意大利兒童SARS-CoV-2感染的臨床圖像和長期症狀

背景

兒童年齡組的SARS-CoV-2感染過程比成人溫和，但在某些情況下，甚至兒童也可能出現嚴重形式或發展成長期後果。本研究的目的是分析意大利兒童樣本中SARS-CoV-2感染的臨床特征、長期影響、生活方式變化和心理影響。

方法

我們對拉丁地方衛生局感染SARS-CoV-2的3075名兒童進行了電話調查。結果包括:感染的臨床特征、長期症狀、生活方式的改變和疾病期間的情緒症狀。獲得的信息被自動鏈接到一個電子表格並進行分析。

結果

1313名兒童同意參加這項研究;平均年齡112.8±21.9個月。兒童感染主要發生在家庭聚集性病例中(59.6%;n= 842);99% (n= 1399)的兒童無症狀或表現出輕微症狀。20% (n= 259)的兒童出現長期症狀;危險因素為:年齡較大、體重指數較高和感染時間較長。

在整個感染期間，兒童花了大部分時間在電視、社交媒體和手機等設備上進行非教育活動。58.8% (n= 620)的家長對遠程教育持否定態度。最後，我們觀察到496% (n= 532名)的兒童在隔離期間出現心理症狀。

結論

盡管兒童對COVID-19的易感性較低，但重要的是要高度關注兒童，因為感染後可能出現長時間的症狀，以及大流行對兒童身心健康的影響。我們認為，重返學校或其他課外活動對於糾正長時間COVID綜合征的一些風險因素，如肥胖，並限製遠程學習造成的文化損害和與限製措施相關的心理影響非常重要。

2020年3月，2019年新型冠狀病毒病(COVID-19)正式被宣布為國際關注的突發公共衛生事件[1］．盡管實施了預防戰略以控製感染，但世界各地仍有數百萬人感染SARS-CoV-2，有記錄的死亡人數為數百萬人[2］．

大多數早期發表的研究主要集中在成人和老年人的疾病特征[3.，4]，被認為麵臨嚴重疾病和死亡的最高風險[5］．事實上，自疫情暴發之初，兒童的臨床過程似乎比成人無症狀或較輕[6，7，8對他們的關注在一開始就降低了。然而，隨後又有大量報告描述了兒童感染的臨床特征[9，它們免疫反應的秘密[10以及與成年人口的差異[11，12］．研究還集中關注封鎖期間為遏製感染傳播而實施的嚴格措施可能對精神衛生症狀造成的負麵影響[13，14］．

最近，盡管成年患者越來越關注Covid -19的長期影響，但產生了另一類被稱為“長Covid”的患者[15，16]，在兒科人群中收集的數據很少[17，18］．

因此，我們想在拉丁美洲所有感染SARS-CoV-2的兒童中進行一項調查。

我們研究的主要目的是評估感染SARS-CoV-2的意大利兒童樣本的長期感染症狀、生活方式變化以及情緒和心理方麵;次要目的是調查這些兒童及其父母的人口統計學特征和感染的臨床特征。

在我們醫院新冠肺炎後啟動兒科門診後，我們已經負責了在2020年3月至2021年3月期間在拉丁地方衛生局(ASL of Latina)感染SARS-CoV-2的所有兒童。

拉丁地方衛生局婦幼保健司機構審查委員會批準了研究方案(2021年3月3日第02 - 15號議定書)。

我們開發了一個帶有網絡表單鏈接的調查來收集數據(穀歌表單)。此次調查是由新冠肺炎疫情後分配到門診管理的兒科醫生通過電話問卷進行的。所有兒童在2020年3月至2021年3月期間感染SARS-CoV-2的家庭都被邀請參加調查。問卷包括了6歲以上參與者的父母和孩子的具體問題，而對於更小的孩子隻需要父母部分。特別是，問卷包括關於兒童人口特征、感染的臨床特征、感染的長期症狀、生活方式的變化和封鎖期間的主要活動的不同項目，最後一部分專門討論情感和心理方麵的問題;此外，問卷還包括調查父母的人口統計學特征、臨床特征和感染過程的部分。在開始訪談前取得口頭知情同意。獲得的信息被自動鏈接到一個電子表格並進行分析。

