意大利兒童流感疫苗接種覆蓋率:近期趨勢分析

背景

流感是全世界現存慢性疾病的發病、死亡和惡化的主要原因。因此，接種流感疫苗對減輕疾病負擔至關重要。在這項研究中，我們描述了2010/11-2020/21季節意大利2歲以下、2 - 4歲和5-8歲兒童流感疫苗接種覆蓋率的趨勢。

方法

我們在國家和地區層麵分析了2010/11至2020/21季節意大利兒童流感疫苗接種覆蓋率的趨勢，並觀察了2010/11至2020/21期間兒童流感樣疾病(ILI)的發病率。

結果

2010/11 - 2019/20期間，2 - 4歲和5-8歲年齡組的覆蓋率最高(4.5%)(分別為2010/11和2011/12季節)，而2歲以下年齡組的覆蓋率最低(2015/16季節為1.1%)。在2020/2021賽季，所有年齡組的覆蓋率均較前一賽季大幅增加。2 - 4歲年齡組報告最高(19.0%)，5-8歲年齡組次之(13.1)和2歲以下年齡組(9.2%)。從全年ILI發病率來看，2011/12賽季0-4歲年齡組發病率最高，為18.5%;在5-14歲年齡組中，2010/11賽季的最高值為27.7%。

結論

在過去11年裏，意大利的兒童流感疫苗接種率很低，各地區和季節之間存在相關差異，盡管在2020/21季節觀察到接種率普遍增加。兒童普遍流感疫苗接種應被視為優先事項，因為這一年齡組的發病率較高。需要進一步研究，以提高覆蓋率的知識和可比性，並確定組織交付模式的最佳做法，以支持改善趨勢、家長的可接受性和可獲得性以及利益攸關方和決策者的認識。

流感是全世界現有慢性疾病發病、死亡和惡化的主要原因，每年平均造成10億例、300萬至500萬例嚴重疾病和29萬至65萬例因呼吸道並發症死亡[1］．在歐洲，季節性流感每年造成400萬至5000萬例病例和多達7萬人死亡[2］．就意大利而言，據報告，每年平均有8000人死於流感及其並發症[3.]，而流感樣疾病(ILI)——定義為任何人(成人或兒童)在突然和快速發作的情況下至少出現一種一般症狀(發燒、乏力/疲勞、頭痛、肌肉疼痛)和至少一種呼吸道症狀，如咳嗽、喉嚨痛和呼吸短促——每年影響約9%的意大利人口[4］．

季節性流感在一般人群中的臨床和經濟負擔各不相同，與兒童、孕婦、老年人和慢性病患者等弱勢群體更為相關[5］．據估計，這種疾病每年影響20% - 30%的兒科人口，這是由於學校、教育和社會中心等社區環境的參與，以及免疫係統機製的不成熟，以及病毒的抗原不斷漂移，使兒童特別容易受到這種感染[6］．主要在寒冷月份，兒科人群，特別是2歲以下的兒童，他們更無法交流自己的症狀，是患ILI和導致住院的嚴重疾病的最高風險。由於兒童傳播病毒的次數和時間比任何年齡的成年人都要多，他們也是社區感染傳播的主要原因之一[7，8］．

因此，接種流感疫苗是減少疾病負擔的根本。它對兒童有直接保護作用，減少住院次數[9和死亡危險[10]，並為密切和易感染的接觸者，如老年人提供間接保護[11］．盡管如此，一般隻建議有可能出現與流感有關的嚴重並發症(即受慢性疾病影響)的兒童使用該疫苗，並且隻在某些國家(即美國、加拿大、英國、芬蘭、斯洛伐克、拉脫維亞)向所有兒童免費提供該疫苗[12］．

在SARS-CoV-2大流行期間，兒童接種流感疫苗變得更加重要[13]，因為流感的臨床症狀與COVID-19相似[14]並且合並感染與更糟糕的臨床結果相關，與COVID-19患者相比，死亡風險增加一倍以上[15］．此外，由於COVID-19疫苗目前在歐洲僅被批準用於5歲以上的人群[16]，增加低齡兒童的流感疫苗接種覆蓋率可減輕疾病特異性負擔並減輕鑒別診斷[17］．為了實現這一目標，意大利衛生部於2020年發布2020/21季節通告，建議向6個月至6歲的兒童免費接種流感疫苗。[18］．盡管兒童疫苗接種仍然是在人群層麵減少流感的健康和經濟負擔的最有效戰略之一[9，19]，兒童的覆蓋率多年來一直很低。

