意大利兒科變態反應學和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科皮膚病學會(SIDerP)和意大利兒科學會(SIP)對小兒年齡中重度特應性皮炎管理的敘事回顧

目前，關於中度-重度特應性皮炎的兒童和青少年的整體管理有一些詳細的指南。AD是一種複雜的疾病，具有不同的臨床表型，需要個性化和多學科的方法。因此，初級保健兒科醫生、兒科過敏科醫生和兒科皮膚科醫生之間的適當互動對於找到最佳的管理策略至關重要。在這份手稿中，意大利兒科過敏症和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科皮膚科學會(SIDerP)和意大利兒科學會(SIP)的成員在管理中重度特應性皮炎方麵具有專業知識，他們審查了該領域的最新科學證據。這篇敘述性綜述旨在確定一條適當管理中度-重度特應性皮炎兒童和青少年的途徑。

特應性皮炎(AD)是兒科最常見的慢性炎症性皮膚病，估計在16 - 20%之間。疾病的健康和社會成本不僅與藥物治療的複雜性有關，而且與非常頻繁的並發症有關，與對家庭心理平衡和所需援助次數的強烈影響有關，與病人和家庭成員的生活質量有關，與隨之而來的睡眠障礙和注意力障礙及易怒有關[1］．紅斑性病變、丘疹和小泡、嚴重瘙癢引起的硬痂性抓撓性病變、地衣化和幹燥症是臨床特征，其嚴重程度可通過各種客觀量表來衡量，如SCORAD指數[2](特應性皮炎嚴重程度評分)或EASI [3.(濕疹麵積及嚴重程度指數)

在皮膚病和口腔疾病中，AD顯示出越來越多的新合並症(4-%)。Perugia等人進行的一項觀察性研究[4，5]的研究發現，兒童牙科患者特應性皮炎的患病率高於普通人群，這表明牙科疾病可能參與了AD的發病機製。此外，實際上意大利的指導方針傾向於[6，7]，但必須有一份專門的文件來突出知識差距。

意大利兒科過敏症和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科皮膚科學會(SIDerP)和意大利兒科學會(SIP)的專家根據最新的病理和治療發現更新了AD的管理

由SIAIP、SIDerP和SIP的專家組成的聯合工作組定義了審查中要處理的主題(附錄)1）

2021年9月，通過MEDLINE/PUBMED進行了文獻檢索，以確定調查兒科年齡中重度AD管理的研究。我們納入了隨機對照試驗(rct)、觀察性研究(橫斷麵和隊列)、病例對照研究、係統回顧和薈萃分析，其中[8]是用英語寫的，[9]包括0-18歲患有中度-重度AD的患者，無論是孤立的還是與其他特應性共病相關的，[10]報告使用全身單一療法或全身聯合局部抗炎療法(聯合療法)或單獨使用局部抗炎療法，以及[11]報告療效和/或安全性。搜索標準為特應性皮炎*或特應性濕疹*或濕疹*和重度*或中重度*或治療*或治療*或硫唑嘌呤*或環孢素*或甲氨蝶呤*或黴酚酸鹽*或幹擾素- γ *或阿帕達替尼*或巴瑞替尼*或杜比單抗*或阿布西替尼*或曲洛金單抗*或奈莫珠單抗*或利布利單抗*或生物*或生物*或外用*或皮質類固醇*或糖皮質激素*或鈣調磷酸酶抑製劑*或免疫調節劑*或免疫抑製劑*或他克莫司*或吡莫莫司*或濕包*或Janus激酶抑製劑*或抗體*或單克隆*或抗菌*或抗生素*或抗病毒*或抗組胺*或潤膚劑*或保濕劑*或光療*或免疫療法*或教育*或幹預*。從檢索中識別的引文標題和摘要以及相關全文的內容進行了評估。未使用濕疹麵積和嚴重程度指數(EASI)、研究者整體評估(IGA)或特應性皮炎評分(SCORAD)專門衡量AD嚴重程度的研究被排除在外。特別關注的是過去36個月內發表的研究。篩查由兩名研究人員(一名兒科過敏科醫生和一名兒科皮膚科醫生)進行，由第三名研究人員(EG)解決任何分歧。

近年來，人們對AD的發病機製有了重要的認識;這方麵在藥物治療中有明顯的體現;特別是中度和重度的形式是我們在治療上有最大創新的。這篇敘述性綜述的目的是更新AD管理方麵的知識，並對可能涉及生物藥物的情況進行特別反思。結合兒科醫生，過敏症專家和皮膚科醫生的知識，我們應該有一個有效的文件，為所有在兒科年齡段處理AD的人。

不適用。

廣告:

特應性皮炎

客服人員:

環孢菌素一個

教育津貼:

歐洲藥品管理局

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

gm - csf:

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

IL:

白介素

正-γ:

移行細胞

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌:

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

NaOCl:

次氯酸鈉

NFκB:

核因子kappa-活化B細胞的輕鏈增強劑

tTAC:

外用他克莫司

tci:

局部鈣調神經磷酸酶抑製劑

塔塔:

外用糖皮質激素

tPIM:

局部pimecrolimus

一個也沒有。

這項研究沒有得到外部資助。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬Fatebenefratelli . pietro醫院兒科醫學部兒科變態反Beplay全站應科

   埃琳娜·加利和羅塞拉·卡瑞洛

2. 意大利帕多瓦帕多瓦大學醫學係兒科皮膚科

   安娜·貝羅尼·福蒂娜和弗朗西斯卡·卡羅波

3. 意大利博洛尼亞大學醫學和外科科學係

   Giampaolo裏奇

4. 意大利那不勒斯的坎帕尼亞大學Luigi Vanvitelli婦女、兒童和專科外科

   Nunzia Maiello

5. 意大利博洛尼亞阿茲恩達大學聖奧索拉醫院ircc皮膚科

   Iria Neri和Annalisa Patrizi

6. Giovan Battista Mattei“研究所，Stenico，意大利

   Ermanno鮑多

7. 意大利的裏雅斯特布洛·加洛弗洛洛婦幼保健研究所

   艾琳迪

8. 意大利巴裏大學皮膚科生物醫學科學與人類腫瘤係

   多梅尼科Bonamonte

9. 兒科醫生，費拉拉，意大利

   Lucetta·卡普拉

10. 意大利克雷莫納astst -Cremona Maggiore醫院兒科科

    卡爾博尼埃琳娜

11. 過敏症服務歐洲診斷DRP中心帕爾馬，帕爾馬，意大利

    喬凡尼Cavagni

12. 意大利Castellaneta S. Pio醫院兒科

    Iolanda Chinellato

13. 初級護理兒科，意大利諾南托拉摩德納AUSL

    弗朗西斯卡Cipriani

14. 比薩大學兒科臨床與實驗醫學係，比薩，意大利

    Pasquale Comberiati和Diego Peroni

15. 意大利羅馬紅十字會兒童中心Bambino Gesù兒童醫院遺傳和罕見病研究部皮膚病科和遺傳皮膚病科

    安德裏亞Diociaiuti

16. 皮膚科，Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda USL-IRCCS di Reggio Emilia, Reggio Emilia，意大利

    維多迪勒尼亞

17. 兒科，薩皮恩紮大學，羅馬，意大利

    Marzia杜絲

18. 意大利佛羅倫薩，梅耶兒童大學醫院兒科皮膚科

    凱撒Filippeschi

19. 意大利博洛尼亞Azienda ospedali耶羅-博洛尼亞大學IRCCS兒科單元，Via Massarenti, 11,40138，博洛尼亞

    阿裏安娜Giannetti

20. 意大利佛羅倫薩梅耶兒童大學醫院兒科過敏科

    Mattia Giovannini

21. 臨床外科、診斷和兒科科學部，兒科診所，意大利帕維亞聖馬特奧IRCCS基金會，帕維亞大學，帕維亞，意大利

    阿米莉亞Licari

22. 兒科診所Università迪帕維亞-基金會IRCCS Policlinico聖馬特奧，帕維亞，意大利

    吉安·路易吉·馬賽利亞

23. 意大利羅韋雷托聖瑪麗亞·德爾·卡明醫院兒科

    曼的速度

24. 意大利博洛尼亞Alma MaterStudiorum University，博洛尼亞，專業，診斷和實驗醫學係皮膚病學

    安娜莉莎Patrizi

25. 意大利墨西拿大學polilinico醫院兒科

    喬瓦尼·巴蒂斯塔·帕尼奧

26. 急診和普通兒科班比諾Gesù兒童醫院-紅十字會，羅馬，意大利

    阿爾貝托的同時

27. 美國加州大學聖地亞哥分校和雷迪兒童醫院皮膚科

    勞倫斯Eichenfield

貢獻

概念化EG、ABF和GR;資源EG,ABF,GR,NM,IN,EB,IB,DB,LC,EC,RC,FCa,GC,IC,FCi,PC,AD,VDL,MD,CF,AG,MG,AL,GLM,MP,AP,GBP,DP,AV, LE;方法EG、ABF、GR、LE;寫作-初稿準備EG,ABF,GR,NM,IN,EB,IB,DB,LC,EC,RC,FCa,GC,IC,FCi,PC,AD,VDL,MD,CF,AG,MG,AL,GLM,MP,AP,GBP,DP,AV, LE;寫作評論和編輯EG,ABF,GR和LE。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到阿裏安娜Giannetti．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

附錄1

審查中涉及的主題

1.外用糖皮質激素

2.局部鈣調神經磷酸酶抑製劑

3.抗生素、防腐劑、抗病毒藥物和抗真菌治療

4.新的局部療法:局部磷酸二酯酶4抑製劑和Jak激酶抑製劑

5.濕裹敷料

6.特殊的麵料

7.全身糖皮質激素

8.環孢菌素一個

9.甲氨蝶呤

10.硫唑嘌呤

11.黴酚酸酯

12.抗組胺藥

13.益生菌

14.光療

15.Dupilumab

16.新藥

17.過敏原特異性免疫療法

18.熱療

19.治療性教育

外用糖皮質激素

局部皮質類固醇(TCSs)目前被推薦作為阿爾茨海默病的一線抗炎治療方法[3.，8，9，10］．具有不同效力和不同配方的分子的有效性和可用性促進了tcs的廣泛使用。tcs具有抗炎、抗增殖、免疫抑製和血管收縮作用[11，12］．tcs在細胞水平上具有直接的調節作用，通過與受體結合形成皮質類固醇受體複合物，能夠在細胞核內易位並刺激或抑製蛋白質的合成。此外，它們還可以通過阻斷其他轉錄因子的作用間接調控轉錄[12］．TCSs已被證明可以抑製各種與皮膚病有關的促炎細胞因子的轉錄(例如，白介素(IL)-1, IL-2, IL-6, TNF-α和幹擾素-γ (INF-γ))，並刺激編碼抗炎細胞因子的基因的表達，如TGF-beta和IL-10。通過這種免疫調節活性，tcs可能在皮損水平上有效地平衡Th1和Th2淋巴細胞的比例[12］．其他抗炎作用包括加速嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞的凋亡，抑製內皮細胞和淋巴細胞的功能，抑製真皮水腫和毛細血管擴張，降低血管通透性。最後，TCS對幾種細胞有抗增殖作用，包括T淋巴細胞[11］．

在選擇TCS用於AD患兒時，必須考慮幾個因素，如藥物的效力，傳遞載體，患者的年齡，治療的部位和體表。基於它們的效力，tcs被以不同的方式分類。在歐洲，它們被分為四組，其中第1組含有低效力的tcs，而第4組含有非常效力的tcs(表2)1)．

