氣態空氣汙染物與兒童特發性腎病綜合征的關係:一項12年的基於人群的隊列研究

背景

到目前為止，現實世界對空氣汙染與兒童腎病綜合征之間的關係還缺乏足夠的認識。本研究旨在評估二氧化硫、總碳氫化合物和甲烷三種常見氣態空氣汙染物對兒童特發性腎病綜合征(INS)風險的影響。

方法

我們收集數據來自台灣全民健康保險研究資料庫及台灣空氣質量監測資料庫。從2000年1月1日開始對18歲以下的兒童進行隨訪，直到INS的第一個診斷成立或直到2012年12月31日。我們測量了基於空氣汙染物濃度四分位數(Q1-Q4)分層的INS發病率和危害比。通過調整年齡、性別、月收入和城市化程度，多變量Cox比例風險模型也被應用。

結果

與暴露於Q1濃度的參與者相比，INS調整後的危害比(aHRs)沿著二氧化硫、總碳氫化合物和甲烷的四分之一逐步增加，分別從1 (Q1)到1.78 (Q4)、1 (Q1)到3.49 (Q4)、1 (Q1)到7.83 (Q4)。

結論

我們的研究表明，暴露在高濃度二氧化硫、總碳氫化合物和甲烷環境中的兒童患INS的風險增加。

考慮到快速的經濟增長和城市化進程，空氣汙染已被認為是對公眾健康的主要環境風險，每年全球有700萬人過早死亡[1］．現在暴露在空氣汙染中是不可避免的。廣泛的空氣汙染可對多個器官和係統帶來嚴重的短期和長期健康影響，包括多種疾病的診斷，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺癌、白血病、免疫係統缺陷和心血管疾病[1］．除了眾所周知的呼吸道疾病與心血管疾病之間的聯係外，越來越多的證據表明，空氣汙染可能是腎髒疾病的一個危險因素，如急性腎損傷、慢性腎髒疾病(CKD)和腎實質癌[2，3.，4，5，6］．

腎病綜合征(NS)是兒童最常見的腎髒疾病。腎病綜合征一般分為原發性腎病綜合征、特發性腎病綜合征、繼發性腎病綜合征和先天性腎病綜合征[7］．特發性腎病綜合征(INS)是90%兒童中最常見的腎病綜合征，每年發病率為每10萬兒童2-16例[7］．環境因素，如病毒感染、過敏反應、昆蟲叮咬、接種疫苗、汞接觸和空氣汙染，已被報道為INS的觸發因素[7，8，9，10］．識別和避免潛在的環境觸發因素是預防INS發病和發展的關鍵策略。

2016年，Xu等人首次提出在中國長期暴露於高水平顆粒物(PM2.5)與膜性腎病風險增加相關[8］．2018年，Lin等人報告稱，台灣地區PM2.5、一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)和二氧化硫(SO2)濃度較高與NS發病風險增加相關[9］．然而，空氣汙染對兒童INS的影響知之甚少，兒童和成人INS的病因、管理和結果存在顯著差異[7，8，9，10，11］．微小改變病(MCD)是兒童INS的主要原因，超過90%的微小改變病兒童對皮質類固醇治療有反應(類固醇敏感NS) [7］．然而，大約40% - 60%的類固醇敏感NS表現為頻繁複發或類固醇依賴的臨床過程，導致類固醇負擔及其不良影響[7］．

盡管最近在理解濾過屏障的超微結構方麵取得了進展，但INS的確切病因仍不清楚。了解引起INS的觸發因素是預防INS和開發靶向治療的先決條件。在本研究中，我們旨在選擇三種具有代表性的氣態汙染物，包括SO2(非揮發性氣體)、總碳氫化合物(THC)(揮發性氣體)和甲烷(CH4)(溫室氣體)，並確定其暴露與兒童INS風險之間的關聯。本研究以台灣國民健康保險研究資料庫(NHIRD)及台灣空氣質量監測資料庫(TAQMD)為真實數據集，以確定氣體空氣汙染對兒童INS發病率及風險的長期影響。

