流行病學和抗菌藥物敏感性金黃色葡萄球菌在2017-2021年意大利米蘭一家三級護理兒科醫院的兒童中

背景

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在世界範圍內高度流行，可導致嚴重疾病。MRSA與其他抗生素耐藥性相關。COVID-19大流行增加了成人患者的抗菌素耐藥性。隻有少數數據報告抗菌敏感性金黃色葡萄球菌在COVID-19大流行之前和期間，在意大利兒科人口中進行了檢測。

方法

我們包括了所有金黃色葡萄球菌2017年1月至2021年12月，意大利米蘭一家三級護理醫院從兒童患者(< 18歲)中分離出具有可用抗生素譜的陽性樣本。我們收集了人口統計數據、抗菌藥物敏感性和臨床病史。我們比較methicillin-susceptible金黃色葡萄球菌(MSSA)和MRSA菌株。我們按年計算了分離的頻率。使用單變量泊鬆檢驗將2020年的分離發生率與平均年分離頻率進行比較。我們用卡方檢驗將2020年MRSA分離株的比例與其他年份的平均比例進行了比較。

結果

我們的數據集總共包含255個金黃色葡萄球菌分離自226例患者，男性120例(53%)，女性106例(47%)，中位年齡3.4歲(IQR 0.8 - 10.5)。平均每年分離頻率為51次。我們觀察到2020年隔離病例顯著減少(p= 0.02)，但在對每年住院總次數進行調整後，沒有證據表明發病率發生了變化。七十六例(30%)金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。20 (26%) MRSA vs 23 (13%) MSSA (p= 0.02)為醫院獲得性。MRSA菌株對複方新諾明、克林黴素、大環內酯類、左氧氟沙星、慶大黴素和四環素的耐藥性高於MSSA菌株。無一例耐利奈唑胺和萬古黴素，1例耐達托黴素。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例在COVID-19大流行期間沒有變化。克林黴素的整體耐藥性很高(17%)。最近的抗生素治療與MRSA感染有關。

結論

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比例在COVID-19大流行期間沒有變化，仍然很高。克林黴素耐藥高，不應作為經驗治療MRSA。

金黃色葡萄球菌是從軟組織感染(ssti)到菌血症等疾病的主要來源，與醫院和社區的大量發病率和死亡率有關，也影響兒童[1，2］．

耐甲氧西林S.aureus(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)毒株非常普遍，傳統上僅限於身體虛弱的個人，例如最近住院或使用保健服務、長期護理單位居住、血液透析、留置經皮醫療裝置和導管[3.，4］．

然而，由MRSA引起的感染病例在健康的社區成員中也有記錄，特別是在沒有確定的MRSA獲得風險因素的兒童中。這些感染大多在社區中獲得，被稱為社區相關性MRSA感染(CA-MRSA) [5，6］．

CA-MRSA主要引起皮膚和軟組織感染，如蜂窩組織炎或膿腫。與衛生保健相關的MRSA (HCA-MRSA)和醫院獲得性MRSA (HA-MRSA)具有相似的特征[4，主要導致肺炎、敗血症或嚴重疾病[7，8］．

在包括意大利在內的許多國家，MRSA菌株的流行率尚未得到充分量化，特別是在兒童中的流行率[9，10］．有限的數據比較了不同的抗生素耐藥性模式，而兒童中分析的有效抗生素數量有限[11］．此外，兒童常見的複發感染可改變抗生素敏感性[12］．

指南強調了根據當地耐藥模式的流行情況使用不同的抗生素經驗性療法的必要性[13，14]，但普遍的知識不足使MRSA的管理變得複雜。

了解當地抗生素耐藥性模式是管理耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一項重大挑戰，同時考慮到兒童的抗生素控製可能會影響成人的抗生素耐藥性[15，16］．

COVID-19大流行增加了成人患者的抗微生物藥物耐藥性，主要原因是抗生素處方不當[17］．在英國倫敦一家兒科三級護理醫院進行的一項單中心研究發現，在COVID-19大流行期間，粗抗生素消費量有所增加，但在對病例組合進行調整後，這種關聯消失了[18］．此外，遠程保健的廣泛使用[19]、保持社交距離和關閉學校可能會減少細菌感染的傳播[20.]導致初級保健的抗生素處方率較低。

本研究考慮了作為SARS-CoV-2陽性患者中心的兒科三級醫院在COVID-19大流行之前和期間MRSA患者的人口統計學和臨床特征以及相應的抗菌模式。

數據來源和研究設計

我們於2017年1月至2021年12月在意大利北部米蘭的一家三級護理醫院(IRCCS基金會Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico)進行了一項觀察性研究。

