Loeys-Dietz綜合征的新生兒表現:兩個病例報告和文獻複習

背景

Loeys-Dietz綜合征(LDS)是一種罕見的結締組織疾病，以心血管表現為特征，特別是主動脈擴張和動脈彎曲，顱麵和骨骼特征，關節鬆弛或攣縮，皮膚異常，張力減退和運動遲緩。該病的診斷是通過鑒定一種致病性變異Tgfbr1, tgfbr2, smad2, smad3, tgfb2或TGFB3基因。在新生兒和學步兒童中，血管並發症，如動脈瘤破裂、主動脈夾層和腦內事故，在生命的幾周內就可能發生。為了避免這些事件，重要的是要及早識別這種情況，並開始進行手術治療，根據血管受損傷的嚴重程度，可能是內科或外科治療。

案例展示

我們報告兩例Loeys-Dietz綜合征過早診斷。第一例為妊娠38 + 1周出生的男性，伴有肌張力減退、關節運動過度、蛛網膜畸形和手指關節攣縮，並伴有老年外觀和麵部畸形。對懷疑患有結締組織疾病的患者，超聲心動圖顯示主動脈根擴張13mm (Z評分+ 3)。一個基於全外顯子組測序的三人組發現了一種新的從頭變異TGFBR2基因。盡管接受了低劑量的血管緊張素受體阻滯劑治療，動脈瘤仍繼續惡化。第二個病例描述了一名懷孕41 + 3周時出生的女性。在新生兒檢查中，注意到齶裂，以及輕微畸形。由於家族史懷疑結締組織疾病，進行了遺傳小組，並確定了在TGFB3基因。在這個病例中，超聲心動圖沒有發現異常。

結論

除了我們的病例外，我們還在醫學文獻中確定了14例新生兒LDS受試者。所有患者均有主動脈受累。骨骼和麵部異常，包括眼睛和齶畸形，也非常常見。總體而言，10名受試者需要藥物治療以避免動脈瘤惡化，8名患者接受了手術治療。

LDS早期診斷的好處是多方麵的，意味著通過對其並發症的早期幹預可能改變疾病的自然史。

Loeys-Dietz綜合征(LDS)是一種常染色體顯性結締組織疾病，於2005年首次被描述[1］．這種情況的典型特征是動脈彎曲和動脈瘤、眼動過快和小舌裂或齶裂[2］．然而，LDS的表型譜是高度多變的，從新生兒和蹣跚學步的早熟綜合征表現，典型的麵部畸形和嚴重的全身特征，到單獨的主動脈瘤偶然在成人中發現。

心血管表現是LDS發病和早期死亡的主要原因，是該疾病的關鍵因素。患者通常會出現主動脈和肺動脈擴張，並有主動脈夾層的傾向。動脈彎曲也存在，它通常是廣泛的，影響腹部，盆腔和顱內區域的各種主動脈分支。據估計，約50%的LDS患者在主動脈根遠端有動脈瘤，而超聲心動圖無法檢測到[3.］．這種廣泛的血管受累是LDS的一個非常明顯的特征，這使它不同於其他結締組織疾病，特別是馬凡氏綜合征(MS)。此外，動脈彎曲往往在LDS早期出現，因此甚至可以在產前超聲檢查中看到。事實上，在胎兒中檢測到的孤立的主動脈瘤表明需要進行LDS檢查[4］．此外，與MS相比，LDS的主動脈夾層和破裂往往以更小的主動脈根尺寸發展。因此，LDS的平均死亡年齡(26歲)明顯低於MS [5］．在心髒受累方麵，動脈導管未閉(PDA)、房間隔缺損、二尖瓣脫垂、二尖瓣也較為常見。

顱麵異常包括顱縫早閉、微後頜、齶裂和小舌裂，而眼睛受累通常表現為遠視過度、斜視和藍色鞏膜。視網膜出血和視網膜脫離也與此相關，而晶狀體脫位不像ms那麼典型。一般來說，LDS患者的麵部特征通常與更具有侵襲性和嚴重的主動脈疾病相關[6］．