針對我院新冠肺炎後兒科門診，實施的本地方案包括:臨床檢查，詳細的既往感染史和當前可能存在的症狀，血液檢查，評估腎小球和小管功能，24 h尿樣蛋白尿，心電圖，肺量，多維度疲勞問卷(ped - ql fatigue)。然後，根據第一次臨床檢查中出現的症狀，我們的孩子被轉到專家評估:心髒病科，耳鼻喉科，皮膚科，肺氣科。

病人的特點

收集的人口統計數據包括:性別、教育水平和父母的工作;兒童性別、血型、共病、體重、身高。

感染相關性特征

收集到的兒童和父母的感染相關特征是:感染地點(家庭、學校、醫院、體育活動，未知);指示病例;家庭傳染;持續感染;兒童及其父母的感染症狀;並發症;住院治療;治療方法;轉診醫師、血清學檢查情況及結果。

感染的長期特征

分析感染特征:長期感染症狀;對這些症狀、治療方法和結果進行了調查。

生活方式的改變

通過詢問父母在封鎖期間孩子最頻繁的活動，收集了生活方式的變化;白天花在學習上的時間，或花在使用社交媒體、用筆記本、智能手機或其他設備玩遊戲或看電視上的時間與年齡組相關[a組:72-120個月(小學);B組121-156個月(中學);C組:157-216個月(高中)]。

情緒和心理影響

本節隻針對6歲以上的兒童。我們詢問他們對COVID-19的擔憂程度(采用1到3的評分法)，最擔心的是什麼(傳播或感染)，在以下活動(上學、和朋友出去玩、運動或其他活動)之間最錯過的是什麼，以及自大流行開始以來他們是否表現出任何這些症狀(入睡困難、夜間醒來、失眠、焦慮、冷漠、難以集中注意力、抑鬱、孤獨的感覺)。

統計分析

使用Mac JMP®16.1.0程序(SAS Institute Inc .)進行統計分析。定性變量描述為絕對頻率和百分比的分布。我們使用Fisher檢驗來比較分類變量。對於連續變量表示的數據，用夏皮羅-威爾克檢驗和安德森·達林檢驗檢驗了種群分布的近似正態性。由於結果不對稱分布，數據用中位數、25和75分位數表示，分析采用非參數檢驗。我們使用Kruskal-Wallis非參數單向方差分析來檢驗子組之間每個參數的變化:零假設是相同參數的組都來自相同的分布。當Kruskal-Wallis檢驗顯著時，我們使用Wilcoxon檢驗來比較組內差異。一個p值< 0.05被認為是顯著的。

我們聯係了在2020年3月至2021年3月期間感染SARS-CoV-2的3075名兒童(占居住在拉丁美洲地區的所有0-18歲兒童的5.7%)的家庭，邀請他們來我們的兒科covid後門診就診。最初的工作包括電話采訪，由分配到COVID後門診診所管理的兒科醫生進行。10.8% (n= 333)沒有接聽電話，43.2% (n= 1329)拒絕參與;46% (n= 1413人)同意參加調查，最終被納入研究。

臨床和人口學特征總結見表1。

值得注意的是，盡管49% (n= 696)的受感染兒童的父母不知道其子女的血型，其餘病例中，A +組占17.3% (n= 244)， 0 +組占17.5% (n= 247)。

感染相關性特征

兒童感染主要發生在家庭聚集性病例中(59.6%;n= 842人)，其次是學校(21.5%);n= 304)，在體育活動期間(1.9%;n= 27)和住院(0.6%;n= 8)。4%(在16日n= 232)例病例中沒有感染的可能。指標病例主要為家長(65.3%，n= 543)、兄弟姐妹(17.8%;n= 148)、祖父母(12.4%)、n= 103)和其他二級親屬(8.4%，n= 71)。事實上，在大多數病例中，家庭聚集性感染包括父母和兄弟姐妹，隻有16%的病例的感染代表了家庭內的孤立事件(圖。1）.