我們包括了所有金黃色葡萄球菌在微生物學電子記錄中收集抗生素圖譜的陽性樣本，從兒童患者(< 18歲)中分離出來。我們收集了年齡、性別、抗菌藥物敏感性、病史、臨床病程和住院天數等數據。金黃色葡萄球菌住院48小時後隔離的被認為是醫院獲得性的，那些與接受血液透析、化療和最近(30天內)手術或接觸保健的患者隔離的被認為是與保健相關的，其他的被認為是社區獲得性的。

米蘭第二地區倫理委員會批準了這項研究，其中包括放棄知情同意，因為調查的溯及性。

實驗室測試

樣本從血液培養、皮膚、鼻子、口咽、耳朵、結膜、包皮、傷口、滲出液和直腸拭子、淋巴結、瘺液、滑膜液、腹膜液、骨樣本和從氣孔、尿袋或無菌收集杯收集的尿液樣本中收集。

傳統培養和藥敏試驗需要48至72小時，包括16至24小時的孵育和另外16至24小時完成藥敏試驗。采用VITEK®MS Plus (Biomerieux SA)的MALDI-TOF MS技術進行病原鑒定。

對包括頭孢西丁、克林黴素、複方新諾明、利奈唑胺、四環素、大環內酯、達托黴素、左氧氟沙星、夫西地酸、莫比羅星、慶大黴素和萬古黴素在內的抗生素的抗菌敏感性進行評估，使用自動儀器Vitek 2 (Biomerieux SA)對革蘭氏陽性細菌進行分析。頭孢西丁(頭孢西丁篩選)是mecA/ mecc介導的甲氧西林耐藥非常敏感和特異性的標記物，是確定MRSA菌株的首選抗生素。

革蘭氏染色技術僅用於陽性血培養，在短時間內區分革蘭氏+和-，以盡快開始靶向治療。

當血培養呈陽性時，在兒科醫生要求的臨床疑似病例中，我們使用Smart Cycler II熱循環儀(Cepheid, Sunnyvale, california, USA)上的分子方法IDI-MRSA試劑盒或GeneXpert儀器(Cepheid, Sunnyvale, california, USA)上的Xpert®MRSA/SA血液培養來區分MRSA菌株和甲氧西林敏感株金黃色葡萄球菌(MSSA)。

統計分析

連續數據以中位數和四分位範圍表示。我們比較了MSSA和MRSA菌株。類別變量采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗，連續變量采用Mann-Whitney u檢驗。使用單變量泊鬆檢驗將2020年的隔離發生率與年度平均隔離頻率進行比較。我們用卡方檢驗將2020年MRSA分離的比例與其他年份的平均比例進行了比較。統計學意義被認為是p值< 0.05。使用R軟件(Windows版本為3.6.3)進行統計分析。

我們的數據集總共包含255個金黃色葡萄球菌分離自226例患者，其中男性120例(53%)，女性106例(47%)，分離時中位年齡為3.4歲(IQR為0.8 - 10.5)。總的來說,147年(58%)金黃色葡萄球菌48例(19%)來自上呼吸道感染(URTIs)， 35例(14%)來自血流感染，10例(4%)來自急性結膜炎，6例(2%)來自尿路感染，5例(2%)來自骨關節感染，4例(2%)來自其他無菌部位的感染。43例(17%)樣本在住院2天後獲得，59例(23%)為衛生保健相關感染，其餘153例(60%)被認為是社區獲得性感染。平均每年分離頻率為51次。我們分離出41例(16%)金黃色葡萄球菌2017年65人(25%)，2019年50人(20%)，2020年36人(14%)，2021年63人(25%)。我們觀察到，2020年絕對隔離率顯著下降(p= 0.02)。然而，當根據同年住院總人數(2020年為2228人，而年平均住院人數為2994人)調整每年隔離人數時，我們發現2020年的比例為16:1000，平均為17:1000。

我們在92例(36%)病例中發現了易感因素。我們隊列中最普遍的因素是中心靜脈導管(n= 22)，其次是創傷(n= 15)，外周靜脈導管(n= 9)和外科治療(n= 9)。95例(34%)病例中至少有慢性疾病。最常見的是大皰性表皮鬆解症(n= 23)，其次是神經疾病(n= 15)、特應性皮炎(n= 13)、腎髒疾病(n= 13)和代謝性疾病(n= 6)。慢性疾病患者的衛生保健相關感染比例(56%)明顯高於其他患者(4%)。p< 0.01)。醫院獲得性感染的比例無顯著差異(19% vs 16%)。