本研究的目的是描述2010/11-2020/21季節意大利2歲以下、2 - 4歲和5-8歲兒童流感疫苗接種覆蓋率的趨勢，並在國家和區域層麵評估2019冠狀病毒病大流行對2020/2021季節疫苗接種覆蓋率的影響。

數據收集和統計分析

在這項回顧性觀察性研究中，我們分析了2010/11至2020/21季節意大利兒童流感疫苗接種覆蓋率在國家和地區層麵的趨勢。同時也考慮了兒童人群中ILI的發病率。關於疫苗覆蓋率和腸疫症發病率的數據摘自意大利衛生部的官方在線報告[20.]以及意大利國家衛生研究所及其名為“流感”的綜合監測係統[21),分別。該係統於1999年建立，由意大利國家衛生研究所協調，它通過一個由約1000名全科醫生和家庭兒科醫生(負責約2%的意大利人口)組成的全國網絡監測流感，這些醫生報告了ILI患者的病例。它還從一部分患者中收集樣本進行病毒學確認。根據該綜合監測係統收集的樣本，對群體水平的ILI發病率進行估計。

關於疫苗接種覆蓋率，每個流感季節的分析集中在以下年齡組的兒童人口:< 2歲、2 - 4歲和5-8歲。我們考慮了研究期間區域層麵的覆蓋率變化率，以及每個年齡組2019/20賽季與2020/21賽季之間出現的增加或減少的變化。最後，根據InfluNet監測係統采集的樣本，計算所考慮年齡組(0-4歲和5-14歲)ILI的年發病情況，計算0-4歲和5-14歲年齡組ILI發病比例。

區域政策

意大利衛生部關於"流感預防和控製:2020/21季節建議"的通告[18]為6個月至6歲的兒童提供免費流感疫苗接種。在意大利，雖然中央政府製定了衛生係統的基本原則和目標，並確定了向所有公民提供的一攬子核心衛生服務福利，但作為一級組成實體的各地區負責組織和提供初級、二級和三級衛生保健服務，以及預防和促進健康服務[22］．為了評估哪些地區實施了免費疫苗接種的推廣，我們搜索了灰色文獻、意大利各地區和自治省的機構網站、地方衛生當局和相關的國家醫學協會和協會。

兒童人口的疫苗接種覆蓋率。季節2010/11-2020/21

意大利兒童流感疫苗接種率在過去11個季節出現了變化(圖。1)．在整個研究期間，盡管2歲以下年齡組是每年ILI發病率顯著較高的兒童人群，但與其他年齡組(2 - 4歲和5-8歲)相比，全國水平的覆蓋率一直較低。

2010/11 - 2019/20期間，2 - 4歲和5-8歲年齡組的覆蓋率最高(4.5%)(分別為2010/11和2011/12季節)，而2歲以下年齡組的覆蓋率最低(2015/16季節為1.1%)。所有三個年齡組在2015/16賽季的覆蓋率都是最低的(分別為1.1、1.8和1.8%，年齡< 2歲、2 - 4歲、5-8歲年齡組)。然後，在2019/20賽季觀察到逐漸增加，其值幾乎是2015年的兩倍(分別在2歲以下、2 - 4歲、5-8歲年齡組為2.8、4.2和3.1%)。然而，在2010/11-2019/20期間，所有年齡組的疫苗接種率均出現下降(< 2歲、2 - 4歲和5-8歲年齡組的接種率分別為- 0.1、- 0.3和- 1.2%)。

在2020/2021賽季，所有年齡組的覆蓋率均較前一賽季大幅增加。其中，2 - 4歲年齡組的報告值最高(+ 14.8%，覆蓋率19.0%)，其次是5-8歲年齡組和< 2歲年齡組(+ 10%，覆蓋率13.1%和+ 6.4%，覆蓋率9.2%)。從整個時期來看，除2011/12年、2013/14年和2014/15年外，在每個季節，2-4歲年齡組的疫苗接種率高於其他年齡組。

意大利年度流感樣疾病病例

0-4歲和5-14歲年齡組確診病例比例最高的分別是2011/12賽季(占ILI總數的18.48%)和2010/11賽季(占ILI總數的27.72%)(表1)．另一方麵，從2010/11到2020/21,0-4歲年齡組的季節性累計估計ILI發病率在2020/21賽季的最低7.4%到2017/18賽季的最高37.4%之間變化，在5-14歲年齡組的發病率在2020/21賽季的最低3.5%到2017/18賽季的最高20.7%之間變化2)．此外，在2017/18賽季和2018/19賽季，0-4歲年齡組的ILI病例發生率分別達到了41.0%和41.6%;考慮到5-14歲年齡組，峰值出現在2019/20賽季(27.7%)。有趣的是，在2020/21季節，報告醫生發送給實驗室的樣本為6818個，但這些樣本均未檢測出流感毒株陽性(圖S1-見附加文件)1)．