在美國，這種分類包括七組，其中第1組含有最有效的tcs，而第7組含有最不有效的tcs [8］．在日本，tcs的分類包括5個組，隨著組數的增加，tcs的效力下降[9］．應根據AD的嚴重程度選擇TCS的效價，輕度濕疹患者優先使用中效和低效TCS，重度和中度AD患者保留強效TCS [9］．兒童應避免使用強效tcs(如丙酸氯倍他索)，因為與其他組的tcs相比，其局部和全身不良反應的風險明顯更高[14］．在阿爾茨海默病開始發作時及早使用具有足夠效力、足夠量的TCS，可增加控製炎症、恢複皮膚屏障和減少後續對TCS的需求的可能性[15，16］．

在處方tcs時，選擇合適的給藥載體也很重要，必須根據病變和皮膚部位的特點，以及患者的偏好和耐受性來選擇，以確保治療的依從性。

載體除了作為藥理活性原理的載體外，還在確定其生物利用度方麵起著重要作用。載體要具有活性，必須能夠保持藥理活性原理的溶解度和穩定性，釋放藥物並在皮膚中充分分布，允許穿透皮膚屏障，保證有效成分的藥理作用並限製其全身吸收[17］．根據所使用的載體類型，給定活性成分的效力和臨床療效可能有所不同[17］．麵霜通常富含保濕劑分子以增強保濕效果，用於治療急性或亞急性病變;由於脂質含量高且具有高閉塞性，軟膏可用於治療慢性病變區域(例如地衣化病變，特別是幹燥病變)和角膜層較厚的區域(例如手掌/足底區域)[17］．

指尖單位(FTU)是一種測量單位，多年來一直被用於確定應用TCS的正確量[18］．這個量大約相當於0.5克，足以覆蓋相當於一個成年人兩個手掌的皮膚麵積。表格2顯示了根據兒童年齡治療不同皮膚表麵所需的各種ftu。

使用這種方法可以讓醫療保健專業人員更準確地了解TCS的處方劑量，並讓父母克服越來越普遍的對皮質類固醇過量風險的擔憂。這有助於對抗所謂的皮質恐懼症，促進治療依從性，避免tcs劑量不足。

適當使用tcs，即使是長期使用，也很少會引起過去報道的不良反應(如皮膚萎縮、紅紋、毛細血管擴張)。一項橫切麵觀察性研究涉及70名平均年齡為3.2歲的兒童，在平均使用約11個月的強效TCS(0.05%二丙酸倍他米鬆軟膏、0.1%醋酸甲潑尼龍軟膏或0.01%糠酸莫米鬆軟膏)、中效(0.02%戊酸倍他米鬆軟膏)和低效(1%醋酸氫化可的鬆軟膏)組合後，未發現任何程度的皮膚萎縮。在本研究中，有效TCS、中效TCS和低效TCS的月平均劑量分別為79 g、128 g和34 g [19］．即使在短期內，就局部不良反應而言，使用TCS似乎是安全的。在另一項研究中，174名AD患兒接受了為期3天的強效TCS(0.1%戊酸倍他米鬆)治療，皮膚超聲沒有記錄到皮膚變薄[20.］．在各種分子中，糠酸莫米鬆、丙酮酸甲潑尼鬆、丙酮酸氫化可的鬆和戊酸倍他米鬆的萎縮作用很小或沒有[20.，21］．

一些研究評估了tcs的全身效應，如抑製下丘腦-垂體-腎上腺軸。在一項共分析了12項試驗和522名兒童的薈萃分析中，在使用低、中、高效tcs的兒童中，分別有2%、3.1%和6.6%的兒童在2-4周評估了下丘腦-垂體-腎上腺軸生化抑製的證據[22］．但停藥1-10周後內分泌功能恢複正常。另一項研究表明，在兩組患者(3個月-3歲和3-6歲)中使用強效TCS(0.05%二丙酸氟替卡鬆乳膏)，每天兩次，持續3-4周，覆蓋大體表麵積(平均64%)，研究期間的平均劑量為第一組96.7 g，第二組209.1 g，下丘腦-垂體-腎上腺軸抑製的風險較低[23］．特別是，在研究的43名兒童中，隻有2名(4.7%)表現出軸的抑製，在這種情況下也是無症狀和可逆的。

另一方麵，目前關於TCS長期治療效果的數據很少。小書房[13，是少數幾項使用了大量隨訪期的研究之一。在這項隨機試驗中，作者將2439名兒童分為兩組(1210名兒童接受吡美莫司治療，1229名兒童接受TCS治療)，比較了外用吡美莫司與TCS的安全性。研究人員對參與者進行了5-6歲的隨訪，重點關注對身高增長趨勢和免疫係統的影響。本研究中使用的TCS為低效(如1%氫化可的鬆乳膏/軟膏)和/或中效(如0.1%丁酸氫化可的鬆乳膏/軟膏)TCS，接受TCS治療的時間為77- 396天(盡管未指定每個時間間隔的平均劑量)。對兩組患者的身高增長以及免疫係統的發育和成熟的影響是相同的。對現有數據的分析表明，就長期治療的全身不良反應而言，TCS是足夠安全的藥物，但迄今為止，由於數據的稀缺和同質性差，還不可能建立一個“安全”的推薦劑量(例如每月累積劑量)。同樣，很難推薦“最好的”TCS。然而，新一代的tcs(即非鹵化雙酯)具有更好的風險/效益比，因為它可以在強大的抗炎作用與降低全身毒性和低萎縮潛力之間取得平衡[24］．此外，目前還不清楚每天塗兩次是否比一次更有效。因此，每日給藥次數可根據病變的嚴重程度決定:嚴重急性期每天兩次，輕度或緩解期每天一次[9，10］．

一旦皮損得到緩解，應逐漸減少或停止使用tcs。在這方麵，一種有效的治療策略被稱為主動治療。它包括每周兩次在最頻繁複發的皮膚區域應用tcs(如周末治療)，盡管沒有活動性病變，以維持緩解[8，9，14］．

這種治療策略對頻繁發作的患者特別有效，發作次數減少[8，25］．TCS的效力、載體和用量的選擇也應基於應用的皮膚區域。眼瞼、生殖器、麵部及皮膚皺褶等吸收tcs最多的部位[17]，需要仔細監測可能的副作用。應避免在這些皮膚部位長時間使用tcs，特別是如果它們具有中高效力[9］．此外，在眶周區域使用TCS時可能發生的不良眼內反應(如青光眼和白內障)是罕見的，僅在短時間內使用強效或中效TCS可能會受到限製。如果該皮膚區域需要維持治療，建議使用低功率TCS或外用鈣調神經磷酸酶抑製劑(tci)。

關於骨質減少/骨質疏鬆的風險，現有數據表明，在接受tcs治療的兒童中，骨密度低的預期患病率與一般人群相同[26］．

盡管tcs的安全性很強，但護理人員的皮質恐懼症(即對tcs的使用過度擔心、恐懼和不情願)正在增加。據估計，多達60-73%的AD患者或兒童的父母患有皮質恐懼症[27]它是不堅持治療的最重要原因之一，部分原因是醫療保健專業人員解釋不足[28］．考慮到問題的嚴重性，促進皮質恐懼症標準化評估的實踐和加強患者及其家屬的治療教育策略是很重要的。可用於評估皮質恐懼症的工具是局部皮質類固醇恐懼症(TOPICOP)評分，由Aubert-Wastiaux在2013年提出[29該問卷由12個項目組成，以問卷的形式組織，旨在評估兩個不同的領域:對tcs的恐懼和信念。對皮質恐懼症的標準化評估，理想情況下應在新AD患者的第一次就診時進行，這可能是提高未來tcs治療依從性的重要工具[28］．

局部鈣調神經磷酸酶抑製劑

在2000-2001年，兩種tci，他克莫司(tTAC)和吡莫莫司(tPIM)，被批準用於治療≥2歲的AD患者。tci是非甾體抗炎藥，可選擇性抑製鈣調磷酸酶的磷酸酶活性，從而導致各種參與AD炎症發展和維持的促炎細胞因子的轉錄降低，如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-γ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)(表)3.) [30.，31，32］．

tci還可下調朗格漢斯細胞上高親和免疫球蛋白E類受體(FcεRI)的表達，抑製免疫球蛋白E類誘導的T細胞增殖金黃色葡萄球菌毒素和IL-33 mRNA的表達，由腸毒素B觸發，並糾正toll樣受體平衡的改變[31，33］．有數據表明，tTAC還可直接作用於感覺神經，通過誘導感覺脫敏和抑製P物質的釋放來抑製其激活[34］．一項為期10年的隨訪研究報告稱，tTAC可顯著減少受AD影響的體表麵積和血清IgE水平，對於活動性哮喘和鼻炎患者，tTAC還可減輕呼吸道症狀和支氣管高反應性[35］．

與tTAC相比，tPIM具有較低的皮膚穿透力、較高的上皮結構親和力、較低的淋巴結構親和力和較低的免疫抑製作用[36］．在藥代動力學方麵，由於TCIs的分子尺寸較大，皮膚吸收最小，tTAC為822道爾頓(Da)， tPIM為810 Da。tci的經皮滲透力比外用皮質類固醇(tcs)低70-100倍，乳膏中的tPIM的經皮流量比軟膏中的tTAC低約5倍[37］．相反，CSTs的分子量<500 Da，因此即使是健康皮膚也更容易吸收[36，37］．tci的最大吸收出現在治療初期，此時炎症更嚴重，而當炎症減輕，皮膚屏障開始改善時，tci的穿透力進一步降低[36，37］．關於tci對皮膚屏障的影響存在相互矛盾的證據，最近的研究表明tTAC在恢複皮膚屏障完整性方麵優於CSTs [38，39］．

有效性

在過去二十年中，在兒童和成人人群中大量研究和薈萃分析充分證明，如果使用足夠的劑量和正確的應用，tci是安全有效的[40，41，42，43］．

最近，Siegfried等人對tcs與tci相比的有效性和安全性進行了係統綜述。44]證明了支持長期使用tcs的數據特別可靠，而支持使用tcs的數據僅限於低中功率產品。在2018年的一篇綜述文章中，其中包括19項關於AD患者使用tcs的研究的綜合結果，兩種配方的tTAC(0.03和0.1%)比低功率tcs更有效，其療效至少與中等功率tcs相似[8，45］．

ETFAD最近建議在身體敏感部位使用tci作為首選，在輕度AD中優先使用tPIM，在中重度AD和長期治療中優先使用tTAC，以及在2歲以下兒童中使用tci [45］．一個最近的歐洲專家小組得出結論，由於AD的治療應該從非常早的年齡開始，而且tPIM在短期和長期都是一種安全有效的“類固醇保留”治療選擇，因此不應該再拒絕3個月或更大的兒童使用這種藥物[46］．

一項薈萃分析證明，tci可顯著緩解瘙癢，在治療的第一天後瘙癢已經減輕[47］．tcs可作為一種維持治療，以最大限度地減少疾病已穩定的患者使用tcs。每周應用tTAC 2-3次，持續1年，增加了AD無急性病變的天數，延長了AD加重的時間[48，49］．最近的數據還表明，tci可能對改變的皮膚微生物組有積極的影響，因為它們減少了金黃色葡萄球菌的定植，增加了皮膚損傷區域的微生物多樣性[50］．

