要求也很重要[2，6，7，8，9］．

兒科人群FH的診斷

兒童的診斷最好通過檢測引起fh的突變來確定，這是診斷的金標準。然而，基因檢測並不總是可行的。在這種情況下，兒童FH可通過LDL-C水平升高加上過早CVD家族史或與FH相適應的LDL-C水平升高來進行表型診斷[4，10］．最近，歐洲動脈粥樣硬化協會(EAS)提出了基於LDL-C臨界值和高膽固醇血症和/或過早CVD家族史的兒童HeFH診斷標準[2］．表中總結了跳頻的診斷算法2(表2）.

越來越多的人認識到，兒童和青少年早期是診斷FH的最佳時間段，也是引入和維持終身治療和管理策略的最佳時間段。為了從年輕時就實現這種徹底的護理，需要改變社區和衛生專業人員對跳病及其對年輕人影響的看法。在一般實踐和兒科醫生中，很少注意到FH篩查的數據，他們應該能夠發現大多數受影響的受試者[11］．

在有專門篩查項目曆史的國家，如荷蘭和挪威，新診斷的FH指數病例和級聯檢測親屬的數量遠遠高於沒有任何正式篩查項目的國家。荷蘭在1994年至2014年間利用基因領域工作者的服務開展的級聯篩選項目非常成功。在斯洛文尼亞，已經開始對5歲以上兒童進行普遍篩查，以幫助發現FH，但其實用性和成本效益仍有待更好地評估。在美國，美國兒科學會和國家脂質協會(NLA)已認可在9-11歲時普遍篩查膽固醇值，但尚未完全開展，也未對這種方法進行成本效益分析[2］．

Wald等人在英國對1-2歲兒童進行了為期三年的常規免疫接種，研究了在初級保健實踐中進行兒童-父母FH篩查的有效性和可行性。該兒童提供了篩查起始點，年齡確定為測量膽固醇的適當年齡。一旦孩子被確定患有FH，父母中的一方也會患有這種疾病，從而使兩代人都能被有效地篩查出來。通過篩查兒童，大多數隨後被確診為fh陽性的成年人仍應相對年輕(父母/兄弟姐妹的平均年齡約為30歲)，在缺血性心髒病事件發生之前提供預防性治療的機會[9］．

對已知指數病例的近親屬進行級聯篩查被認為是識別新FH患者的最有效和最具成本效益的方法。支持親屬級聯檢測的證據是基於專家中心的方法，而不是初級保健的篩查。荷蘭FH項目旨在尋找所有FH患者，該項目由中央控製，涉及心血管護理的所有專家以及全科醫生，並有廣泛的媒體和科學雜誌曝光，以提高普通人群和衛生專業人員的認識[12］．

需要解決的問題是提高公眾對食物中毒的認識，特別是在社區環境中。許多家庭可能意識到在自己的家庭中有過早的心血管疾病死亡，但這些過去事件的意義和未來對自己健康的潛在風險往往沒有完全掌握。受影響患者的年輕後代可能會感到完全健康，沒有症狀，並且認為沒有理由開始終身治療他們認為沒有立即或潛在威脅的疾病[13］．在這種情況下，所有用於識別FH兒童並開始早期脂質管理的篩查策略的特點是醫學界的依從性低，父母和兒童的依從性有限。

盡管人們對FH的患病率和風險有了越來越多的了解，但許多衛生專業人員並沒有將FH與患者的臨床狀況聯係起來。需要更好地了解這種疾病的潛在遺傳性質，以及它不僅僅對飲食和生活方式幹預有反應這一事實。護理兒童和青少年的衛生專業人員以及兒科醫生應在對照檢查期間收集並記錄高膽固醇血症或早期心血管疾病的家族史，特別是高危兒童和家庭。盡管動脈粥樣硬化起源於兒童時期，但它仍被認為是一種成人疾病，主要是因為心血管事件通常在患者離開兒科服務很久之後的幾十年後才發生[14］．

近年來，許多國家建立了FH登記冊，目的是生成關於如何檢測和管理FH的大規模可靠數據。FH登記冊的潛力和改進的FH編碼需要與篩查方法、臨床診斷的定義和協調聯係起來[15(圖。1）.

在意大利，有一個專門的診斷和研究遺傳性血脂異常的網絡。LIPIGEN-FH(脂質轉運障礙意大利遺傳網絡)研究是一項觀察性、多中心、回顧性和前瞻性研究，成立於2009年，旨在促進遺傳性脂質異常的診斷，主要關注FH。2018年，LIPIGEN兒科集團在之前存在的LIPIGEN注冊的基礎上成立。這項子研究的主要目的，包括兒科和成人中心(甚至偶爾)管理18歲以下的FH受試者，是為了改善受FH影響的兒童和青少年的檢測、診斷和管理。LIPIGEN兒科小組目前在意大利有31個脂質中心[15］．

專家的評論

動脈粥樣硬化可能始於受孕，有證據表明，子宮內暴露於母體高膽固醇會影響胎兒的動脈生物學[16］．屍檢和影像學研究表明，動脈粥樣硬化過程始於兒童時期，其進展與血漿LDL-C水平直接相關[5］．這加強了早期治療兒童FH的必要性，以減少LDL-C對累積生活負擔的影響。這些概念在很大程度上是從流行病學證據發展而來的，但在兒科臨床實踐中並不總是容易實施。然而，雖然從小接受治療的FH患者可以有正常的預期壽命，但FH在很大程度上仍未被診斷出來，尤其是在年輕人群中。