意大利衛生部2020/21季節通告的區域轉換

在COVID-19大流行的背景下，意大利衛生部的通知“流感預防和控製:2020/21季節建議”將免費季節性流感疫苗的接種範圍擴大到6個月至6歲的健康兒童。在全國21個地區中，有16個地區實施了《通知》。特別是皮埃蒙特、埃米利亞-羅馬涅、托斯卡納、卡拉布裏亞和巴利利卡塔沒有執行該通知，雖然強烈建議在兒童組接種疫苗，但他們一直隻向屬於高風險類別的兒童提供免費接種。在埃米利亞-羅馬涅，兒童疫苗接種仍像前幾個季節一樣收費。Marche和Apulia地區隻部分更改了通知，Apulia地區將疫苗接種範圍擴大到6個月至6歲的健康兒童，根據劑量的可用性免費接種(表S1-見附加文件)2)．

2019/20-2020/21季節之間區域兒童疫苗接種率的比較

2019/20和2020/21季節的疫苗接種率在各地區和所有年齡組中均存在相關差異。然而，在2020/21季節，所有地區都報告了增長(圖2)。2)．

考慮到2歲以下年齡組，2019/20賽季托斯卡納地區的覆蓋率最高(14.3%)，幾乎是第二高的阿普利亞地區(7.5%)的兩倍。所有其他地區的覆蓋率均< 5%，其中翁布裏亞、瓦萊達奧斯塔和博爾紮諾的覆蓋率最低(分別為0.4%、0.3 0.3%)。在2020/21賽季，特倫托報告的數據最高(28.7%)，其次是托斯卡納(16.4%)和拉齊奧(16.2%)。埃米利亞-羅馬涅、皮埃蒙特和博爾紮諾的數值最低，低於3%(分別為2.6、2.0和1.1%)。與2019/20賽季相比，5個地區報告了10%的增長，其中特倫托的增幅最高，達到24.9%，而隻有埃米利亞-羅馬涅和博爾紮諾的增幅小於1%(表3.)．沒有執行該通知的地區(皮埃蒙特、埃米利亞-羅馬涅、托斯卡納、巴利利卡塔和卡拉布裏亞)報告的人口增長適度，低於3%(表3.)．

2019/20賽季，與其他年齡組相比，2-4歲年齡組的疫苗接種率最高(4.2%)。阿普利亞和托斯卡納是僅有的覆蓋率為10%的地區(分別為16.2%和13.5%)，而瓦萊達奧斯塔、莫利澤和博爾紮諾的覆蓋率< 1%(分別為0.8、0.7和0.5%)。在2020/21賽季，6個地區(利古裏亞、倫巴第、特倫托、弗裏烏裏威尼斯朱利亞、馬爾凱和拉齊奧)的覆蓋率提高了20%以上，其中利古裏亞的最高覆蓋率達到50.2%，而9個地區(瓦萊達斯塔、威尼托、托斯卡納、翁布裏亞、莫裏塞、坎帕尼亞、阿普利亞、巴利利卡塔和卡拉布裏亞)的覆蓋率從10%提高到20%。隻有6個地區報告的增幅低於10%。埃米利亞-羅馬涅、皮埃蒙特(沒有執行該通知)和博爾紮諾的增幅最低(< 3%)。在這種情況下，15個地區的覆蓋率超過10%，9個地區的覆蓋率高於全國平均水平(19.0%)。

最後，在2019/20賽季，阿普利亞、托斯卡納和撒丁島5-8歲年齡組的覆蓋率最高(分別為10.5、9.2和4.9%)。相反，翁布裏亞、瓦萊達奧斯塔、莫利西和博爾紮諾的價值都不到1%。至於其他年齡組(< 2歲和2 - 4歲)，2020/21季節所有區域的覆蓋率都有所增加。事實上，與2019/20賽季相比，有10個地區報告了超過10%的增長(巴西利卡塔、利古裏亞和坎帕尼亞報告了最高的增長，分別為+ 18.4%、+ 16.5%和+ 16.0%)，而博爾紮諾是唯一一個增長低於2%的地區。托斯卡納、卡拉布裏亞、埃米利亞-羅馬涅和皮埃蒙特(未運輸通知的地區)的覆蓋率分別增加了8.6、7.4、3.3和2.2%(表3.)．