據報道，tci既不會引起白內障，也不會引起青光眼，這使得它們在治療眼部過敏方麵特別有用[51］．

tci的適應症和禁忌症見表4而且5．

如果治療2周後仍無改善，在考慮替代治療方案之前，應仔細評估依從性和刺激物的可能影響[29］．

此外，最近一項涉及132名兒童(平均年齡4.2歲)的研究顯示，tci是口腔周特應性皮炎兒童患者的有效治療選擇。目前不建議監測tci血液水平[52］．

副作用

報道最多的副作用是應用部位反應(例如皮膚灼燒感、刺痛感、瘙癢和紅斑)，這些反應在應用的前幾天更為常見。由於神經肽的釋放，刺激作用可能更加持久，在一些患者中，劇烈出汗和酒精攝入會加重。為了補救燒灼感，可以從應用tcs開始，然後使用0.03%的tTAC，如果患者的年齡允許這種配方，然後繼續使用0.1%的tTAC。建議將藥物保存在5-7度的冰箱中，因為冷卻可以減少皮膚血管的不穩定和炎症細胞的浸潤。有報道稱，使用tci後出現過敏性接觸性皮炎或酒渣鼻樣肉芽腫反應或嘴唇黑變[45］．病毒感染，如皰疹性濕疹或濕疹molluscatum，在tci治療期間也觀察到。

安全性和耐受性證據

2005年，美國食品和藥物管理局(FDA)發布了一個“黑箱警告”，涉及與tci應用相關的皮膚癌和/或淋巴瘤的理論風險。然而，現在很清楚的是，用於Back Box警告的證據不足以建立因果關係。到目前為止，還沒有科學證據表明使用tci與AD患者皮膚癌或淋巴瘤的較高發病率之間存在關聯[53］．

2018年，一項多中心隊列研究評估了大量接受tci治療的兒童和成人與未治療患者的對比，結論是使用tTAC和tPIM與淋巴瘤風險增加有關，但對個別患者僅存在很小的超額風險。然而，在本研究中，仍存在可能影響結果的殘留混雜因素，如AD的嚴重程度、加重對重症患者的監測以及反向因果關係[54］．

在“黑箱”之後，立即創建了兩個重要的登記處來評估兒童年齡段惡性腫瘤的風險，即兒科濕疹選擇性登記處(PEER) [55[該研究招募了接受tPIM治療的2-17歲兒童，以及蘋果(評估他克莫司軟膏治療特應性皮炎的長期安全性的前瞻性兒科縱向評估)[56] 16歲以下的兒童接受tTAC治療時間≥6周。這兩項包括大量患者的登記，得出的結論是，這些患者的癌症發病率與年齡的預測沒有什麼不同。因此，對於這兩種藥物，沒有證據支持最初的假設，即它們會增加AD兒童患長期癌症的風險[55，56］．

最近的一項進一步研究也強調了過敏性疾病、皮質類固醇的使用和霍奇金淋巴瘤之間的關係，報告了免疫抑製如何與淋巴瘤的6倍概率相關，在使用皮質類固醇進行調整後變化很小[57］．此外，最近的研究表明，角化細胞腫瘤的風險與使用tci之間沒有關係[58］．最後，應該指出的是，兒科研究也支持在短期和長期治療中使用TCIs缺乏全身免疫抑製[13］．

抗生素、防腐劑、抗病毒藥物和抗真菌治療

抗生素治療

AD患者更容易發生繼發性細菌、真菌或病毒皮膚感染，這些感染可能是孤立的或疊加的，並有全身擴散的風險。造成皮膚感染風險的因素主要與內源性(病變皮膚的皮膚屏障損傷和非酸性pH值)和外源性(刺激物、抓撓、氣候-環境因素)因素有關。健康皮膚的酸性pH值降低了葡萄球菌表麵蛋白的表達，如結塊因子B和纖維連接蛋白結合蛋白，它們與宿主蛋白(細胞角蛋白10和纖維連接蛋白)結合。聚絲蛋白基因表達缺陷導致尿石酸和羧基吡咯烷酮酸水平下降，皮膚pH值進一步升高，皮膚先天免疫和適應性免疫下調，從而促進金黃色葡萄球菌定殖[59］．各種細胞因子(IL-4, IL-13, TSLP)的激活誘導抗菌肽(如cathelicidin LL-37, dermocidin和ß-defensins)的減少，從而有利於病原微生物(如金黃色葡萄球菌)的皮膚定植。

金黃色葡萄球菌通過釋放超抗原毒素增強皮膚炎症，通過激活皮膚T淋巴細胞IL-31增強瘙癢[60，61，62］．AD的惡化與皮膚微生物群落多樣性的喪失有關，與積極治療患者的情況相反[45，63，64］．其他共生細菌，如葡萄球菌epidermidis（美國epidermidis),葡萄球菌hominis，還能通過產生抗菌肽(AMPs)來調節皮膚T細胞的發育、抑製炎症和預防皮膚感染[65］．鏈球菌Spp．而且金黃色葡萄球菌70-80%的AD和感染皮損患者的皮膚培養可以共存[66，67］．

當有明顯的繼發感染證據時，應使用外用抗生素，選擇抗感染效果好的分子葡萄球菌而且鏈球菌．最常用的外用抗生素是夫西地酸和莫匹羅星。reapamulin也有效，但目前在意大利已退出市場。在歐洲，奧澤沙星最近已被批準用於治療6個月以上成人和兒童的非大皰性膿皰瘡。這是一種新的非氟喹諾酮類藥物，具有廣泛的抗鏈球菌而且葡萄球菌即使是對莫匹羅星和甲氧西林耐藥的物種。因此，我們認為該抗生素可能是治療AD膿腫病變的有效替代方法[68］．

外用抗生素可誘發過敏性接觸性皮炎。在這方麵，盡管使用了數年，但福西地酸誘導敏化的能力非常低[69，70］．外用抗生素也可引起刺激性接觸性皮炎，通常由外用製劑中含有的輔料和/或防腐劑引起(如羊毛脂、十六醇、硬脂醇)。因此，治療時間應限於膿皰瘡的消退，以防止任何致敏和/或耐藥性發展的風險。

福西地酸和莫匹羅星理想情況下應每天應用2-3次，持續7-10天。治療時間不應超過10天;此外，莫匹羅星不應用於1歲以下兒童，因為缺乏這一年齡組的研究[71］．AD患者感染的複發通常與鼻定植有關金黃色葡萄球菌．當鼻拭子陽性時，使用莫匹羅星(在進行抗生素圖後)進行鼻去殖民化已被證明是有效的，對所有家庭成員(通常為無症狀攜帶者)進行每天2次在雙鼻孔使用，每月5天，持續3個月[72］．寵物可以藏匿金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，建議向有經驗的獸醫尋求意見，以評估和管理動物[73]與單獨使用局部類固醇相比，AD的體征和/或症狀有明顯改善[74］．

隻有當細菌重複感染擴大到皮膚表麵的2%以上、對局部治療反應不佳或有頻繁複發傾向時，才應采用全身抗生素治療聯合外用治療。根據電流電阻譜，頭孢氨苄或另一種第一代頭孢菌素可建議使用7-10天[74，75，76］．在廣泛膿皰化的AD病例中(濕疹staphylococcatum) [77]或複發時，可聯合使用阿莫西林-克拉維酸鹽或氟喹諾酮類藥物[78]

皮膚拭子培養應保留給懷疑患有胰腺炎的病人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。在社區內MRSA感染率較高(> 10%)的情況下，口服克林黴素或甲氧苄啶-磺胺甲惡唑可使用7-10天(至少直到完全消退)。總的來說，由於耐藥菌株的發展、再定植及其對共生微生物的負麵影響，抗生素的效果可能較差[79］．

抗菌治療

適當的清潔是防止皮膚重複感染的第一步。如果外用tcs或tci治療無反應和/或存在明顯的皮膚感染，可以考慮使用外用防腐劑。

稀釋漂白浴是最常用的殺菌方法。這些浴可用於最嚴重的患者每天或手浴或足浴的形式，如果更頑固的局部病變。間歇使用0.005%次氯酸鈉(NaOCl) (100 ml 5%漂白劑加入100 L浴缸水)顯示AD嚴重程度顯著降低。

最近一項針對50名中重度AD患者(年齡6個月至17歲)進行的開放標簽前瞻性研究顯示，每天使用消毒浴(0.005% NaOCl)可改善所有參數，包括主要參數(研究者的全球評估，IGA;濕疹麵積和嚴重程度指數(EASI);體表麵積(BSA)和二級評分(瘙癢症的視覺模擬量表、VAS、家庭皮膚病學生活質量指數、問題部位的患者滿意度問卷)[80］．治療2周時，32/50(64%)的美國aureus-positive病人仍然被殖民化。盡管臨床有所改善，但金黃色葡萄球菌定植的減少有限，這表明NaOCl可能具有除簡單的抗菌作用外的積極作用。的確，梁等人。[81]證明NaOCl具有直接抗炎作用，通過抑製培養角質形成細胞中的核因子kappa-活化B細胞輕鏈增強子(NFκB)信號通路，降低小鼠皮膚放射性皮炎的嚴重程度。漂白劑浴可下調絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-kB通路，導致促炎細胞因子(IL-1A、IL-6、TNF、IL-4、IL-13、TARC)和促瘙癢介質(TSLP)的產生減少[82］．最近，有研究表明，在0.01-0.16%的濃度下，NaOCl具有抗菌和抗生素膜作用金黃色葡萄球菌［83並在不影響皮膚微生物群的情況下，改善表皮的厚度和增殖。較高濃度的使用已顯示出AD嚴重程度的顯著降低[61］．

因此，在患有中度至重度AD的個體中，有皮膚定植的傾向金黃色葡萄球菌，除了適當的局部消炎治療和注意個人及家庭衛生外，建議每周2次用漂白浴去殖民化。

高錳酸鉀也被證明是有效的，盡管它的使用受到著色作用(與它接觸的材料和皮膚)的限製，而且在一些國家，如意大利，高錳酸鉀並不容易獲得。

抗病毒治療

皰疹性濕疹

卡波西水痘疹(皰疹性濕疹，EH)是由單純皰疹病毒(HSV)和其他一些病毒引起的一種獨特的皮疹，這些病毒感染了已有的皮膚病，最常見的是AD。一般來說，術語EH被用來定義由HSV 1型引起的急性和彌散性病毒感染，或更罕見的2型。EH是AD的一個潛在的嚴重並發症，通常發生在第一次皰疹感染時，但它也可以使複發複雜化。臨床上表現為囊泡演變成幾毫米的黑色出血性結痂，主要位於AD部位，有時播散。發熱與淋巴結病有關。在嚴重情況下，病毒血症可引起並發症，如角膜結膜炎、腦膜炎和腦炎，可導致死亡。病變的細菌重複感染也是可能的。13-16%的病例報告複發[84］．

有利於EH發病的條件是嚴重、治療不足和早發性AD、高水平的總IgE和外周嗜酸性粒細胞、聚絲蛋白缺乏以及其他伴隨的特應性疾病[85］．

然而，由於EH隻影響3%的AD患者[86]，推測漿細胞樣樹突狀細胞的特應性皮膚缺陷、抗菌肽缺乏(如cathelicidin LL37)、HSV受體(nectin-1)表達增加是病毒感染傳播的主要致病因素。在嬰兒中，HSV-1通常引起第一次皰疹感染，EH可能特別嚴重，因為局部皮膚感染可發展為嚴重的並發症，包括角膜結膜炎、腦炎和感染性休克。