58例(23%)合並感染。69例(27%)病例對近期抗生素使用有陽性回憶，2例(1%)對抗生素預防有陽性回憶。最常使用的抗生素是阿莫西林和克拉維酸(n= 40)其次是氨苄青黴素(n= 5)，頭孢曲鬆(n= 5)和阿奇黴素(n= 4)。住院期間測定的最大C反應蛋白(CRP)中位數為1.85 mg/dl (IQR 0.3 - 5.8)。中位住院時間為11天(IQR 7 - 19)。比較近期使用抗生素的記憶陽性和陰性患者，中位年齡(3.3歲和3.3歲)、最大CRP (mg/dl分別為2和1.5)和住院天數(14和10天)之間沒有差異。最近使用阿莫西林-克拉維酸健忘陽性的40例病例中有18例(45%)有MRSA感染，該比例明顯高於其他病例(p= 0.02)。

七十六例(30%)金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。表格1總結了抗菌藥敏模式。

20 (26%) MRSA vs 23 (13%) MSSA (p= 0.02)為醫院獲得性感染，17例(22%)MRSA與42例(23%)MSSA與醫療保健相關(p= 0.9)。與MSSA相比，MRSA感染近期使用抗生素的陽性回憶比例顯著高於MSSA (40% vs 25%)。p= 0.01)和較高的最大CRP中值(3.6 mg/dl, IQR 0.9 - 5.7, vs 1.1, IQR 0.2 - 5.9，p= 0.045)。我們沒有觀察到MRSA和MSSA表在人口學、臨床特征和感染部位方麵的其他顯著差異2．

MRSA和MSSA對複方新諾明(22% vs 6%)、林黴素(24% vs 14%)、大環內酯類(37% vs 17%)、左氧氟沙星(46% vs 6%)、夫西地酸(34% vs 6%)、慶大黴素(33% vs 6%)和四環素(20% vs 4%)的耐藥性更高。無一例耐利奈唑胺和萬古黴素，1例耐達托黴素。表格3.顯示MRSA和MSSA的耐藥模式。

2017年MRSA占比最高(36.5%)，2020年最低(19.4%)，2018年、2021年和2019年中間值分別為30.8%、30.2%和30%。差異不顯著(p= 0.1)。2020年的病例在慢性疾病的比例上沒有顯著差異(42% vs 36%，p= 0.6)和其他4年病例相比，在感染部位，55% vs 58% (p= 0.8)， 14% vs 14%血流感染(p= 1)， 11% vs 20% (p= 0.2)， 3% vs 2%骨關節感染(p= 0.5)， 6% vs 2%的尿路感染(p= 0.2)和6% vs 4%急性結膜炎(p= 0.6)。

據我們所知，這是第一個意大利研究確定金黃色葡萄球菌兒科醫院環境中抗微生物藥物敏感性和MRSA流行率。我們發現MRSA的比例很高(30%)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的流行率與意大利一項針對成年人的研究報告相似(33.6%)[21]和意大利抗微生物藥物耐藥性合作者最近估計的2019年的感染率(介於30 - 40%之間)[22]，但高於土耳其兒科研究報告的18.2% [23］．我們的兒科樣本中MRSA比例的穩定趨勢與歐洲疾病預防和控製中心(ECDC)在2019年流行病學年度報告中報告的意大利普通人群中MRSA比例的穩定/上升趨勢(從2015年的34.1%到2019年的35.6%)一致[24］．

MRSA菌株對複方新諾明、克林黴素、大環內酯類、左氧氟沙星、慶大黴素和四環素的耐藥性明顯高於MSSA菌株。這些結果與成人人群的數據一致，後者報告了MRSA菌株對除強力黴素外的所有抗生素更有耐藥性[25對環丙沙星、克林黴素、紅黴素、利福平和四環素的耐藥性明顯增強[21］．我們報告了克林黴素耐藥的高總體患病率(17%)。因此，根據美國傳染病學會的《臨床實踐指南》中指出的10%的限製，克林黴素不應用於MRSA的經驗性治療[14］．至於靜脈注射的路線，我們沒有找到金黃色葡萄球菌對萬古黴素和利奈唑胺耐藥，隻有一株耐達托黴素。因此，如上述指南所述，這些抗生素應用於嚴重感染[14］．我們報告了莫比羅星耐藥性的低流行率(5%)，這與巴西的一項研究發現的1.1%的耐藥性一致[26］．與上述研究報告的低發生率(5.9%)相比，[26]，我們發現耐藥菌株比例更高(14%)。因此，局部莫比羅星可用於輕度皮膚感染和繼發感染皮膚病變的兒童[14］．