數據源

本研究以台灣健康保險研究資料庫2000年健康保險受惠者資料庫中半數兒童資料為代表性資料，以兒童檔案為研究對象，進行回顧性隊列研究。NHID成立於1995年，覆蓋了台灣99%以上的人口[12］．它包含所有的醫療記錄，包括去識別的人口統計信息(如性別、出生日期、職業和居住地點)和臨床信息(如基於國際疾病分類的診斷代碼，第9次修訂，臨床修改[ICD-9-CM]，健康管理和治療)。為保護患者隱私，NHID所有數據均采用匿名分析。本研究符合《赫爾辛基宣言》中概述的原則，並獲得中國醫科大學醫院機構審查委員會(CMUH104-REC2-115)的批準。

TAQMD由台灣環境保護署行政院發布。它包括1998年至2012年分布在台灣的74個環境空氣質量監測站的SO2、THC和CH4的日濃度。我們根據這些記錄站計算出每日空氣汙染數據的平均值。根據參與者治療急性鼻咽炎(普通感冒)的診所和醫院的位置確定居住區域(ICD-9-CM代碼460)。由於急性鼻咽炎是一種常見的健康問題，患者傾向於去他們居住地附近的診所和醫院就診。大氣汙染物日平均濃度是用2000-2012年大氣汙染物日累積濃度除以持續時間得出的。我們根據參會者的居住區域和空氣質量監測站的位置連接了兩個數據庫。空氣汙染物濃度按四分位數分為四組。SO2濃度按Q1 (< 3.38 ppb)、Q2 (3.38 - 4.32 ppb)、Q3 (4.32-6.03 ppb)和Q4 (> 6.03 ppb)分組。THC濃度分為Q1 (< 2.29 ppm)、Q2 (2.29 - 2.38 ppm)、Q3 (2.38-2.60 ppm)和Q4 (> 2.60 ppm)。 CH4 concentrations were grouped into Q1 (< 2.01 ppm), Q2 (2.01–2.06 ppm), Q3 (2.06–2.11 ppm), and Q4 (> 2.11 ppm).

研究人群、研究結果、終點和混雜因素

在這項研究中，我們於2000年1月1日(基線)確定了18歲以下的兒童。從基線到INS診斷、退出NHI、保險終止、死亡或2012年12月31日，所有參與者都被跟蹤。我們還排除了數據缺失的兒童，如性別、地址和空氣汙染數據，以及在基線前就已確診INS的個人。INS定義為在任何住院或門診索賠過程中，ICD-9-CM編碼581.3 (NS病變為微小變化性腎小球腎炎)和/或581.9 (NS病變為腎髒病理不明)在任何診斷領域的診斷≥3例。1歲以下診斷為先天性NS者排除。在任何一個編碼為581.8(繼發性NS)的診斷字段中也被排除。因此，我們研究中的INS應該是MCD，因為MCD約占INS的90%，並且大部分MCD建議在不進行腎活檢的情況下開始治療。當前研究的流程圖如圖所示。1．

研究參與者流程圖

全尺寸圖像

本研究中提到的混雜因素是性別、年齡、月收入和城市化水平。根據人口密度(人/平方公裏)、老年人口比例、不同文化程度人口比例、農業人口比例和每10萬人擁有醫生人數將居民區分為4個城市化水平[13］．城市化程度最高為1級，最低為4級。月收入亦分為四組:< 14,400元、14,400 - 18,300元、18,301-21,000元及≥21,000元。

統計分析

我們研究中的人口統計數據包括年齡、性別、城市化水平、月收入和每天平均暴露在空氣汙染物中。我們進行了χ2檢驗，以評估按四分位數和城市化程度劃分的每種空氣汙染物的日平均濃度分布的差異。根據3種大氣汙染物日平均濃度的每四分之一計算INS的發病率密度率(每1000人-年)。Cox比例風險回歸模型還用於估計與Q1水平相比，第2 - 4季度空氣汙染物濃度水平中INS的風險比(HRs)和95%置信區間(CIs)。采用單變量和多變量logistic回歸評估空氣汙染物濃度對INS風險的影響，通過優勢比(ORs)和95%置信區間(ci)表示。所有分析均使用SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC)和社會科學統計軟件包(版本15.1;SPSS Inc，芝加哥，伊利諾伊州)。所有統計檢驗在雙尾時均被認為具有統計學意義p值< 0.05。

在研究期間，在255,141名兒童隊列中，264名兒童(0.1%)被診斷為INS。表中顯示了參與者的社會人口數據1．受試者平均年齡為6.43歲(標準差為3.38)。平均隨訪時間為10.8年(標準差為2.78)。男孩的比例略高於女孩(51.6%比48.4%)，這與台灣內政部發布的全國人口統計數據相似(15歲以下的男女比例約為1.09:1)。此外，大多數受訪者居住在人口密集、城市化程度較高的地區(一級和二級，65.3%)。