對於皮膚廣泛受累，有全身疾病征象的患者，以及年齡小於1歲的患者，應及時給予全身阿昔洛韋治療，以縮短病程，避免並發症。在溫和的形式，阿昔洛韋400毫克口服，每天5次，持續5-10天，根據臨床病程。靜脈注射阿昔洛韋的劑量為5-10 mg/kg體重，每天3次(或12歲以下兒童750 mg/ m2體表麵積，每天3次)，持續7天，直至臨床康複。一旦取得臨床改善，阿昔洛韋治療可以繼續並使用口服製劑完成。作為阿昔洛韋的替代品，可以使用valaciclovir(超說明書，劑量為20mg /kg，每天兩次，最大劑量為1000mg /次，持續5-7天)、泛昔洛韋等衍生物，或在耐藥性較強的病例中使用。磷甲酸。

對於反複發作的EH患兒，可采用口服阿昔洛韋預防給藥周期，20 mg/kg/劑量，每天2次，持續6個月(最多12個月)抑製複發。在這種情況下，需要定期監測電解質、腎功能和白細胞計數。86］．

如果AD難以治療，在全身阿昔洛韋治療期間可以繼續使用tcs，而不影響病毒感染的清除。另一方麵，活動性感染期間禁用tci [87］．

接觸傳染性軟疣

皮膚屏障的缺陷也容易發生接觸傳染性軟疣(MC)而長期刮傷導致自接種擴散。

MC特征性病變表現為珍珠色丘疹，直徑1 ~ 5mm，典型的中央臍狀。MC的臨床表現通常是診斷性的，隻有在罕見的可疑病例中才需要活檢。對皮損進行病毒培養是不可能的，但是，可以用分子生物學技術在皮損中檢測病毒DNA的存在。

MC傾向於自發分解。如果受傷引起不適，可以積極治療。文獻報道，從2年以上開始，局部氫氧化鉀(KOH)，濃度為5%和10%，可以在家中應用於單一MC患者或局限於身體或四肢部分區域的病變。這兩種濃度也適用於有大量病變的患者的治療。一般來說，應避免引起劇烈疼痛或與疤痕形成風險顯著相關的手術，如刮痧、冷凍療法、水楊酸、咪喹莫特。最近的一項隨機安慰劑對照研究也報道了斑蝥素(意大利市場上沒有)治療小兒乳糜瀉的療效[88］．

濕疹molluscatum［89]表現為皮膚瘙癢的濕疹性皮疹，彌漫性或錢幣狀，圍繞在MC周圍。在這種情況下，建議使用tcs，因為它可以減少瘙癢，從而減少從搔抓繼發的自我注射傳播病毒的風險。期間，也可繼續使用tci治療濕疹molluscatum感染。

濕疹coxsackium

手足口病，是由柯薩基病毒A6，可表現為非典型表現，以水泡性病變為特征，有時為大泡性病變，除了經典部位(手、腳和口腔)外，可累及大麵積皮膚，有時表現為出血性或紫癜。這些包括濕疹coxsackium(EC)與EH有相似之處，因為它們發生在已有濕疹的部位[90，91］．水泡是相對單一的，可以是痛苦的，但一般不癢。水泡在一歲以下的嬰兒中比大一點的嬰兒更常見，而大一點的嬰兒則有水泡。任何部位都可能受到影響，即使是健康的皮膚，但手、腳、臉、軀幹和臀部/腹股溝通常都會受到影響，最好是已經受到AD影響的部位。可出現口腔潰瘍、發熱和口咽疼痛。EC自行解決，通常不需要住院治療，其管理遵循AD的治療標準，在tcs和繃帶的基礎上持續進行護膚和抗炎治療[92］．

抗真菌治療

的作用細胞死亡spp已被認為是AD臨床變型的發病機製，該變型在青春期或成年期表現為頭部、頸部(頭頸部皮炎)和上軀幹的濕疹性病變，伴有強烈瘙癢和對tcs和/或tci治療的耐藥性[93，94，95，96］．

細胞死亡spp已經被假設為這種特殊形式的皮炎的原因。細胞死亡頭皮屑是酵母的一個家族，主要是親脂性的，通常從青春期開始在人類皮膚上定植，特別是在頭頸部和三角間皺褶中。之間的密切聯係細胞死亡spp皮膚免疫係統誘導體液和細胞介導的免疫反應。特異性IgE和抗特定抗原的針刺試驗陽性細胞死亡spp有時也會進行特定的補丁測試93，94，95，96］．

伊曲康唑治療(200mg /天)被發現是有效的。治療持續時間不等，從一周到一個月，有時持續幾周，每周一次。tcs可以在本地關聯。或者，氟康唑也可以使用。環焦氧胺也可作為局部治療“頭頸”AD [95，96，97］．

白色念珠菌經常出現在健康和受損的皮膚中，可能在加劇皮膚損傷中發揮作用[98，99］．

治療包括外用唑類藥物(1%克黴唑或2%咪康唑，每天兩次，持續1-2周);在難治性病例，使用全身唑，如單劑量氟康唑。

各種皮膚真菌的作用(例如。毛癬菌屬Epidermophyton而且硬幣Microsporum)在AD的病理中尚不完全清楚，但可能懷疑在對標準療法有耐藥性的患者中(例如，不明癬，改良皮膚皮膚真菌感染的變體。局部或全身類固醇的不正確使用)。局部抗真菌藥物，如唑，烯丙胺，布替萘芬，環吡酮，托萘酸酯，每天1 - 2次，持續1-3周。

在頑固性AD伴皮膚真菌感染時，使用唑類藥物(伊曲康唑200mg /天)進行全身治療[One hundred.］．

新的局部療法:局部磷酸二酯酶4抑製劑和jak激酶抑製劑

近年來，對阿爾茨海默病複雜免疫機製認識的提高，以及製藥行業的進步，正在深刻地改變治療方法，並允許開發能夠幹擾各種細胞內通路的分子。在這方麵，磷酸二酯酶-4 (PDE4i)抑製劑和Janus激酶(JAKi)抑製劑正引起越來越多的興趣[101］．

Crisaborole是美國FDA批準的唯一外用PDE4抑製劑，用於3個月齡以上輕度和中度AD的外用治療。2020年3月27日，歐洲藥品管理局(EMA)授權其在歐洲銷售，用於兩歲以上的AD患者。Crisaborole是一種非甾體分子，能夠選擇性抑製PDE4，導致細胞內環磷酸腺苷(AMP)水平升高，並阻止炎症介質的釋放，如白細胞介素IL-2, IL-4和IL- 5，腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和IFNγ，從而提高皮膚屏障的保護功能[101，102］．crisaborole療效的證明是基於一些重要的隨機試驗，包括Paller等人進行的雙盲試驗。[103]對1522名年齡在2歲至79歲之間、患有輕中度AD的患者進行了調查。與單獨使用該工具的438例患者相比，960例接受crisaborole治療的患者在瘙癢和病變臨床症狀方麵得到了顯著和更快速的改善。其中最常見的副作用是應用部位的反應，如刺痛和灼燒。然而，這種藥物的高成本目前限製了它的使用患者不能使用tcs和tci。

JAKi是目前正在研究的一種有前途的新型外用藥物。Janus激酶(JAKs)是細胞內酪氨酸激酶家族，可轉導細胞因子和生長因子介導的信號[104，105，106］．從I期和II期研究中獲得的結果非常令人鼓舞，因為大多數患者很快就達到了研究的主要結果，而且安全性很高。在這些研究中，瘙癢也有快速的改善，患者報告從應用該藥物的第一天開始緩解。

Delgocitinib 0.5% (Corectim®)軟膏是唯一於2020年1月在日本獲得批準用於治療成人AD的JAKi。它是JAK的非選擇性抑製劑，能夠抑製JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，已被證明可以改善皮膚屏障水平的改變，有利於角化細胞的終末分化，減少和抑製IL-13誘導的瘙癢[107］．在AD的小鼠模型中，其局部應用與NMF水平(天然保濕因子)的增加、皮膚炎症的改善和皮膚屏障的改變有關[107］．

Wet-wrap醬

在AD發病機製中的一個重要作用是由皮膚屏障改變引起的經皮水分流失增加。濕敷療法(Wet-wrap therapy, WWT)是一種古老的療法，被認為是一種有效和安全的二線治療方法，適用於6個月以上的嚴重或難治性AD患者[45，108，109］．這種治療必須總是由有經驗的人員開始和跟蹤。

有兩種主要的WWT方法。第一種方法，用溫水短暫沐浴5-15分鍾後，輕輕擦幹皮膚，不摩擦，然後直接對皮膚進行局部治療。之後，立即用雙層紗布或管狀紗布包紮皮膚，其中第一層(內部)用溫水濕潤，而第二層(外部)保持幹燥。在可能的情況下，白天每2-3小時更新一次第一層的加濕，但晚上不要，在去除幹燥的紗布或管狀後，用蒸籠和溫水。在第二種方法中，用兩層紗布進行皮膚繃帶，第一層直接在受傷的皮膚上用稀釋的類固醇或水濕潤，第二層是幹燥的。在這兩種方法中，使用外部狀態會導致從內部到外部層的水分蒸發減少，從而導致冷卻和延長保濕效果。

最適合用於WWT的tcs為丙酸氟替卡鬆、醋酸甲潑尼鬆、糠酸莫米鬆、氫化可的鬆醋酸酯和潑尼卡酸酯。在治療麵部時，tcs應與含有親水堿基的潤膚劑混合，稀釋量為10%(1份類固醇和9份潤膚劑)或5% [110，111，112］．

也可以使用不含乳膠和可水洗的粘膠彈性繃帶，可使用3-24小時，盡管白天的繃帶很難被孩子接受，但始終是首選。治療時間從2天到14天不等，通常在第一周獲得最佳效果。最近發表了一項研究，使用100%納米聚酯織物[113］．這種更便宜、更容易接受、更持久的麵料產生了很好的效果。

WWT是一種有效的治療方法，因為它具有抗炎和冷卻的作用[45，108，109］．副作用因患者的年齡、所使用的TCS、閉塞時間和治療總時間而異[109最常見的不良反應與濕層應用過程中接受性差和可能的寒冷有關。還描述了細菌和/或病毒的過度感染。最可怕的副作用是由於所使用的tcs的全身吸收而導致的皮質醇水平的短暫升高。因此，WWT需要專業人員，如果他們接受了充分和具體的培訓，則隻能在患者家中進行。

特殊的麵料

衣服，或者說是與皮膚直接接觸的織物，在AD患者中扮演著重要的角色。廣泛證明，某些織物可能是刺激性因素(羊毛)或引起過敏性接觸性皮炎(有色纖維)。相反，一些織物可以具有保護作用，通過抗菌活性構成抵禦外源性刺激的防禦屏障，有利於生理皮膚微生物群的形成。

對於患有AD的兒童來說，理想的皮膚組織應該是減少經皮水分流失，促進水合作用，限製炎症和瘙癢。因此，一種由小直徑的光滑纖維組成的織物(纖維的直徑似乎與引起瘙癢的能力有關)[114不堵塞，並具有抗菌能力，在幾個洗滌周期後仍然存在。滌綸或尼龍之類的封閉織物會暫時促進皮膚中的水分滯留，但當它們被去除時，會導致顯著的蒸發和經皮水分流失。

為了更好地控製AD，首先使用的纖維是棉花和絲綢。隨後，天然纖維基纖維，如Lyocell，被製造出來。最近，含有銀、季銨或其他抗菌劑的纖維已被開發出來，以獲得抗菌作用，特別是對金黃色葡萄球菌。後一種產品是近年來特別研究的產品。表格6列出了目前市場上的各種纖維。