世界衛生組織(世衛組織)指出，監測是微生物耐藥性全球行動計劃的核心支柱[27］．與MRSA相關的一個關鍵因素是處方抗生素的質量，特別是考慮到它們的活性譜[28］．抗生素是兒童最常使用的處方藥[29不適當處方的比例很高[30.］．應集中努力減少對常見疾病的廣譜抗生素使用[31］．在高收入國家中，意大利是兒童抗生素使用率最高的國家之一，處方模式以廣譜藥物為主[32］．盡管國家臨床指南已廣為傳播，但對急性中耳炎和毛細支氣管炎等常見病開出不適當的抗生素處方仍然頻繁發生[33，34］．MAREA研究監測了意大利西北部利古裏亞兒童肺炎對抗生素使用指南的遵守情況，發現45%的病例和61%的接受多藥經驗方案的患者對指南的遵守情況。對兒科醫生進行為期1天的教育幹預後，對指南的依從性有所改善[35］．我們報道了近期抗生素使用陽性記錄與MRSA感染之間的關係，當我們考慮阿莫西林-克拉維酸的使用時，這種關係甚至更強。在我們的樣本中，最常見的抗生素是廣譜抗生素，如阿莫西林-克拉維酸、氨苄西林、頭孢曲鬆和阿奇黴素。無論如何，我們的數據不允許我們評估處方的適當性。

的總數金黃色葡萄球菌2020年期間隔離率顯著下降，但在對每年住院總人數進行調整後，沒有證據表明發病率發生了變化。住院率下降是由於遠程保健的使用增加[19]以及在第一和第二波COVID-19大流行期間，因毛細支氣管炎和哮喘等許多急性疾病而住院的兒童人數大幅減少[36，37］．在定植患者中易感性的作用、環境因素和金黃色葡萄球菌醫院和家庭傳播中的抗生素壓力尚未完全了解[38]，盡管家庭環境在MRSA傳播中起著關鍵作用[39］．新一代測序和全基因組測序是控製醫院感染的有前途的方法[38，40］．

由於我們對來自單中心的菌株進行了回顧性分析，因此不可能將感染與定殖區分開。此外，我們的大皰性表皮鬆解症患者的患病率很高，因為我們的設施是這種罕見的遺傳皮膚病的轉診中心。我們工作的一個優點是相對較大的數據集和統一的比較分析方法。

對抗微生物藥物耐藥性的監測對於改善感染控製、抗生素處方和預防政策至關重要[21，27］．我們的結果沒有顯示在COVID-19大流行期間MRSA的比例發生變化。MRSA的比例仍然很高。在我們的背景下，克林黴素不應用作經驗治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，因為其耐藥性高[14］．最近抗生素的使用與MRSA感染比例較高有關。努力的重點應該是減少對常見疾病使用廣譜抗生素。

如有合理要求，可向通訊作者索取資料。

CA:

社區獲得性

COVID-19:

冠狀病毒疾病19

c反應蛋白:

C反應蛋白

ECDC:

歐洲疾病預防和控製中心

哈:

院內

HCA:

衛生保健相關

差:

四分位範圍

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌:

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

MSSA:

Methicillin-susceptible金黃色葡萄球菌

介紹OAIs:

Osteoarticular感染

SSTIs:

軟組織感染

URTI:

上呼吸道感染

尿路:

尿路感染

人:

世界衛生組織

一個也沒有。

一個也沒有。

作者指出

1. Adriano La Vecchia, Giulio Ippolito和victoria Taccani對這項工作做出了同樣的貢獻。

從屬關係

1. 米蘭大學，意大利米蘭

   阿德裏亞諾·拉·維奇亞，朱利奧·伊波利托，維多利亞·塔卡尼和伊麗莎白·加蒂

2. 微生物實驗室，意大利米蘭的IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

   Patrizia波諾

3. 意大利米蘭Maggiore Policlinico慈善中心Ca ' Granda Ospedale基金會兒科急診科

   西爾維亞Bettocchi

4. De Marchi基金會，兒科區，意大利米蘭

   西爾維亞Bettocchi

5. 意大利米蘭，兒童重症監護病房，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

   Raffaella Pinzani, Claudia Tagliabue, Samantha Bosis和Paola Marchisio

6. 意大利米蘭大學病理生理與移植學係

   Paola馬爾基西奧

7. IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，兒童中級護理單元，經Francesco Sforza 9, 20122，意大利米蘭

   卡洛Agostoni

8. 米蘭大學臨床科學和社區衛生係，意大利米蘭

   卡洛Agostoni

貢獻

GI、VT、AL、EG、CA和PM對研究進行了概念化和設計。GI、VT和SBe設計了數據采集儀器並采集數據。AL和CA負責數據的分析和解釋。AL, VT和GI起草了手稿。CA, PM, CT, SBo, PB和RP對手稿進行了重要的修訂，並在他們的專業領域做出了重大貢獻。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到卡洛Agostoni．

倫理批準和同意參與

機構倫理委員會(米蘭2區)批準了該研究。由於該研究的回顧性性質，參與同意書被放棄。

同意出版

任何個人數據。

相互競爭的利益

一個也沒有。

出版商的注意

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再版和權限