感染期間27.5% (n= 388例)的兒童無症狀，其餘病例症狀輕微。

兒童最常見的症狀是:發燒(38.8%，n= 549)，持續時間1(1 - 2)天，體溫38(37.5 - 38.5)℃，頭痛(24.1%，n= 340)、鼻炎(21.7%)、n= 306)，無力(20%，n= 283人)，嗅覺喪失(15.7%，n= 222)和老年性癡呆(15.2%，n= 214)，關節肌痛(13.7%，n= 193)、咳嗽(13.4%)、n= 189)，咽痛(8.8%，n= 124)、食欲不振(7.4%，n= 105)，胃腸道症狀(3.6%，n= 37)，結膜炎(2.3%，n= 33)和其他症狀(1.7%，n= 17)。

我們觀察到，在父母中，發燒(母親58.3%)n= 577人)，父親61.7% (n= 510))，頭痛(母親。51.8% (n= 512)，父親41.1% (n= 340))，虛弱(母親。51.2% (n= 506)，父親48% (n= 397))，關節肌痛(母親。58.3% (n= 577人)，父親54.2% (n= 448))、鼻炎和咳嗽(母親47.2% (n= 390)，父親51.6% (n= 510))、肺炎(母親8.1% (n= 80)，父親11.6% (n= 96))中42.4%的母親和53.1%的父親住院，嗅覺喪失(母親59.7% (n= 590)，父親46.7% (n= 386)和老年失憶症(母親60.1% (n= 594人)，父親48.1% (n= 398))。

如圖所示。2，我們觀察到，除了呼吸道症狀，兒童的所有臨床表現的發生率顯著低於父母，僅父親的發生率顯著高於母親和兒童，而母親和兒童沒有顯著差異。在父母中，我們觀察到女性的嗅覺喪失、嗅覺喪失和頭痛更為常見，而男性則以肺炎為主。

百分之九十九(n= 1399)的兒童在家中接受照顧，主要由家庭兒科醫生照顧(69.8%，n= 986)或全科醫生(26.8%，n= 379)，或屬地美國手語醫生(3.3%，n= 46%)，而1% (n= 14)需要住院治療。住院患者:肺炎3例，心包炎伴心包積液1例，多係統炎症綜合征(misc) 1例。

在家中接受治療的兒童中，51.6% (n= 728人)沒有服用藥物，29.8% (n= 422)服用對乙酰氨基酚，23.3% (n= 326)維生素補充劑，12.7% (n= 180)抗生素，5.7% (n= 83)和4% (n= 58)其他消炎藥。

獲得鼻咽分子拭子試驗陰性的平均時間為18(13 - 24)天。感染3個月後6.4% (n= 90)例兒童進行抗新冠病毒IgM和IgG血清學檢測，陽性陽性率為83.3% (n= 75)。此外，鼻咽拭子陰性後，13.8% (n= 195)名兒童曾與感染者有接觸，其中58.4% (n= 114)重複分子拭子，所有病例均為陰性。

COVID感染的長期影響

患者在COVID-19診斷後的平均87.49±56.44天進行評估。

感染後，80% (n= 1155)的兒童沒有長時間COVID特征的持續症狀，而20% (n= 258人)有持續症狀，其中160人(62%)為女性。

有持續症狀的兒童比較(PSC:有持續症狀的兒童n= 258)和沒有發生這些並發症的兒童(HC健康兒童)，我們表明有持續症狀的兒童年齡較大[PSC 140 (89-173) vs HC114(67-155)個月p< 0.000]，有較長的SARS-CoV-2感染持續時間[PSC 20(14-28)比HC 18(12-24)天p< 0.0004]和較高的身體最大指數(BMI) [PSC 19.52 (16.33 - 21.77) vs HC 18.73(16.33 - 21.77)天p< 0.006]比無持續症狀的兒童(表2）.