LDS的骨骼特征通常與結締組織疾病相關，包括關節鬆弛(以及先天性髖關節脫位和複發性關節半脫位)和關節攣縮(喜趾畸形、握拳、內翻足)、蜘蛛節畸形和漏鬥胸或隆突。脊柱異常包括頸椎畸形，特別是C2-C3半脫位、椎管狹窄和早發性脊柱側凸[7］．

皮膚表現與Ehlers-Danlos綜合征相似，包括柔軟和半透明的皮膚，容易挫傷和營養不良疤痕。疝氣的發病率比一般人群高。神經發育異常是常見的，特別是張力減退和運動遲緩。喂養問題也很常見[8］．最後，LDS患者比一般人群更容易發生過敏性疾病(如哮喘、食物過敏)和炎症性腸病。

通過識別主動脈根增大或A型夾層和兼容的係統未來，懷疑LDS。分子診斷是通過鑒定致病變異Tgfbr1, tgfbr2, smad2, smad3, tgfb2或TGFB3基因，編碼tgf - β受體信號級聯內合作的成分，以調節細胞分化和許多組織的發育，包括骨、軟骨、血管、心髒[9］．雜合子，功能缺失的變異TGFBR1和TGFBR2是LDS患者中最常見的，占病例的80%。到目前為止，還沒有具體的基因型-表型相關性的證據。

LDS的鑒別診斷包括其他遺傳性結締組織疾病，主要是馬凡氏綜合征，但也包括Beals綜合征、Ehlers-Danlos綜合征和Shprintzen-Goldberg綜合征。

與馬凡氏綜合征相比，LDS患者通常不表現出明顯的長骨增生和晶狀體脫位。另一方麵，Beals綜合征通常不以血管異常為特征[10］．

目前還沒有針對LDS患者的標準化治療和共識方案，進行的臨床試驗也很少。現有的大部分信息都可以從其他結締組織疾病的研究中推斷出來，特別是ms。在試圖減緩這些遺傳疾病中血管異常發展的各種醫學方法已經報道過，包括β -受體阻滯劑、ace抑製劑和血管緊張素受體阻滯劑(arb)，特別是氯沙坦。在MS患者中，-受體阻滯劑和氯沙坦在減少主動脈根擴張和手術幹預需求方麵顯示出療效，尤其是在年輕時開始治療[11，12］．當作為單一療法使用時，兩種藥物類別的比較沒有發現顯著差異;然而，β受體阻滯劑和氯沙坦的聯合使用比單獨使用β受體阻滯劑更有效[13，14］．這些臨床數據證實了人們對氯沙坦的積極預期，此前氯沙坦顯示能夠完全糾正MS小鼠模型的血管異常[15］．根據這些發現，盡管受體阻滯劑仍然是多發性硬化症的一線治療藥物，但一些作者目前主張將早熟性氯沙坦治療作為一種有價值的替代方案[16］．

最後，地塞米鬆在體外研究中也顯示了一些結果，可改善TGFBR1和TGFBR2突變成纖維細胞的細胞外基質沉積[17，18］．然而，還沒有進行臨床研究來確認在體內可能的益處。

在嚴重的，迅速發展的動脈瘤，沒有反應的藥物治療或把病人的生命置於危險之中，早期和積極的手術幹預是必要的。由於排除了慢性抗凝的需要，通常首選閥刺程序。

新生兒、學步兒童和一般的幼兒，特別是有嚴重顱麵特征、動脈瘤破裂、主動脈夾層和腦內事件的兒童，可能在生命的頭幾個月就已經發生。因此，根據年齡和臨床症狀確定了具體的閾值，以便計劃手術程序(見表1)．