補充表1，2,3.展示了分別暴露於4個四分之一水平的SO2、THC和CH4濃度的參與者的基線特征。

表格2顯示了4種空氣汙染物濃度中INS的發病率和風險。INS的發病率隨著CH4暴露濃度的增加而增加，分別從每10萬人-年0.32 (Q1)到2.39 (Q4)。與暴露於Q1濃度的受試者相比，暴露於Q4濃度的受試者在SO2和CH4中INS的風險分別增加了1.78和7.83倍(調整後HR = 1.78, 95% CI = 1.20-2.64)和7.83倍(調整後HR = 7.83, 95% CI = 5.02-12.2)。在THC組，相對於Q1濃度，Q2、Q3和Q4水平調整後的hr分別為2.09 (95% CI = 1.33-3.29)、3.61 (95% CI = 2.42-5.37)和3.49 (95% CI = 2.24-5.42)。然後我們將12年的隨訪分為3個階段，每個階段4年。結果顯示，在每4年的觀察期內，INS的IR和HR的增加仍然與3種氣體汙染物的濃度水平增加有關(表)3.)．為了估計12年隨訪期間的總體ORs，我們使用logistic回歸模型檢測3種氣體汙染物濃度與INS的關係(Table4)．SO2、THC和CH4組校正後ORs分別為1.03 (95% CI = 0.99 ~ 1.07)、3.92 (95% CI = 2.28 ~ 6.72)和999.9 (95% CI = 327.0 ~ 999.9)。

空氣汙染已成為對人類健康最嚴重的全球環境危害之一[1］．東南亞是世界上汙染最嚴重的地區，2012年分別有260萬人和330萬人死於室外和室內空氣汙染[1，14］．台灣是東亞的一個島國，地理位置靠近汙染最嚴重的地區。空氣汙染最主要的來源是顆粒汙染、氣體汙染和重金屬[14］．本研究選取SO2(非揮發性氣體)、THC(揮發性氣體)和CH4(溫室氣體)三種具有代表性的氣體汙染組，研究其暴露對兒童INS風險的影響。我們的隊列研究顯示，台灣兒童暴露在較高濃度的SO2、THC和CH4中，患INS的風險增加，無論是否調整了潛在的混雜因素，如年齡、性別、月收入和城市化水平。我們的結果表明，空氣汙染濃度與INS風險之間存在明顯的劑量-反應關係。

當我們觀察2000-2012年期間暴露於不同日平均濃度的空氣汙染物(按3個時間段分層)的參與者的腎病綜合征發病率和相關的發病率差異時，我們注意到，在隨後的1-4年和5-8年(2000-2004年和2005-2008年)隊列中，9-12年(2009-2012年)的腎病綜合征發病的發病率與空氣汙染濃度的相關性不顯著。其原因是，初診年齡對流行病學研究的疾病分布頻率分析有重要影響。MCD是導致INS的主要原因(約90%)[7］．MCD多見於10歲以下兒童，2 ~ 6歲發病率最高(約70%)[7］．

二氧化硫是由工業硫基產品產生的。二氧化硫是一種眾所周知的環境汙染物，人們很容易從飲用水和吸入中獲得。一些動物和流行病學研究表明，SO2不僅會導致呼吸係統疾病，還會造成腦、心、腎、肝、脾和睾丸等多個器官的損傷[15，16，17］．SO2可能導致促氧化和抗氧化係統失衡，進而通過氧化應激和炎症反應發揮毒性作用[18，19］．以往對小鼠的研究表明，SO2暴露可導致腎髒近端管襯細胞發生嚴重的超微結構損傷，而腎小球和遠端管襯細胞則以劑量依賴的方式受損[15］．此外，SO2進入體內後可立即在間質液中轉化為HSO3-、SO32-和H +，誘導胞嘧啶脫氨為尿嘧啶，進一步導致脫氧核糖核酸損傷[20.，21］．