最常見的症狀是無力(39.9%)，n= 103)，難以集中注意力和記憶(21.3%)，n= 55)、睡眠障礙-抑鬱和其他神經精神障礙(17.8%，n= 46)、頭痛(16.7%)、n= 43例)、持續的老年症和嗅覺喪失(16.7%，n= 43)，關節痛和肌痛(14.3%，n= 37)。圖中顯示了SARS-CoV-2感染後症狀的詳細圖形表示。3.。

在感染後出現症狀的患者中，89.5% (n= 231)沒有對這些症狀進行調查，而10.5% (n= 27人)進行了調查(血液測試、儀器測試或專門檢查)，56% (n= 15)和陽性占44% (n= 12)例;結果:心包積液(3例)、高血壓(1例)、焦慮障礙(3例)、快速心律失常(1例)、抑鬱(1例)、喘息性支氣管炎(2例)、皮炎(1例)。

74.4% (n= 193)的患者沒有服用任何藥物治療這些症狀;18% (n= 47)服用補充劑(維生素和益生菌)，6.5% (n= 17)撲熱息痛，3.7% (n= 10)抗生素和1.6% (n= 4)消炎藥。

生活方式的改變

在整個感染期間最常見的活動是:電視視頻和網絡會議的非教育活動(56.5%，n= 617人)、電視視頻和網絡會議用於教育活動，主要是學校(49.5%，n= 542人)，手機用於遊戲、視頻和聊天(28.6%)，n= 316)、電腦遊戲(20.3%)、n= 222)，隻有14.2% (n= 156)。

在此期間，12.3%的家長注意到他們的孩子暴飲暴食，睡眠時間增加(特別是在下午)。與此同時，我們發現體重增加了30.6% (n= 432)，而75%的兒童(n食欲不振的狀態。相反,61.9% (n= 875)的兒童體重保持穩定。

表格3.顯示了我們調查的三個年齡組兒童花在學習和休閑時間上的時間:[A組:72-120個月(小學，n= 386);B組121-156個月(中學，n= 298);C組:157-216個月(高中)n= 376)]。在所有組中，我們記錄到大部分時間用於休閑，而用於學習的時間隨著年齡和教育水平的增加而逐漸增加。最後，與a組相比，B組和C組使用社交媒體、玩筆記本電腦、智能手機或其他設備的時間也顯著增加，而B組和C組之間沒有差異。

在遠程教育方麵，94.7% (n= 1020)的家長表示他們的孩子能夠接受這項新教學方法，其中:65.1% (n= 686)，占34.7% (n= 365)在家長的幫助下，2% (n= 21)在哥哥的幫助下，0.8% (n= 8)祖父母，0.6% (n= 6)與他人。

然而,58.8% (n= 620)的家長認為遠程教育對子女的學業有負麵影響，占20.9% (n= 221)顯著，37.9%(n= 399)， 41.2%的學生認為遠程教育沒有改變學習(n= 434)。

情緒和心理影響

6歲以上兒童在患病期間的情緒一直良好(50.5%，n= 541)，波動(42.2%，n= 453人)、抑鬱(7.4%，n= 79)。他們特別報告了以下心理症狀:入睡困難、夜間醒來、失眠、焦慮、冷漠、難以集中注意力、抑鬱、孤獨感。出現這些症狀的比例是:孤獨感(42,3%)n= 203)、焦慮(39%)、n= 187)、入睡困難(31,7%)、n= 152)，注意力難以集中(27.3%)，n= 131)、冷漠(24.6%)、n= 118)、抑鬱症(15.8%)、n= 76)，夜間覺醒(14.6%，n= 70)，失眠(11.7%)，n=(圖56)。4）.