兩項臨床試驗，一項開放標簽[115]和一個雙盲控製[116]已經記錄了鍍銀棉織物在減少SCORAD和金黃色葡萄球菌中度AD患者的菌落。使用含有銀的海藻基織物(Sea Cell活性纖維®，Smart Fiber AG，圖林根州，德國)改善了經皮失水情況[117的數量減少金黃色葡萄球菌在輕中度AD患者中的菌落[118］．一項使用銀相關纖維基組織(SkinDoctor®Ventex Co.， Ltd.， Korea)對輕度至中度AD患者進行的隨機對照研究也描述了SCORAD的改善、經皮失水的減少和降低金黃色葡萄球菌菌落，與棉花組織相比[119］．一項雙盲隨機對照研究發現，與純棉織物相比，含有相關銀的纖維纖維織物(Skintoskin®New Textiles, Ltd, London)可在7天內改善SCORAD、睡眠質量和瘙癢，且效果持續90天[120］．可能的經皮吸收銀，這是更大的受損皮膚，應考慮。然而，最近的一項研究表明，在連續5天每天至少8小時穿著銀色衣服的人群中，尿液中的銀含量並沒有增加[121以殼聚糖為基礎的織物(一種從幾丁質中提取的生物聚合物)也顯示出抗菌活性。一項針對青少年和成年人的雙盲對照試驗顯示，與隻穿棉質睡衣的組相比，穿著含殼聚糖的棉質睡衣的組減少了局部療法的使用，從而改善了SCORAD [122］．

一些類似的隨機對照試驗比較了在輕中度AD兒童患者中富含季銨鹽的織物(MICROAIR DermaSilk®AlPreTec Srl, San Donà di Piave，意大利)與未經處理的棉或絲織物[123，124，125，126，127］．這些研究顯示了令人鼓舞的結果，報告了與對照組織相比，使用這種織物改善了臨床AD評分，並減少了與使用這種織物相關的惡化。

一項針對300名中重度AD兒童的隨機對照試驗，比較了兩種由抗菌素保護針織無蠶絲製成的絲綢服裝Dermasilk TM和DreamSkin TM (DreamSkin Health Ltd, Hatfield, UK)與標準治療的臨床療效，6個月後，臨床未顯示明顯改善[128］．但需要注意的是，在本研究中，大多數患兒的臨床表現較為嚴重。

最近，一項研究評估了幾次洗滌循環後銀和季銨在織物中的持久性[129］．應該注意的是，添加了銀的織物的性能並不相同。隻有Padycare®和Binamed®在150次循環後仍顯示出銀的持久性。相反，在添加銀的其他織物上發現的結果不太相關。季銨鹽的持久性更低，在30次洗滌循環後就再也檢測不出來了。雖然有理由可能使用具有結構特征的織物和/或服裝來抵消AD的炎症，但正如最近對循證文獻的回顧所述，目前沒有足夠的可靠數據表明它們的常規使用[130］．新的對照研究將能夠在這方麵提供更精確的適應症。

口服糖皮質激素

口服皮質類固醇通過減少炎症對AD的急性病變迅速起作用。然而，盡管它們被廣泛使用，很少有隨機對照臨床試驗來證實它們與其他藥物相比的優越性[131，132］．此外，它們對瘙癢和疼痛的作用有限[133］．

盡管它們很有效，但係統性副作用的風險極大地限製了它們的使用。長期使用會導致兒童下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑製、免疫抑製、高血壓、體重增加、骨質疏鬆和身高生長遲緩[131，134］．停藥後，經常出現急性AD的顯著反彈[131，132］．因此，口服糖皮質激素隻應在特殊情況下，在有限的時間內使用(例如，在嚴重AD患者嚴重惡化的情況下)，並密切監測可能的副作用，特別是在兒科患者中[45，132］．口服皮質類固醇可按照以下方案使用1-2周周期:甲基強的鬆龍0.5 mg/kg/天，持續1-2周，約一個月後逐漸減量[45，135］．

環孢菌素一個

環孢素A (CsA)是一種口服免疫抑製劑，屬於鈣調神經磷酸酶抑製劑家族，用於預防器官移植排斥反應和治療各種炎症性皮膚病，包括牛皮癬和AD [136］．

CsA通過與稱為親環蛋白的細胞質蛋白結合而獲得活性，這種複合物競爭性地結合並抑製鈣調神經磷酸酶。這降低了編碼IL-2、TNF‐α、IL-3、IL-4、INF-γ、GM-CSF的基因的轉錄，並導致淋巴細胞T的減少[137］．在AD患者中，CsA可以降低嗜酸性粒細胞計數、e -選擇素和可溶性CD30水平，並糾正Th1 / Th2失衡[138］．劑量範圍為2.5- 5mg /kg/天。

基於對34個隨機臨床試驗的係統回顧[139以及對15個隨機試驗的薈萃分析和回顧[140]， CsA目前被推薦為短期治療成人中重度AD的常規治療選擇。大多數患者在開始治療後2-6周內疾病活動性顯著降低，其估計療效(以AD嚴重程度評分降低表示)在53 - 95%之間[139］．

在首個使用CsA治療小兒AD的臨床試驗中，27名年齡在2至16歲之間的兒童接受了CsA治療，劑量為5mg /kg/天，為期6周[141，142］．在這項短期觀察的開放研究中，大多數治療患者的所有疾病活動性指標均有顯著改善。治療耐受性良好，血清肌酐和/或血壓無明顯變化。然而，停藥後，大多數患者的AD在幾周內複發。

在隨後的一項前瞻性、開放、平行組、多中心研究中，40名2至16歲的嚴重AD患者對TCSs治療無反應，他們被隨機分為兩組，一組接受連續長期模式(長達12個月)的CsA治療，另一組接受間歇性短期計劃(12周的多個周期)[143］．兩組患者CsA起始劑量和最大劑量均為5mg /kg/d。兩種治療方案均有效。持續治療方案顯示出更一致的改善，盡管短期方案也被證明可以在一些患者中誘導AD的長期緩解，減少了CsA的累積暴露。因此，建議在個人基礎上使用定製劑量的可能性[143］．

在一項涉及40名8至14歲兒童的隨機臨床試驗中，CsA也與甲氨蝶呤進行了比較，這些兒童患有嚴重和tcs難治性AD，對光療依從性或反應性差[144］．藥物以低劑量給藥，CsA分別為2.5 mg/kg/天，甲氨蝶呤為7.5 mg/周。兩組患者的SCORAD減少具有統計學上的可比性。CsA表現出更快的作用速度(2-3周)，但停藥後AD的複發也更高(平均14周)。一項關於甲氨蝶呤與環孢素在兒童嚴重AD中的療效和安全性的隨機對照試驗正在進行中[145］．

目前，CsA的使用在兒童和青少年中是標簽外的，而歐洲藥品管理局(EMA)批準用於成人的嚴重AD [146］．然而，它在中度至重度AD兒童中被廣泛接受[147］．在這種情況下，大多數患者AD表現出快速、良好到極好的改善，嚴重副作用的發生率非常低[148］．2013年歐洲兒童嚴重特應性濕疹治療工作組(TREAT)進行的一項調查表明，CsA是兒科年齡段嚴重AD的一線全身治療方法[149］．

CsA通常采用持續12個月的間歇性治療方案。建議接種疫苗前休息2周，接種疫苗後再休息4-6周，盡管沒有證據支持這種管理方法[146］．潛在的不良事件包括感染、腎毒性、高血壓、震顫、多毛、頭痛、牙齦增生，以及皮膚癌和/或淋巴瘤的風險增加。副作用的評估應包括體檢、測量血壓、定期監測全血計數、血尿素氮、肌酐、電解質、鎂、尿酸、膽紅素、膽固醇、甘油三酯和尿檢。服用其他藥物的患者應謹慎，因為有許多可能的藥物相互作用[15，150］．

歐洲指南建議，SCORAD指數為> 50和/或持續性AD的患者應使用CsA [15］．最近的一項係統綜述顯示，與安慰劑相比，CsA和dupilumab在誘導AD臨床症狀緩解方麵同樣有效，並且在短期內比甲氨蝶呤和硫唑嘌呤更有效[150］．

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(MTX)是一種抗代謝物，可以抑製葉酸的合成，從而阻止嘌呤、DNA和RNA的合成。其治療作用可能與抑製T淋巴細胞功能有關[151］．近年來，大量研究表明MTX在沒有嚴重不良事件的情況下對成年AD患者的療效[134，152］．一項比較甲氨蝶呤和硫唑嘌呤的隨機研究顯示，在嚴重AD中有類似的效果[153］．在一項比較MTX和CsA的隨機對照兒科研究中，MTX治療組與CsA治療組的SCORAD減少程度相似[144］．一項對兒童接受甲氨蝶呤治療嚴重AD的回顧性研究表明甲氨蝶呤是一種有效和安全的藥物，具有長期持久的治療效果[154］．目前正在進行一項關於甲氨蝶呤與CsA治療兒童重度AD的療效、安全性和成本/效益比的隨機對照研究[145］．

在一項對55名兒科患者的回顧性研究中，大多數患者AD的臨床嚴重程度評分顯著改善，這表明MTX是長期控製嚴重AD的重要選擇，具有良好的不良反應和成本[155］．

然而，在最近對成年患者的係統回顧和薈萃分析中，CsA和dupilumab在嚴重AD患者中顯示出比MTX和硫唑嘌呤更大的短期療效[150］．

甲氨蝶呤的安全性數據來自於對其他用甲氨蝶呤治療的疾病的研究。口腔炎、惡心和嘔吐是可逆轉的副作用，可減少劑量和/或停止治療。主要的副作用是肝毒性和致畸性，不論男女。因此，在治療期間必須監測血計數和肝酶。在開始甲氨蝶呤治療前，應進行乙型和丙型肝炎篩查和胸部x光檢查。在MTX治療期間，總是建議補充葉酸，以減少血液和胃腸道毒性。

甲氨蝶呤似乎有一個緩慢的反應(8-12周)，但長期維持。兒童的推薦治療劑量為0.2 - 0.5 mg/kg/周(最高為25 mg/周)，治療時間為10-16周[45］．該藥物可增加2.5 - 5mg /周，減少2.5 mg/周，直至最低有效劑量[15］．總之，甲氨蝶呤的適應症外使用可被視為二線全身治療選擇，特別是當需要長期治療時。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是嘌呤類似物，通過抑製DNA產生具有免疫抑製活性，因此在炎症疾病階段影響高增殖率的細胞，如T和B淋巴細胞[139，156，157，158］．

當CsA沒有顯示出療效或有副作用或禁忌時，硫唑嘌呤可被認為是成人中重度AD的第二選擇治療方法[139，156］．硫唑嘌呤的療效低於CsA，但與甲氨蝶呤相當。建議劑量為2-3毫克/公斤/天，一般至少需要1-2個月才有效果[139，156］．低硫嘌呤甲基轉移酶活性與骨髓毒性增加有關，但在開始硫唑嘌呤治療之前，可以通過檢測該酶的活性來確定高危患者。如果沒有這項測試，可以從低劑量硫唑嘌呤開始，並在7-15天後監測血液測試(即全血細胞計數、肝髒和腎功能)，逐漸增加劑量。建議在硫唑嘌呤治療期間繼續定期監測血液檢查[139］．由於其作用緩慢，硫唑嘌呤最初可與tcs聯合使用。與硫唑嘌呤使用相關的最常見的副作用是胃腸道症狀、肌痛、發熱、皮膚反應、頭痛、淋巴細胞減少和中性粒細胞減少。