篩查FH的原因簡單而明顯:這是一種極其常見的代謝疾病，如果不治療，受影響的患者會死於這種疾病，而且有一種非常有效的治療方法。FH在兒童中無症狀的事實導致了重要的不良後果，另一方麵，兒科醫生經常忽視記錄高膽固醇血症或早期CVD的家族史，這是選擇性篩查的基石。這強調了任何醫生在看望孩子時(無論什麼原因)評估家族病史的重要性，包括膽固醇水平、心血管疾病和確認或懷疑的遺傳疾病[17］．

關於膽固醇篩查，一個重要的問題涉及到篩查最有效的年齡。LDL-C可能在青春期期間下降，然後在青春期後增加:因此，青春期的脂質值可能會誤導FH的可能性。

確定兒童和青少年患有FH很重要，但最好的方法是什麼?在青春期開始前或青春期早期進行篩查可能是最好的選擇，因為這些血脂水平可能最能反映成年期的值;然而，青春期發生在青春期的不同年齡。此外，雖然建議在5-11歲期間進行定期健康檢查，但該年齡範圍內的許多兒童不遵守定期訪問，在此期間可能進行脂質篩查[4］．

另一個需要考慮的問題是，動脈粥樣硬化過程在10歲左右開始加速。

有許多因素表明，膽固醇篩查應該有助於識別FH兒童，但顯然有後勤問題需要考慮。希望關於膽固醇篩查的討論應該針對重要的基因實體FH的鑒定，而不是關注那些一生中患心血管疾病風險最高的個體，而不是肥胖和其他環境因素可能發揮的作用。重要的是確定和製定明確的方法和治療戰略，這些方法和治療戰略需要務實並針對具體情況[18］．

對患有FH的兒童和青少年的最佳護理需要一個多學科框架，包括初級保健專業人員、兒科醫生和成人醫生。

意大利目前的篩查策略不是普遍篩查，而是針對心血管高風險受試者的目標級聯篩查。在意大利，每個兒童都應該有一名家庭醫生，即一名專門的兒科醫生，從出生到青春期，不僅跟蹤兒童的疾病，而且監測生長和神經發育情況，並預防非傳染性疾病。在這種情況下，收集一級和二級親屬心血管事件的詳細和問題定製家族史是心血管疾病預防的一個基本裏程碑，因此，檢測心血管高風險兒童並為這些兒童開具血脂譜處方[19］．

患者支持團體和網絡在改善FH兒童護理方麵發揮著關鍵作用。賦予患者護理權能可以提高社區對跳病的認識，並改善患者群體與醫學界/科學界之間的合作。

登記冊有助於研究和教育，並導致更好的患者健康結果。

在兒童早期開始動脈粥樣硬化預防可能會導致CVD發病率和死亡率的更大降低，而目前的努力旨在預防老年人的事件[19］．

早期發現FH兒童對於在動脈粥樣硬化發展的早期階段預防動脈粥樣硬化非常重要，可以在早期進行幹預，此時通過生活方式的調整和治療仍然可以獲得最大的益處。在兒童和青少年時期早期發現和治療FH將獲得數十年的健康生活。

在過去的20年裏，人們積累了大量的經驗，並發表了解決篩查項目中遇到的大多數問題的方法;然而，有幾個證據空白需要填補。這可以改進現有的篩查和護理FH兒童的模型，這些模型需要根據具體情況而定。

整合初級保健、兒科醫生和成人醫生的多學科框架，旨在優化檢測和護理模式，最終將改變這種常見和危及生命的疾病的自然曆史[2］．

不適用。

ARH:

常染色體隱性高膽固醇血症

冠心病:

冠心病

測量:

頸動脈內膜-中膜厚度

心血管疾病:

心血管疾病

FH:

家族性高膽甾醇血

手足口病:

流量調節膨脹

高密度脂蛋白:

高密度脂蛋白

HeFH:

雜合子家族性高膽固醇血症

HoFH:

純合子家族性高膽固醇血症

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白

LDLRAP1:

低密度脂蛋白受體適配蛋白

國民:

全國脂質協會

PCSK9:

原蛋白轉化酶枯草菌素/可欣9型

不適用。

作者及隸屬關係

1. 意大利米蘭米蘭大學聖保羅E卡羅分校普通兒科，兒童動脈粥樣硬化臨床血脂異常研究和預防服務中心

   Giuseppe Banderali, Rita Stracquadaino, Claudia Viggiano和Cristina pederia

2. 意大利皮亞琴察，Guglielmo da Saliceto醫院，兒科和新生兒科，兒科血脂異常中心

   瑪麗亞·艾琳娜·卡普拉和賈科莫·比亞蘇奇

3. 帕爾馬大學轉化醫學和外科科學係，意大利帕爾馬43126

   瑪麗亞·艾琳娜·卡普拉

貢獻

GBa、GBi、CP和MEC計劃研究;RS、CV、CP、MEC文獻分析;GBa, GBi, CP和MEC是撰寫手稿研究的主要貢獻者。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到瑪麗亞·艾琳娜·卡普拉．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

開放獲取本文遵循知識共享署名4.0國際許可協議，允許以任何媒介或格式使用、分享、改編、分發和複製，隻要您對原作者和來源給予適當的署名，提供知識共享許可協議的鏈接，並注明是否有更改。本文中的圖像或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可協議中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的創作共用許可協議中，並且您的預期使用不被法定法規所允許或超出了允許的使用範圍，您將需要直接獲得版權所有者的許可。如欲查看本牌照的副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本條所提供的資料，除非在資料的信用額度中另有說明。

轉載及權限