當我們問孩子們最想念什麼時，45.8% (n= 491人，22.7% (n= 244)上學，22% (n= 236)體育活動，4,9% (n= 53)無，4.6% (n= 49)其他活動。

我們的研究結果顯示，20%感染SARS-CoV-2的兒童在感染後有持續症狀的風險。因此，我們認為，製定預防行動是重要的，應該在所有那些感染風險較大的地區實施。

與此相關，我們的研究強調了一個有趣的數據，即兒童主要在家庭群體中感染[19，20.]，而在學校或體育活動中則較少。這一發現很重要，它提請人們注意父母接種疫苗在限製SARS-CoV-2傳播方麵的重要性。

分析兒童感染的特點和臨床特征，我們的數據與已有文獻一致;事實上，在我們的孩子中，我們發現最常見的血型是A型和0 rh陽性，因為A型血的人似乎更容易感染[21，22，而0型人群在意大利人口中最為常見。此外，27.5%的兒童無症狀或症狀輕微(72.5%)，99%的兒童可在家中接受治療[6，8，23隻有1%的病例需要住院治療。

而在共病方麵，我們發現15%的受感染兒童是過敏對象;然而，特異反應性作為COVID-19風險因素的作用存在很大爭議[24，25，26，27］

在感染3個月後進行抗sars - cov -2 IgM和IgG血清學檢測的兒童中，我們觀察到一小部分患者(16.7%的病例)呈陰性反應。這些數據證實了我們之前的研究，我們在該研究中觀察到，針對SARS-CoV-2的抗體反應在兒科年齡也會減弱[10，這表明免疫記憶背後可能存在其他機製。根據這一概念，我們的兒童在與受感染的受試者進行了新的接觸後，對照拭子檢測結果呈陽性/隨後沒有出現進一步的COVID-19發作。

此外，我們發現兒童和成年人一樣[15，16，28]，也可能出現持續症狀，但患病率較低。在我們的報告中，20%的患者在原發性感染後出現持續症狀。這個百分比比Buonsenso等人所描述的要低。[18]，此外，所提及的最常見症狀(疲勞、失眠、注意力不集中和記憶困難、肌肉和關節疼痛、呼吸問題和心悸)與其他兒科報告中描述的症狀一致[17，18，29，30.］．

有趣的是，持續症狀主要發生在感染SARS-CoV-2時間較長、年齡較大和體重指數較高的兒童中。

其他研究已經證明，年齡較大是兒童在感染SARS-CoV-2後出現持續症狀的風險因素[31，32，33］．

感染後持續症狀的其他危險因素包括:過敏性疾病[31]、入院時肌肉疼痛及入住加護病房[33］．

眾所周知，超重的特征是慢性炎症，這與較高的體重指數有關。34免疫功能下降[35，36這可能會導致長時間COVID綜合征的發展。事實上，長期COVID的病理生理機製尚不清楚，包括:高炎症狀態、免疫反應不足、病毒持久性和器官損傷[37］．

總的來說，我們的數據證實了感染後持續症狀的風險，甚至在兒童年齡，並強調需要進行多學科隨訪，無論初始症狀的嚴重程度如何，也考慮到最近的證據表明，不同區域的炎症過程可能導致器官損傷:腦[38)、肺(39,心40］．

我們對患病期間生活方式變化和心理影響的分析調查的一些數據令人擔憂。我們特別指出，兒童在患病期間花在電視、社交媒體和手機前的時間最多。這種影響在初高中兒童中尤為明顯。考慮到長期使用電子媒體對兒童的負麵影響，需要仔細評估這些數據。事實上，這些負麵影響不僅涉及認知方麵，如語言習得、學習困難和學習成績較差等。41，42但尤其是身體上的影響[43，44，45]，即屏幕媒體暴露與兒童超重/肥胖風險增加之間的關係。事實上，我們發現，與患病前相比，約30%的受訪兒童體重增加，隻有14%的兒童進行了體育鍛煉。

另一方麵，雖然學習時間在各年齡組中呈上升趨勢，但平均時間約為3.5小時，與學生平時在學校和家之間學習的時間相比，這是較低的;如果我們看看長時間的封鎖、與首次感染相關的疾病期和與長時間covid症狀相關的恢複期，這種考慮就更令人擔憂了。