綜上所述，硫唑嘌呤是一種很少用於成人AD治療的藥物，在兒童年齡段更少使用，其中硫唑嘌呤被認為是一種超適應症治療[139，156，157，158］．

黴酚酸酯

黴酚酸酯很少用於治療AD。它是一種免疫抑製藥物，通過抑製肌苷單磷酸脫氫酶，從而阻斷嘌呤的合成，減少T淋巴細胞的增殖[159，160，161，162］．

黴酚酸酯被建議作為環孢素未顯示療效、產生副作用和/或禁忌證的嚴重AD患者的第三種治療方法[159，160，161，162］．

初始劑量為10- 40mg /kg/天，每2-4周增加500mg劑量，直到達到20- 50mg /kg/天的有效劑量。黴酚酸酯似乎在治療嚴重AD的成人患者中提供了良好的療效和安全性，最常見的不良反應是胃腸道紊亂(惡心、腹瀉和腹痛)。它對兩性都有致畸性[159，160，161，162］．

抗組胺藥

口服抗組胺藥一直被包括在治療AD的指南中，盡管其有效性存在很大爭議[163，164］．瘙癢是AD最常見的特征，也是最影響患者生活質量的特征。瘙癢引發抓撓，通過釋放各種介質，如胸腺基質淋巴生成素(TSLP)，使皮膚炎症永久化，從而形成“瘙癢-抓撓”循環。134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165］．通過H1受體上的競爭機製，口服抗組胺藥物通過阻斷組胺產生的作用(血管擴張，瘙癢)起作用。大多數指南認識到，由於第一代鎮靜H1抗組胺藥物的鎮靜作用，在治療與AD瘙癢症相關的睡眠障礙時可能具有短期作用[134，166，167，168］．一些作者認為口服抗組胺藥隻適用於伴有AD和變應性鼻結膜炎的患者[134，149，169］．

2015年，EMA發布了第一代H1抗組胺藥2年以下的安全性警告，特別是羥嗪，因為可能對心髒電活動產生不良影響(QT延長和尖扭轉的風險雖低但已確定)[170]

2018年，一項Cochrane綜述評估了25項臨床試驗，包括8項在兒科人群中進行的研究，以調查口服第二代H1抗組胺藥作為局部治療AD的輔助藥物的療效[171］．雖然報道了這方麵的證據在質量上是有限的，但該綜述並沒有顯示第二代H1抗組胺“附加”療法對AD的療效一致。與安慰劑相比，西替利嗪和氯雷他定沒有臨床療效，盡管它證實了它們的使用安全性[172］．

抗組胺藥物治療最常見的副作用是過度和不必要的鎮靜作用(即使是非鎮靜的抗組胺藥物)，以及抗膽堿能症狀(例如口幹、視力模糊、心動過速[165］．此外，由於具有鎮靜特性的第一代抗組胺藥可影響白天的清醒狀態，因此需要特別注意劑量和給藥計劃，特別是學齡兒童，因為可能對學習成績產生負麵幹擾，以及允許駕駛摩托車和汽車的青少年[172，173，174］．

最後，應注意的是，由於有吸收和全身毒性的風險，不建議使用外用抗組胺藥(例如與苯海拉明一起使用)[175]以及可能促進過敏性接觸性皮炎的發生[15，176］．

益生菌

益生菌在預防和治療阿爾茨海默病中的可能用途最近已成為眾多研究的主題。最近的數據顯示，AD患者腸道菌群失調，雙歧杆菌減少，葡萄球菌增加，大腸杆菌而且艱難梭狀芽胞杆菌，與健康個體相比[177］．這種生態失調與調節性T淋巴細胞活性的降低有關，這有利於腸道通透性的增加和免疫耐受的喪失[178，179］．這些觀察結果支持了一種假設，即腸道微生物群的特定組成可能會改變AD中觀察到的Th2反應的不平衡，從而有利於免疫調節反應[180，181］．

近幾十年來，一些臨床試驗研究了益生菌治療AD的可能療效，結果往往相互矛盾[180，182］．Cochrane最近對39項隨機對照試驗進行了綜述，分析了2599名服用益生菌的AD患者的數據乳酸菌或雙歧杆菌屬品種，單獨或與其他益生菌組合，與或不補充益生元。在試驗中使用了不同的劑量和濃度，積極治療的持續時間從6周到3個月不等，因此導致結果的極端異質性。總的來說，使用益生菌治療的患者與未治療的患者之間的比較顯示，治療對患者和/或父母報告的皮膚症狀以及研究人員記錄的皮膚狀況的嚴重程度幾乎沒有或沒有療效。此外，也沒有證據表明在生活質量方麵有好處。因此，作者得出結論，根據現有證據，使用益生菌治療AD並不是一種基於證據的方法[183］．需要進一步的研究來澄清和確定哪些細菌菌株是有效的，劑量，時間表和治療時間。

最後，近年來，體外實驗證明某些益生菌菌株可以發揮抗炎、抗菌和屏障活性，這導致了可能外用益生菌及其衍生物(例如細菌裂解物)治療AD的假設[184，185，186］．最近，一種含有革蘭氏陰性細菌裂解物的局部潤膚劑的使用透明顫菌filiformis在熱水(LRP-TSW)中生長，已被證明可以改善SCORAD並使微生物區係正常化金黃色葡萄球菌在AD患者中[187，188]，這種乳酸菌是另一種高度研究的益生菌菌株，已顯示出良好的耐受性和安全性，因此可能是一種有前途的局部治療方法[189］．

光療

光療的定義來自希臘語“光療”，指的是一種在各種病理條件下利用光波的有益作用的技術。該技術可使用不同的人工光源進行，包括寬頻UVA (315-400 nm)和口服補骨脂素(PUVA)、UVA和外用補骨脂素(浴-PUVA)、UVA-1或長UVA (340-400 nm)、廣譜中波紫外線(280-315 nm)和窄帶中波紫外線(NB -) (311-313 nm) [45］．

光療被認為是對tcs和/或tci無反應的中度和/或複發型AD的第二選擇治療方法[45］．這種治療適用於成人和兒童(通常為12歲以下)，可改善皮損、瘙癢和睡眠(推薦強度B和證據級別II [45，190，191，192，193］．

PUVA光療很少使用，因為它有重要的副作用，如白內障、惡心、頭痛、瘙癢、皮膚色素沉著，從長遠來看，還會增加致癌風險[45，190，191，192193］．

UVA1光療在AD急性期是有效的，因為它有利於t淋巴細胞凋亡，降低促炎細胞因子(包括IL-5, IL-13, IL-31)的表達，並減少樹突狀細胞。目前，中等劑量(65 J/cm2)比高劑量(130 J/cm2)更受歡迎，高劑量會產生過度的熱量和強烈的出汗。使用所謂的“UVA1冷光”，即使用過濾紅外線的燈具，已經顯示出比傳統的UVA-1或UVA/UVB更好的耐受性。UVA1光療的治療方案包括每周3-5次，持續3-8周，最大劑量為80 J/cm2。單個會話的持續時間從10分鍾到60分鍾不等。雖然有效，但UVA1治療僅在少數中心可用，其使用受到可能的長期副作用的限製，如光損傷和致癌風險。因此，UVA1光療目前僅被推薦用於成人AD，在兒童年齡段使用較少[45］．

NB-UVB或UVBTL01光療適用於慢性中度AD，因為所使用的UVB穿透有限[45，194］．治療具有良好的抗炎活性，減少定植金黃色葡萄球菌，促進皮膚屏障功能的改善及角質層的增厚，從而增強對環境刺激物的抵抗力[9，194］．的starting dose is calculated from the minimum erythematogenic dose or according to the phototype according to Fitzpatrick. The number of weekly sessions is variable as well as the duration of the treatment, as it can be used in short cycles until remission or in longer cycles as maintenance therapy. In general, the scheme includes 6-12 weeks of treatment, with 2-3 sessions/week with subsequent reduction to 1-2 sessions/week once the remission of the skin lesions is achieved. A 50% improvement in SCORAD with 3 sessions per week of NB-UVB for 12 weeks has been reported and the result may persist for up to 6 months beyond the end of treatment [9，194］．

在小兒年齡段，NB-UVB光療被認為是療效好、耐受性好、風險低、可用性好的最佳治療選擇。有時NB-UVB光療會引起過度發熱和增加出汗，並可能引起AD的發作。空調NB-UVB方案提高耐受性，並已被證明更有效。NB-UVB光療最常見的急性副作用是紅斑、曬傷、幹燥。NB-UVB光療可單獨使用，也可與潤膚劑和tcs聯合使用。由於可能的致癌風險，建議避免與tci聯合治療[45］．在成人銀屑病患者中，除了生物製劑外，還進行了NB-UVB光療，這種聯合療法比單一療法產生更好、更快的反應[195］．

長期NB-UVB治療的安全性已在牛皮癬研究中得到充分證明，但建議兒童短期治療[154，190］．NB-UVB光療的主要局限性是隻有醫院可用性，而且某些部位反應較差，如頭皮、皺襞和眼瞼，必須戴上護目鏡。年齡特定的因素，如對設備的恐懼，兒科患者依從性差，以及護理人員的擔憂，在治療決策中不應被低估。因此，在青春期前，要謹慎，不要使用光療。膚色較淺，即I型和II型的受試者需要額外注意，因為他們容易曬傷[154，190］．值得注意的是，歐洲AD特別工作組不建議在12歲以下兒童中使用光療，因為它有潛在的長期副作用，盡管它在兒童和適當選擇的病例中不是禁忌症[45］．

家庭光療在AD中很少使用，現有數據涉及牛皮癬的治療。卡梅隆等人。[196]報道了對英國一項帶有NB-UVB的家庭服務進行13年隨訪的觀察結果，並得出結論，家庭光療與醫院光療一樣有效。然而，家庭光療需要積極的患者堅持指導和專家(皮膚科醫生)的監督。對於不能在常規環境下使用光療的患者，家庭光療可考慮作為一種選擇[197］．

Dupilumab

AD的主要免疫機製是過度的2型炎症反應[8，9］．濕疹性皮損具有複雜多樣的炎症模式，但主要以Th2 CD4 +和先天2型淋巴樣細胞(ILC2)的表達為特征[45，64］．alarm mins (DAMPs)的釋放，主要由皮膚屏障的改變決定，激活樹突狀細胞，通過釋放IL-4和IL-13和其他2型細胞因子，作為與胸腺激活(TARC)、TSLP和IL-33相關的趨化因子，促進2型反應。IL-4和IL-13可以阻斷一些有助於皮膚屏障完整性的蛋白質的產生。這兩種細胞因子有助於角質形成細胞的分化，並下調聚絲蛋白、氯素和involucrin、粘附分子、抗菌肽(β -difensins和cathelicin LL-37)和神經酰胺的產生，放大皮膚屏障損傷[198］．IL-4、IL-13、TSLP和IL-33參與了AD的主要症狀瘙癢。傳入神經元上IL-4的IL-4Rα受體的發現，以及通過抑製IL-4Rα受體和JAK控製瘙癢本身，進一步加強了2型免疫反應與瘙癢神經通路相互作用的臨床相關性[199］．