本研究描述了意大利11個季節(2010/11-2020/21)在國家和區域層麵的兒童流感疫苗接種率趨勢，並評估了2019/20-2020/21季節之間COVID-19大流行對疫苗接種率變化的影響。結果顯示，在所考慮的時間框架內，意大利的覆蓋率趨勢仍然較低，各地區和季節之間存在相關差異，但在上一個2020/21季節，覆蓋率普遍增加，這可能是由於父母更願意為子女接種疫苗，以保護他們免受流感感染，並促進與COVID-19的鑒別診斷。意大利衛生部關於向6個月至6歲的健康兒童免費接種流感疫苗的通知在各區域的執行情況也存在一致的差異。最後，還報告了2020/21季節ILI減少和沒有發現流感病例，這可能是由於實施與COVID-19相關的遏製措施導致大量使用口罩、手衛生和保持社交距離[23］．流感疫苗接種是減少兒童和成人的病例、住院和死亡及其相關費用方麵的疾病臨床負擔的一項關鍵預防措施[24，25］．這些費用包括與就醫、住院和藥品有關的直接費用，也包括生產力喪失等間接費用，對看到子女生病的父母產生心理和社會影響[26］．此外，特別是在意大利，流感的負擔與兒童與祖父母長時間呆在一起有關，因此這些老年人被侄子感染流感的風險很高。在這種情況下，為了間接保護照顧者，兒童無疑是接種流感疫苗的重要對象[27］．通過分析我們研究中作為參考的整個時期(2010-2021年)，可以觀察到兒童覆蓋率隨時間的非線性趨勢，盡管在幾個季節中有一些增加，但總體上仍然較低。具體而言，從2010年到2016年，覆蓋麵逐漸下降，2014/15和2015/16賽季的覆蓋率顯著下降。這種崩潰背後的原因還不能確定，但可能與媒體和醫護人員有關流感疫苗接種的不適當傳播有關。特別是，2014年11月發生的關於老年人流感疫苗接種的全國性錯誤信息事件也可能對兒童疫苗接種產生影響。它指的是意大利藥品管理局(AIFA)作為預防措施暫停使用兩批流感佐劑疫苗，此前通過藥物警戒網絡報告了三例疫苗接種後死亡病例，且最初與疫苗接種有關[28］．不幸的是，媒體沒有強調歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會的聲明否認了這一關聯，這一錯誤信息在普通人群中的影響始終一致，對接下來的流感疫苗接種季節也產生了相關後果[29］．

在2014/15和2015/16兩個關鍵季節之後，觀察到覆蓋度逐漸增加，在最後一個2020/21季節達到顯著更高的值，與Fogel等人的結果相反。[30.]，他發現在COVID-19大流行期間，兒童流感接種率下降，這可能是由於父母想要獲得流感疫苗缺乏信心和不方便，或者在獲得醫療保健方麵設置了障礙。正如最初提到的，意大利病例增加的原因可能是因為人們對COVID-19大流行期間通過接種疫苗可預防的呼吸道傳染病更加關注和敏感。在普通人群尚未獲得COVID-19疫苗接種的時間範圍內，允許與非SARS-CoV-2引起的呼吸道感染進行鑒別診斷的重要性對每個年齡都至關重要。事實上，由於這個原因，意大利衛生部將積極和免費提供流感疫苗的範圍擴大到6個月至6歲的兒童，而不再僅僅局限於風險類別。然而，不幸的是，這種建議並沒有在意大利衛生部2021/22賽季的通告中得到更新，而且隻有一些地區(如拉齊奧)保留了小費[31，32]，加劇了該國保健和疫苗接種方麵的不平等現象[33，34］．本研究的另一個重要方麵實際上涉及兒科覆蓋率的地區差異，這在2019/20季節突出，但在上一個檢查季節(2020/21)似乎也很明顯。盡管近年來有所增加，但意大利所有地區的疫苗接種率仍然相當低。總的來說，表現最好的地區是托斯卡納和阿普利亞，而利古裏亞僅能在2-4歲年齡組將疫苗接種率提高到50%。在文獻中沒有明確發現這些差異的證據，但據推測，這些地區的家庭兒科醫生網絡及其組織方麵比其他地區更有效[35］．例如，為了給盡可能多的兒童接種疫苗，他們在周末開放診所或在工作日增加時間，這可能是造成這種現象的原因。為提高疫苗接種率而考慮的其他例子是特別活動，在由醫生、護士和文化調解員組成的多學科團隊的協助下，將疫苗接種與健康教育和宣傳活動結合起來，如在埃米利亞羅馬涅大區的一些綜合初級保健中心開展的活動[36］．這類活動也使我們更接近當地社區。另一方麵，在覆蓋率最低的地區中，博爾紮諾自治省的人口證實不願意接種疫苗，特別是在兒童年齡[37]，盡管當地政府承諾推廣疫苗接種(即向全體人口免費提供流感疫苗接種)。看看歐洲的情況，比較意大利國家流感疫苗接種趨勢與其他國家是一件困難的事情。事實上，大多數國家往往沒有數據，即使有數據也不更新。英國是個例外，自2012年以來，該國開始分階段推出國家流感疫苗接種規劃，最終覆蓋該國所有2-16歲兒童，目前覆蓋率達到目標人口的60%以上[38，39］．世衛組織歐洲區域其他少數國家也可獲得2018年更新的數據:愛沙尼亞、拉脫維亞、波蘭、斯洛伐克和斯洛文尼亞，它們報告的疫苗接種率較低，與意大利相似(分別為4.9、3.1、0.85、1.4和0.1%)，白俄羅斯、芬蘭、以色列、馬耳他和俄羅斯的疫苗接種率為40%(分別為75.4、42.5、18.4、55.0和57.4%)[38］．覆蓋率不同的一個可能解釋可能是，一個國家對另一個國家的建議不同，無論如何都難以進行比較評估[40，41，42］．事實上，截至2015年，隻有8個歐洲國家(即奧地利、芬蘭、拉脫維亞、馬耳他、波蘭、斯洛伐克、斯洛文尼亞和聯合王國)建議兒童接種流感疫苗，隻有芬蘭、拉脫維亞和聯合王國免費提供疫苗[42］．