事實上，我們的調查顯示，超過一半的家長認為這種教學方式對孩子的學習和教育成長有負麵影響。為了支持學校重新開放，我們必須考慮我們所指出的，與門羅等人的觀點一致。46，那所學校並不是冠狀病毒傳播最危險的地方之一。我們認為，確保學生到學校上課是很重要的，不僅因為學校代表著一個教育的地方，一個傳遞知識和觀念的地方，而且尤其對兒童和青少年的心理和關係的發展。不出所料，在我們的調查中，同樣是這些孩子報告說，上學是第二大錯過的活動。

此外，關閉學校可能會產生長期的負麵經濟影響，並擴大和惡化性別和社會階層不平等，對最貧窮的人(因嚴重營養不良或無法接受遠程教育而無法獲得食物)和患有嚴重認知和身體殘疾的兒童不利;此外，在嚴重的社會經濟壓力下在家裏呆更多的時間可能導致虐待兒童案件的增加，正如在這次大流行期間已經描述的那樣[47，48］．

當然，我們認為，兒童返回學校或親自參加其他課外活動時，應采取預防措施，例如保持距離、洗手和即使在兒童年齡也要戴口罩，以確保安全。[49，50，51］

這可能在兒科護理方麵有許多好處，因為從大流行開始時遏製措施的擴散觀察到，通過飛沫和接觸傳播的兒童傳染病的數量顯著減少，因此入院、門診和急診室就診人數大幅減少[52，53，54，55］．

這項研究有一些局限性:首先，我們考慮了感染消退後的所有持續症狀，而不考慮與感染的距離，盡管“長covid”的定義仍有很大的爭議;其次，我們也承認，症狀僅通過在線調查報告，而不是直接確定，並與單中心研究有關。

我們認為，有必要從我們的調查中強調，感染後有持續症狀風險的兒童主要是那些年齡較大、體重較高和原發性感染持續時間較長的兒童。特別是，體重增加與更容易感染和更長時間的疾病有關，這促進了久坐活動，與COVID-19更大的心理影響有關，這些可能是一些兒童在SARS-CoV-2感染後更容易出現持續症狀的主要原因。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

COVID-19:

2019年冠狀病毒病

拉美裔的美國手語:

拉丁地方衛生局

MIS-C:

多係統炎症綜合征

低成本航空:

長covid孩子

HC:

健康的孩子

不適用。

一個也沒有。

從屬關係

1. 意大利拉齊奧羅馬，波洛·龐蒂諾，聖瑪利亞·戈雷蒂，羅馬，拉齊奧，UOC Di pediatrics E neonatologiUniversità

   Silvia Bloise, Sara Isoldi, Alessia Marcellino, Enrica De Luca, Anna Dilillo, Saverio Mallardo, Vanessa Martucci, Mariateresa Sanseviero, Emanuela Del Giudice, Donatella Iorfida, Rita Leone, Alessia Testa, Beatrice Frasacco, Pietro Gizzone, Claudia Proietti Ciolli, Alessandro Sinceri, Francesca Zuliani, Elena Zanardi, Anna Gambarotto, Flavia Ventriglia和Riccardo Lubrano

2. Direzione Sanitaria Azienda, Sanitaria Locale Di Latina, Latina，拉齊奧，意大利

   安娜麗莎格

貢獻

所有作者都對研究的構思和設計做出了貢獻。采用SB、SI、AM、ED、AD、SM、VM、MS、ED、DI、AT、BF、PG、CP、AS、FZ、EZ、AG、AG、FV、RL進行材料製備、數據采集和分析。初稿由SB和SI撰寫，所有作者都對之前版本的手稿進行了評論。RL教授和FV教授構思和設計了研究，協調和監督數據收集，並對重要的知識內容進行了批判性審查。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到西爾維亞Bloise。

倫理批準和同意參與

該研究獲得了拉丁美洲醫學會婦幼衛生部門機構審查委員會的批準(2021年3月02 - 15日方案);在開始訪談前，每位參與者都獲得口頭知情同意。

所有方法都是根據1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案所規定的道德標準進行的。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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