四氫大麻酚通常被稱為揮發性有機化合物，由於其毒性、誘變性和致癌性，是一大類對環境和人類健康產生重大影響的化合物[22，23］．由於快速的工業化和城市化，總碳氫化合物(THCs)是目前全球能源消耗的絕大多數(約85%)。根據以往的研究，碳氫化合物可能對腎小球基底膜有毒性作用。這可能解釋了近6年來THC的累積發病率增加較快的原因。此外，我們還發現，在我們的研究中，暴露於高濃度THC的參與者比暴露於低濃度THC的參與者有更高的INS累積發生率。根據20世紀末發表的兩份病例報告，職業中大量接觸碳氫化合物與NS高度相關[24，25］．碳氫化合物誘導的腎小球腎炎的機製被認為是三重的，包括肺泡細胞和腎小球基底膜因化學損傷而形成抗體，免疫複合物的腎小球沉積以及碳氫化合物對腎小球基底膜的直接毒性作用[26，27］．

CH4是導致全球變暖的第二大因素，它在大氣中的濃度在過去十年中一直在迅速增加[28］．甲烷排放可分為人為源和自然源。人類活動，如化石燃料生產、農業、廢水生產和生物質燃燒，產生了大部分CH4排放，占總CH4的50%-65% [29］．城市地區的人類活動被認為是全球大氣中CH4的重要來源[29］．雖然CH4通常被認為無毒，但直接接觸CH4對健康的不利影響卻知之甚少[30.］．在我們的研究中，我們首先發現CH4暴露可能導致NS發展的風險增加。以下原因可能解釋這一發現。首先，感染被認為是NS複發的最常見誘因，尤其是病毒性上呼吸道感染。CH4加速全球變暖和隨後的氣候變化，可能通過影響病媒和宿主的免疫反應而改變呼吸道感染的發病率和嚴重程度[30.，31］．兒童似乎特別容易受到環境溫度快速波動的影響。例如，快速工業化和城市化帶來的CH4導致了傳染病的流行病學，如EBV、CMV和HHV7感染[31，32］．較高的病原體傳播可能性可能是腎病綜合征發病或複發的誘因[7］．其次，NS可因過敏反應而沉澱，兒童NS也可出現血清免疫球蛋白E水平升高[7，11］．過敏性疾病在患有NS的兒童中很常見，尤其是在確診後的第一年[11］．哮喘和過敏的患病率在過去幾十年中有所增加，特別是在發達國家。全球變暖與碳氫化合物燃燒產物的排放有關，因為二氧化碳和熱量都增加了向大氣中排放的花粉，而所有這些顆粒都構成了PM10 [28，29，30.］．空氣中花粉和汙染物濃度的上升與出現過敏症狀的人數增加相平行，這導致了患NS的風險增加。

從文獻來看，隻有少數研究分析了空氣汙染對成人腎小球病變的影響[8，9］．關於空氣汙染及其對兒童INS的影響，目前所知甚少，兒童和成人INS的病因、管理和結果存在顯著差異[7，8，9，10］．Xu等人發現，長期暴露於高水平的PM2.5與膜性腎病(MN)的風險增加相關，而無論PM2.5水平如何，其他主要腎小球疾病的比例保持穩定[8］．從他們的成人係列中，MN是> 40歲成人NS的主要病因，而MCD是≤39歲成人中最常見的組織學診斷[8］．暴露於m型磷脂酶A2受體(PLA2R1)是觸發PLA2R1相關MN發病的關鍵。空氣汙染(如PM2.5)引起的炎症已被提出改變pla2r1表達細胞的微環境[33］．PM2.5還會通過腎髒微環境中的氧化應激或炎症引起早期腎髒損傷[34］．Lin等人報道，高濃度的PM2.5、NO、NO2和SO2與成人患NS的風險增加相關[9］．然而，在他們的研究中，腎病綜合征的病理類型與空氣汙染無關[9］．在我們的研究中，我們發現暴露於較高濃度的SO2、THC和CH4的兒童與INS(主要是MCD)的風險相關。雖然空氣汙染的確切生物學機製及其對NS的影響尚不清楚，但一般認為進入呼吸道的空氣汙染物可通過肺泡毛細血管被吸收到血液中，導致全身炎症和氧化應激[35，36，37］．MCD患者血液中活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加，ROS及ROS抑製係統失衡[38，39］．全身性炎症和氧化應激破壞腎小球基底膜，減少新生蛋白多糖的產生，導致腎小球基底膜通透性增加，從而引起蛋白尿[40］．