我們的研究是在意大利首次分析兒科人群的區域疫苗接種覆蓋率和策略。疫苗接種覆蓋率是現有的疫苗接種戰略的最佳指標，因為它提供了有關疫苗接種戰略在該地區實際執行情況和疫苗接種係統效率的信息。此外，對意大利各區域差異的調查突出了與組織方麵有關的影響，盡管有關這些方麵的證據有限，應當加以改進。本研究還利用了完整的國家真實數據，即使這些數據的彙總形式妨礙了對與減少或增加趨勢有關的因素進行定量分析。最後，由於缺乏數據，特別是與區域組織領域有關的數據，因此無法對研究報告所討論的主題進行全麵分析。

目前的研究表明，在意大利，盡管科學文獻最近強調了流感疫苗接種的臨床重要性，但流感疫苗接種的兒科人口覆蓋率仍然很低，其好處超過風險，附加值來自兒童本身及其家庭生活質量的改善，此外，在急診、住院和門診就診方麵支出較少[43，44］．正如許多意大利醫學科學協會在2014年以來的生命時間表("生命日曆")中所強調的那樣[45，46]，應考慮為至少6個月至6歲年齡組的兒童普遍接種流感疫苗，作為一項優先事項，因為這一年齡組的發病率高，而且他們在人群中傳播病毒方麵發揮了主要作用。需要在這一領域進行進一步研究，以提高對覆蓋率的了解和可比性，確定組織交付模式的最佳做法，以支持改善趨勢、家長的可接受性和可獲得性以及利益攸關方和決策者的認識。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章及其補充信息文件中。

AIFA:

意大利藥品局(意大利藥品局)

COVID-19:

2019年冠狀病毒病

教育津貼:

歐洲藥品局

伊犁:

流感樣疾病

SARS-CoV-2:

嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒

Università聖心天主教會為這一研究項目及其出版提供了資金。我們要感謝醫學博士Pasquale Cacciatore在製作圖表方麵的幫助，以及醫學博士Antonio Di Mauro在疫苗接種組織問題上提供的谘詢。

這項研究沒有獲得資助。

作者指出

1. Floriana D 'Ambrosio和Teresa Eleonora Lanza對這項工作做出了同樣的貢獻。

從屬關係

1. 生命科學和公共衛生部衛生科，Università意大利羅馬聖心教堂

   Floriana D 'Ambrosio, Teresa Eleonora Lanza, Rosaria Messina, Leonardo Villani, Angelo Maria Pezzullo, Walter Ricciardi & Chiara Cadeddu

2. 國家公共政策分析研究所，意大利羅馬

   奧爾多Rosano

貢獻

所有作者都對研究的構思和設計做出了貢獻。材料製備和數據收集由FDA, TEL, RM, LV完成。AR和LV進行統計分析。初稿由FDA、TEL、RM、LV和AMP撰寫，CC和AR對後續和最新版本的稿件進行了評論。WR和CC監督工作。所有作者都已閱讀並同意出版版本的手稿。

相應的作者

對應到達芬奇的同時．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者沒有任何與本文內容相關的利益衝突需要聲明。

出版商的注意

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