Dupilumab是一種人IgG4單克隆抗體，分子量147 Kda，靶向IL-4受體的α亞基(IL4Rα)，這是誘導IL-4和IL-13信號轉導的必要亞基。IL-4和IL-13的生物學功能是由兩種共享IL-4Rα的受體亞型(IL4R)的結合介導的。I型受體IL- 4r由異源二聚體IL- 4r α / gc組成，隻與IL-4結合，而II型受體由IL- 4r α / IL- 13r α1組成，同時與IL-4和IL-13結合[199，200］．

dupilumab在AD臨床應用的首次研究是在成人中進行的。在III期隨機雙盲注冊研究中報告了有希望的結果[201，202]評估了2119名年齡在18歲或以上的中度至重度AD患者，這些患者未能得到局部治療的充分控製(SOLO 1: 671例患者;SOLO 2: 708例患者;CHRONOS 740患者)．根據這些研究觀察到的結果，dupilumab於2017年3月被FDA批準，並於2017年9月被EMA批準用於治療中重度AD成人患者，這些患者都是係統治療的候選者(表2)7)．

2020年，一項針對251名青少年(12-17歲，中度-重度AD，局部治療未得到充分控製)的3期研究也證明了dupilumab在該年齡組的有效性和安全性[203］．治療期16周。分為三組:第一組(85名患者)服用安慰劑;第二組(82例患者)每2周接受皮下dupilumab治療，劑量依賴體重，即基線體重<60 kg時給予200mg[負荷劑量為400mg(43例患者)]，基線體重≥60 kg時給予300mg[負荷劑量為600mg(39例患者)];第三組(84例患者)每4周接受dupilumab 300 mg (600 mg負荷劑量)[203］．tcs、tci、crisaborole均可作為搶救治療。Dupilumab在減輕AD的體征和症狀(包括瘙癢)和改善生活質量方麵表現出快速而顯著的療效，即使對僅實現不完全病變緩解的患者也是如此。特別是，在第16周，EASI較基線的平均改善約為66%，而安慰劑組為24%。此外，42%的dupilumab組患者的EASI評分(EASI-75)改善≥75%，而安慰劑組為8%。最後，以IGA評分為0或1來衡量，24%的dupilumab患者實現了完全或接近完全緩解，而安慰劑組為2%。搶救治療主要用於安慰劑治療的患者。主要副作用見於青少年，即過敏性、感染性結膜炎和角膜結膜炎(每4或2周治療一次的病例分別為10.8%和9.8%，安慰劑為4.7%)和注射部位反應(安慰劑為6%和8.5%，安慰劑為3.5%)與成人相似。相反，在20%的安慰劑患者中觀察到的皮膚感染，僅在13.3%和11%的治療患者中發現[203］．總之，dupilumab在青少年中的療效和安全性數據與在成人中的觀察結果一致(表2)8)．

因此，Dupilumab於2019年3月11日被FDA批準，並於2019年8月6日被EMA批準用於治療局部治療控製不充分或不建議使用這種治療的中度至重度AD的青少年。

“重新定義青少年特應性皮炎:一份意大利報告”(RADAR)是一項針對青少年AD患者的共識項目[204］．該項目的結果證實了dupilumab在該患者組中的高水平療效和耐受性，強調了該生物製劑作為治療中重度AD的一線全身藥物的作用。

最近，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究(LIBERTY AD PEDS)在篩查前1年以上診斷為AD的6至11歲兒童中進行[205］．總共有367名患者被隨機分為每兩周dupilumab治療16周(體重15- 30kg 100mg，體重> - 30kg 200mg)，或每四周安慰劑或dupilumab治療(獨立體重300mg)。所有組均允許同時使用中等強度的tcs，每日一次。主要終點是在第16周達到IGA 0-1，歐盟參考國家的共同主要終點是EASI-75。次要終點是EASI和瘙癢NRS量表從基線到第16周的變化百分比。與安慰劑+ tcs治療的患者相比，兩組dupilumab + tcs治療的患者在AD的體征和症狀以及生活質量方麵均有統計學上的顯著改善。具體而言，在第16周，結果顯示，每四周(300mg)和每兩周(100mg或200mg)接受dupilumab治療的患者中，分別有33%和30%的患者皮膚病變完全或接近完全清除(IGA 0或1)，而安慰劑治療的患者中這一比例為11%。p< 0.0001和p= 0.0004)。每四周接受dupilumab治療的患者中70%達到EASI-75，每兩周接受dupilumab治療的患者中67%達到EASI-75，而安慰劑治療的患者中隻有27%達到EASI-75 (p在兩種情況下均<0.0001)。此外，該生物藥物顯著緩解了瘙癢，改善了患者及其父母報告的焦慮和/或抑鬱，並提高了生活質量。在研究中發現的主要副作用是:過敏性和感染性結膜炎和特應性角膜結膜炎(每4或2周治療的病例分別為6.7和14.8%，安慰劑組為4.2%)，角膜炎(每兩周在dupilumab組觀察到一名患者100mg或200mg)和注射部位反應(dupilumab組為10%和10.7%，安慰劑組為5.8%)。相反，在服用安慰劑的13.3%的患者中觀察到皮膚感染，而在服用安慰劑的患者中，隻有5.8和8.2%的患者出現皮膚感染[205］．

2020年5月26日，FDA批準dupilumab用於治療6歲或以上的中重度AD患者，這些患者的疾病不能被局部治療充分控製或不建議使用此類治療。Dupilumab可伴或不伴tcs使用。EMA於2020年11月30日批準從6歲開始使用dupilumab，但直到最近(2022年1月29日)，意大利藥品管理局(AIFA)才批準將其用於該年齡組(表2)7)．

表格9報道了dupilumab治療小兒AD的推薦用藥[206］．

治療16周後評估療效，如果沒有改善，必須停止治療。活疫苗和減毒活疫苗不應與dupilumab同時使用，因為安全性和臨床療效尚未確定。評價白喉-破傷風-無細胞百日咳(DTPA)疫苗和腦膜炎球菌多糖疫苗的免疫應答。建議患者在使用dupilumab治療前，根據現行的免疫指南，重複接種活疫苗和減毒活疫苗[206］．

新藥

最近對AD潛在機製的認識取得了進展，促進了新的係統療法的發展，這些療法具有高效和安全的特性，針對AD發病途徑中涉及的特定分子。針對IL-31、IL-13、IL-22、JAK和其他細胞因子的單克隆抗體正在開發有前景的生物療法。［207］．下麵描述的藥物目前都不是兒科AD的處方藥物。

IL-31抑製劑

IL-31在AD和瘙癢的病理生理中起關鍵作用。Nemolizumab是一種針對IL-31 α受體(IL-31Rα)的選擇性單克隆抗體，該受體抑製這種白細胞介素的信號[207］．在最近的2b期研究中，與安慰劑相比，奈莫珠單抗用於治療成人患者中至重度AD，每4周30mg的劑量證明了AD的顯著臨床改善，表現為EASI和NRS-itch評分顯著降低[208］．報道的最常見的副作用是:皮炎、鼻咽炎、呼吸道感染和肌酐水平升高。

IL-13抑製劑

Lebrikizumab和tralokinumab是選擇性抑製IL-13的單克隆抗體。

Lebrikizumab通過結合IL-13受體α1 (IL-13Rα1)抑製IL-13的活性[209］．在一項2期研究中，lebrikizumab對中度至重度AD患者每2周給予250mg劑量，顯示出良好的療效，與安慰劑相比，疾病的臨床嚴重程度(EASI和IGA評分)和瘙癢強度(NRS評分)均顯著降低[210］．Lebrikizumab顯示出良好的安全性，最常見的副作用與注射部位皮膚反應有關。

Tralokinumab是一種IgG4單克隆抗體，可選擇性抑製IL-13的活性，與IL-13的α1和α2受體結合[207］．與安慰劑相比，對中重度AD患者每2周給予300mg曲洛金單抗，顯示出顯著的療效結果，導致疾病的臨床嚴重程度(以EASI和IGA評分表示)和瘙癢強度(以NRS評分表示)顯著降低[211］．其最常見的副作用包括呼吸道感染、頭痛和注射部位的皮膚反應。

TSLP抑製劑

Tezepelumab是一種單克隆抗體，通過選擇性抑製TSLP起作用。與安慰劑相比，每2周280 mg劑量治療成人中重度AD顯示出良好的療效結果，盡管沒有統計學意義(表示為EASI評分較基線降低50%)[212］．

OX40抑製劑

GBR 830是一種單克隆抗體，通過抑製Th2通路中的OX40受體起作用。與安慰劑相比，每4周兩次靜脈注射10mg /kg治療中重度AD顯示出良好的療效，誘導表皮厚度和特異性mrna -生物標誌物的表達顯著降低，並通過EASI評分的降低表現出臨床改善[213］．

IL-22抑製劑

Fezakinumab是一種單克隆抗體，可選擇性抑製IL-22的活性，IL-22是一種細胞因子，似乎在屏障功能障礙和表皮過度增殖中發揮關鍵作用[1］．在一項二期研究中，費紮單抗在治療中重度AD患者中表現出良好的療效(表現為SCORAD的顯著降低)，按皮膚IL-22水平分層[214］．Fezakinumab也顯示出良好的安全性。最常見的不良反應為上呼吸道感染。

激酶抑製劑

JAK抑製劑通過抑製JAK家族中一種或多種酶(JAK1, JAK2, JAK3)的活性起作用，從而幹擾JAK / STAT信號通路。後者代表了參與炎症過程和細胞複製的眾多細胞因子和生長因子活性的主要分子信號機製之一[207］．

幾種口服JAK抑製劑，如baricitinib, abrocitinib和upadacitinib，目前正在研究用於治療AD患者。第一代JAK抑製劑(如baricitinib)針對不止一種JAK酶，而第二代或更新一代JAK抑製劑(如upadacitinib和abrocitinib)針對特定的JAK酶[215］．

在動物研究中，一些屬於JAK抑製劑類的分子(如baricitinib和upadacitinib)已被證明可誘導生育能力降低，並對胎兒有致畸作用[216，217］．值得注意的是，目前用於類風濕性關節炎的upadacitinib和baricitinib發布了“黑框警告”，因為它們可能會發生深靜脈血栓形成、嚴重感染，並且具有潛在的致癌性。

Baricitinib

Baricitinib對JAK 1和JAK2酶有選擇性，是第一種口服的JAK抑製劑[9］．一項三期研究表明，巴瑞替尼在治療成人中重度AD中具有較高的療效，與安慰劑相比，4和2 mg劑量的主要療效終點(IGA 0/1)顯著降低[218］．

在動物研究中，比AD推薦治療劑量高20倍的巴瑞替尼已被證明可降低胎兒的生育能力和致畸作用[216，217］．因此，目前的建議是避免在懷孕期間使用baricitinib，並在懷孕前至少1個月停止使用baricitinib治療[216，217］．

Upadacitinib

Upadacitinib是一種第二代JAK抑製劑，對JAK1酶有選擇性。開發Upadacitinib正是為了提高安全性，最大限度地減少與抑製JAK2和JAK3有關的影響[219］．據推測，抑製JAK1的更高特異性可能會降低藥物的劑量相關毒性，而不會導致其療效顯著降低[219］．

一項2b期研究證明了upadacitinib治療中重度AD患者的臨床療效，其定義為服用該藥物的患者與服用安慰劑的患者的EASI評分顯著降低[220］．

在動物研究中，upadacitinib已被證明可誘導胎兒致畸作用並降低胎兒體重(EU產品特性摘要:RINVOQ [221］．

目前可獲得的有限數據不足以評估孕婦用藥相關的風險[217］．應告知孕婦暴露於該藥可能導致胎兒畸形，建議有生育潛力的婦女在使用upadacitinib治療期間和用藥最後一次劑量後4周內采取有效的避孕措施(EU產品特性摘要:RINVOQ [209，210，211，212，213，214，215，216，217，218］．