總的來說，我們研究的重要性和獨特性是基於幾個方麵的。首先，我們的研究似乎是第一個評估空氣汙染物和兒童INS之間關係的基於人群的研究。兒童由於其呼吸、免疫、生殖、中樞神經和消化係統不成熟，是人群中最易受影響的亞群之一，其單位體重的吸氧和靜息代謝率高於成人[41］．其次，除了之前已經研究過的氮氧化物、臭氧和顆粒物外，我們目前的研究顯示了三種類型的氣體汙染物，SO2、THC和CH4和INS的關聯。第三，在這項研究中，我們評估了來自國家健康保險計劃的真實數據作為我們的數據集;因此，潛在的選擇偏差可以被最小化。此外，我們還試圖調整混雜因素，包括性別、年齡、月收入和城市化水平，以緩解可能的偏見。

我們的研究有幾個局限性。首先，我們的研究人口在研究期間的遷移可能被忽略。然而，基於台灣的12年義務教育，這種偏見可以被最小化。大多數孩子將留在固定的學區學習，直到義務教育結束。事實上，改變居住地在台灣的兒童中並不常見。其次，我們無法獲得腎髒活檢的個體結果，而腎髒活檢通常被推薦用於NS患者，以確定疾病的病理亞型，評估疾病活動度，或確認疾病的診斷。由於腎髒活檢通常不表明首次出現兒童INS，經驗類固醇治療可以考慮在腎活檢之前。然而，根據之前的一項研究，即使大多數INS患兒被編碼為未明確的腎髒病理病變，他們的病理應該是MCD [11］．第三，由於NHIRD的資料不足，導致NS的幾個潛在風險因素，如家族易感、基因突變、生活方式、飲食偏好、既往非處方藥、家族史、接觸其他有毒物質(如水汙染、重金屬和吸煙/煙草接觸)，以及已知的病毒和其他感染，如巨細胞病毒、梅毒、瘧疾等，無法在本研究中進行估計。

總之，這是第一個證明兒童體內INS和氣態空氣汙染物之間關聯的研究。我們的研究結果表明，暴露於較高濃度的SO2、THC和CH4可能會導致INS發病風險的增加。這些發現為公眾健康監測和進一步改善空氣質量提供了一些有用的信息。進一步的實驗研究有必要闡明潛在的機製，並可能確定空氣汙染中導致INS發病的成分。

不適用。

CKD:

慢性腎髒疾病

順式:

置信區間

小時:

風險的比率

INS:

特發性NS

甲烷:

甲烷濃度

米歇爾。內格羅蓬特:

膜性腎病

背景:

微小病變性腎病

NS:

腎病綜合症

沒有:

一氧化氮

NO2:

二氧化氮

PM2.5:

可吸入顆粒物

ROS:

活性氧

PLA2R1:

磷脂酶A2受體

二氧化硫:

二氧化硫

THC:

碳氫化合物總量

NHIRD:

台灣全民健康保險研究資料庫

TAQMD:

台灣空氣質素監測資料庫

本研究由中國醫科大學附屬醫院(DMR-HHC-110-7和DMR-111-069)提供部分資助。

本研究由中國醫科大學附屬醫院(DMR-HHC-110-7和DMR-111-069)資助。

1. 王傑和蔡正道對這項工作貢獻相當。

從屬關係

1. 台中中國醫科大學附屬醫院中醫科

   本王

2. 中山醫科大學醫學院，台灣台中

   Jeng-Dau蔡

3. 台中中山醫科大學醫院兒科

   Jeng-Dau蔡

4. 中國醫科大學中醫藥學院，台灣台中

   Lei廣域網

5. 中國醫科大學附屬醫院健康資料管理辦公室，台中，台灣

   李成林

6. 中國醫科大學生物統計研究所，台灣台中

   李成林

7. 台灣台中，中國醫科大學附屬醫院兒童醫院

   Chang-Ching魏

8. 台中毓德路2號中國醫科大學醫學院，台灣40402

   Chang-Ching魏

貢獻

CW和CCW概念化並設計了這項研究。CW和JDT起草了初稿。CLL進行了數據的采集和數據的分析解釋。並對稿件進行了嚴格的評審和修改。CCW協調和監督數據收集，嚴格審查稿件，並批準最終提交的稿件。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到Chang-Ching魏．

倫理認可和同意參與

所有數據均為匿名分析，不適用知情同意。中國醫科大學附屬醫院研究所評審委員會(CMUH104-REC2-115)已根據《赫爾辛基宣言》批準本研究。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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再版和權限