Abrocitinib

Abrocitinib是一種第二代JAK抑製劑，針對JAK1酶。一項2b期研究評估了abrocitinib治療成人中重度AD的療效和安全性，報告了與安慰劑相比，服用abrocitinib 200mg的患者EASI評分降低，IGA評分為0/1，從而顯著改善了該疾病的臨床表現[222］．

有濃度過敏原特異性免疫療法

部分AD患者可能總血清IgE升高，並對空氣過敏原如室內塵蟎(HDM)敏感[223］．

過敏原特異性免疫療法(AIT)在膜翅目蛇毒過敏和伴有或不伴有哮喘的變應性鼻炎中均有很好的療效。然而，AIT在AD治療中的作用仍存在爭議[223］．

一些臨床試驗評估了AIT的臨床療效，皮下(SCIT)和舌下(SLIT)，在成人和兒童AD。這些在小群體中進行的研究，在實際療效方麵顯示出相互矛盾的結果[224，225，226，227］．最近，Liu等人。[228]對239例接受HDM SLIT治療36周的患者進行了評估，顯示中度至重度AD患者的臨床改善。加利等人。[229]對60名AD兒童進行了首次對照研究，發現HDM SLIT治療3年後沒有明顯獲益。2007年，Pajno等人[230]在18個月的雙盲中治療了56名年齡在5至16歲之間的患者，在輕度至中度AD患者中取得了顯著效果。隨後的研究證實了SLIT的安全性和有效性，盡管是在選定的人群和不同的AIT給藥時間表上進行的。近年來，對SCIT和SLIT兩種給藥途徑的係統回顧和薈萃分析研究得出了有爭議的結論，無法提出正式的建議[228］．

2017年，美國皮膚病學會的指導方針[231]證實，現有數據不允許支持在AD中使用AIT。然而，與2018年一樣，歐洲皮膚病學會聯合工作組[8]建議在中重度AD、對HDM過敏致敏以及暴露於致敏性過敏原後臨床加重的患者中考慮AIT。

值得注意的是，到目前為止，還沒有研究支持在AD和對HDM以外的過敏原過敏致敏的個體(如狗和貓)中使用AIT。目前，在文獻中，隻有一項針對19名患有AD並對貓和/或狗皮屑敏感的成年人的觀察性非對照研究，該研究記錄了SCIT 2-5年後皮膚症狀的顯著改善，特異性IgE的降低和IgG4的增加[232］．如果無法避免暴露於過敏原，AIT可能是嚴重AD患者的潛在治療選擇，伴有其他過敏合並症，以及對狗和貓過敏，盡管需要進一步的研究來證實這一治療指征。此外，鑒別能夠預測AIT在不同患者中的實際臨床療效的特定生物標誌物是非常需要的，因為這些可能是充分選擇治療對象的決定性因素。

熱療

盡管文獻數據表明熱療在皮膚病中可能有有益的作用，但由於難以標準化適當的調查方法，這仍然存在爭議[233］．

碳酸氫鈉鈣鎂水更適合於AD的治療。回顧性研究顯示，氣候療法和死海鹽對阿爾茨海默病患者有有益作用，且沒有重大副作用[234］．一項開放標簽的隨機對照研究評估了10%死海鹽溶液中泡療和NBUVB光療聯合使用的臨床療效，與單獨光療相比，發現泡療對AD患者有改善作用[235］．

一些研究報告了AD患者在Avène spa (Avène-les-Bains，法國)治療3周後的臨床和生活質量改善[236，237，238，239］．另一項研究涉及在法國La Roche-Posay水療中心接受3周泡療的AD患者，該研究顯示AD在EASI評分、生活質量、瘙癢和幹燥方麵有顯著改善[240］．

在Terme di Comano (Comano Terme, Trento, Italy)對104名(1-14歲)患有輕中度AD的兒童(1-14歲)進行了一項關於兒童熱敷療法療效和安全性的開放標簽隨機對照研究。患者被交替分配到兩周的按摩療法或tcs。治療結束4個月後，發現在加重次數和持續時間上有顯著差異，有利於按摩組，TCS消耗和急性AD天數顯著減少[241］．

最近，研究集中在熱水的微生物特性以及在其中發現的新微生物實體的抗炎和免疫調節作用[242，243，244，245，246，247］．一種新的微生物，叫做Aquaphilus dolomiae(Neisseriaceae)，在Avène的熱水中發現。的Aquaphilus dolomiae提取物似乎可以中和皮膚的影響金黃色葡萄球菌特異反應兒童CD4 + T細胞增殖的影響[243］．黃芪ES0提取物的調節活性Aquaphilus dolomiae在體外也描述了與瘙癢相關的炎症、皮膚屏障的改變以及先天和適應性免疫反應[244］．這些影響表明，這種提取物插入局部製劑治療AD的潛在作用。拉羅氏-波賽的熱水還含有特定的非致病性礦物質和微生物，可以影響人體菌群。采用16S下一代宏基因組測序技術對其微生物組成進行了鑒定。主要特點是細菌多樣性高，細菌濃度低，革蘭氏陰性菌占優勢。這些細菌會影響皮膚微生物群，因此水本身可以被認為是益生菌[245］．在治療開始和結束時，對31例AD患者的皮膚微生物群進行了熱浴治療的效果評估，包括損傷性和非損傷性皮膚部位。經過21天的熱敷後，皮膚微生物群的生物多樣性(由香農指數測量)得到改善。此外，厚壁菌門的減少尤其明顯Staphilococci spp革蘭氏陰性菌數量顯著增加[246］．特倫托大學CIBIO係微生物基因組學實驗室(Trento, Italy)利用高分辨率測序技術(NGS霰彈槍測序)對地下水微生物組(Antica Fonte di Comano Terme)進行了首次表征研究。隨著時間的推移，這項研究發現了一個穩定的微生物群，由250多種微生物組成，其中約一半以前從未被描述過。這些細菌的基因組包含數千個基因，它們的功能尚未被描述。此外，在純培養中已分離出100多種細菌菌株，並鑒定出各種生物活性[247］．在各種菌株中發現的抗炎活性已被證明對未來在真皮化妝品領域的潛在應用特別感興趣，以支持皮膚病的治療。雖然還需要進一步的研究來進一步闡明這些初始數據，但一種具有潛在免疫調節特性的細菌菌株已被描述為一種新的細菌物種，即大腸杆菌Mesorhizobium comanense［247］．

總之，新出現的證據似乎支持這樣一種假設，即不同熱水的治療效果是由於物理和化學作用的共同作用，以及水的免疫學和微生物特性[247］．需要進一步的證據來解釋熱水中存在的非致病菌在促進皮膚微生物群多樣性方麵的作用，以及對AD患者的任何有益影響。

治療性教育

AD兒童的皮膚表現和瘙癢的管理，特別是早發表型，需要對患者家庭的多學科支持，包括生物藥理學、教育和心理/心理治療方麵。根據世界衛生組織的定義，治療教育還包括與患者及其家人合作製定的個性化計劃。

皮膚病變和瘙癢的複雜治療管理以及AD治療的情感和經濟負擔所產生的焦慮會損害整個家庭的生活質量，並影響治療的依從性。

綜合管理的理想模式應包括由醫學專家(兒科醫生、過敏症專科醫生、皮膚科醫生)、心理學家/心理治療師和護士組成的多學科團隊的協調幹預，並以改善疾病和兒童及其家庭的生活質量為目標[248］．

教育部分在治療計劃中起著同樣重要的作用[249(《國家鋼琴演奏Cronicità》)。Febbraio 2016)

對於任何程度的AD，教育的作用都是重要的，因為這種疾病對生活質量的影響甚至與非嚴重形式的AD相關[250，251］．任何教育幹預都必須先從容不迫地傾聽患者及其家屬的信念、困難、期望和前景。事實上，治療性教育將患者和護理人員置於教育過程的中心，在理想的模式下，將綜合和多學科的幹預措施落實到位。教育方法必須特別針對有特殊需要(貧窮、社會困難、語言困難)的病人和家庭。

盡管在許多臨床環境中，這種專業人員的整合是一種烏托邦式的模式，但這種模式仍然可以作為專家的指南，盡管是以簡化的形式[248］．一般來說，至少在全科醫生/兒科醫生和兒科專科醫生之間必須建立協同作用，後者認識到以下是治療方法的基本要素:

• 全麵了解疾病和相關共病的信息

• 病人和協助他做出治療選擇的人的理性參與

• 關於識別疾病惡化的培訓

• 非藥物治療(沐浴、局部治療、繃帶)的使用培訓

• 提供信息和解釋性材料(紙質或數字形式)

• 短期監測，以評估有多少信息和教義被隱瞞，以及這些教義引發了哪些新問題

• 長期隨訪評估治療效果並討論任何新的治療方案

• 教育學校和/或體育環境的意願

2018年歐洲AD管理指南[7]強調治療依從性差是限製治療結果的最重要因素[252］．治療適應症依從性差可能是由於各種因素，包括壓力[253]以及家庭內部心理和精神動力的影響，已知的觸發因素能夠直接影響AD的臨床病程，並有利於濕疹性皮損的嚴重惡化[254］．2014年的一項Cochrane綜述評估了10項針對兒童AD的心理或教育幹預的隨機對照臨床試驗，除常規治療外，並報道了教育幹預(如多專業濕疹幹預和護士主導的診所)可能會改善AD的嚴重程度和生活質量[255］．基於這些結論，2018年歐洲指南得出結論，“建議將患者教育項目作為AE常規治療的輔助手段”(推薦等級為1a, A) [15］．該指南報告了以下關於患者教育計劃的證據等級:

• 與年齡相關的結構化多學科教育團體培訓計劃具有最大的循證益處(濕疹學校)。(1)

• 關於AD的研討會可以改善嚴重程度評分，更好地堅持濕疹管理，更好地控製瘙癢和額外的心理益處。(2、2)

• 護士管理的方案導致更有效地使用局部療法。(3 b)

• 護士主導的項目可以提高嚴重程度評分。(2)

• 一些證據表明，對AD患者來說，直接獲得後續皮膚護理的在線模式相當於經典的隨訪。(2)

• 沒有證據表明通過自我指導的教育項目獲得的嚴重程度分數有變化。

2020年的立場文件也討論了患者教育計劃的主題[38]該報告仍然建議所有中度和重度AD患者參加治療教育項目，強調對規定的治療堅持不良是導致治療失敗的最常見情況[256］．因此，醫生迫切需要確保他們的患者在使用處方藥方麵受到教育並有信心控製疾病和瘙癢。團體或個人的教育計劃應盡早開始，並應考慮到患者和家庭的身體和情感方麵，為AD的家庭管理提供實用的指導[257］．為了提高生活質量，教授分散注意力的技術來控製瘙癢也是至關重要的，瘙癢對患者和整個家庭都有強烈的負麵影響[258］．分散注意力技術的選擇，最著名的疼痛管理，取決於幾個因素:年齡，性格，患者的偏好，動機和參考人物的情緒。

摘要框

由於AD是一種複雜的疾病，無論是從病理和臨床的角度來看，管理也受到這種複雜性的影響。AD的不同臨床表型的存在意味著需要一種個性化和多學科的方法，其中初級保健兒科醫生，兒科過敏科醫生和兒科皮膚科醫生之間的相互作用對於找到最佳的管理策略至關重要。在手稿中，對阿爾茨海默氏症的藥物和非藥物治療的最新證據進行了回顧。這篇敘述性綜述旨在定義一種適當管理中度-重度特應性皮炎(AD)兒童和青少年的途徑。在意大利衛生保健係統中還報道了一個可能的兒科中重度AD的多學科管理流程圖(表2)10)．

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