除了血管異常，其餘的臨床特征根據轉診專家處理。

案例展示

第一個臨床病例

一名男性，自然受孕，第三胎的非血緣夫婦，有普通的家族史和健康的兄弟姐妹，在一個二級保健醫院通過陰道分娩在38 + 1周妊娠後的雙絨毛膜雙羊膜妊娠。常規胎兒超聲顯示兩個胎兒宮內生長受限。有趣的是，這位母親在懷孕的最後幾周察覺到兩個雙胞胎的胎動有顯著差異，其中一個幾乎沒有被注意到。

出生時，由於持續的低張力，患者在出生1分鍾和5分鍾時Apgar評分分別為9和9。新生兒體重2560 g(10°百分位)，體長49 cm(25-50°百分位)，頭圍35 cm(50-75°百分位)。雙胞胎女嬰的測量結果類似，但她沒有低滲，因此她的阿普加評分分別為9和10。

第一次新生兒檢查確認軸向張力不足、關節活動過度、右側先天性膝反屈(12小時內自行消退)、蛛網膜畸形和手指關節攣縮。

所有新生兒的篩查檢查(聽力、脈搏血氧測定和先天代謝篩查誤差)均正常。

嬰兒在出生5天後被轉到我們的新生兒三級護理科作進一步的評估。經體檢，新生兒一般情況良好。明顯的軸向張力減退和頭部控製不良，以及吸吮不良(圖。1)．最大的特征是一種特殊的老態。2)．一些麵部畸形被注意到，包括遠視高度，下斜的瞼裂，眼外斜視，拱形的鼻子和球根狀的鼻尖，高拱狀的上顎，短的中骨，下翻的嘴和薄的上唇，小頜，低固定耳和明顯的耳垂。不存在齶裂。皮膚鬆弛且半透明。3.)．此外，患者表現為蛛網膜畸形，手指關節收縮，右拇指內收畸形，所有手指均為指側和尺側偏斜。足喜趾畸形也有腳趾彎曲的傾向。指甲出現營養不良的。未發現翼狀痛。心律規則，無雜音，股脈可觸，對稱。

考慮到這種臨床表型，懷疑為先天性結締組織疾病，要求進行眼科評估、超聲心動圖和腹部超聲檢查。眼科評估證實了外斜視，沒有發現任何其他異常，以及腹部超聲。相反，超聲心動圖顯示主動脈竇處主動脈根擴張13mm (Z評分+ 3)，無主動脈功能不全。其餘的主動脈段出現在一定範圍內。患者還表現為卵圓孔和動脈導管未閉，血流動力學不明顯的左向右分流。在遺傳評估後，基於全外顯子組測序(WES)進行了三次測序，發現了一個新的雜合子，錯義，de novo變體(c.1378C > G, p.(Arg460Gly))TGFBR2(NM_003242.5)基因。

由於主動脈根明顯擴張和臨床發現過早，安排了嚴格的心內科隨訪。出生5個月時，主動脈擴張進展到18mm(第一次評估+ 5mm，根據波士頓兒童醫院Z評分+ 4.7或根據AJC 2010 + 3.58) [20.，21］．因此，按照目前文獻建議，低劑量血管緊張素受體阻滯劑治療(氯沙坦)以0.6 mg/kg/天開始，以防止主動脈進一步擴張和剝離[22］．主動脈擴張最初穩定(7月齡時20毫米，+ 3.2波士頓兒童醫院Z評分)後，動脈瘤繼續擴大，現在，在13月齡時，其直徑為24.5毫米(+ 6.7波士頓兒童醫院Z評分)。考慮到超聲心動圖進展，我們將開始使用β -受體阻滯劑(奈比洛爾，0.1 mg/Kg/死亡)，並考慮手術治療。

神經學方麵，患者表現出穩定的改善:他的吸力變得有效，有利於他的生長(50-75°百分位)，張力減退明顯減少，允許孩子打滾，坐著，然後爬。盡管接受了物理治療，他的手指活動能力仍然有限，尤其是拇指和第三、第四指的完全伸展能力。

不久將進行頭部、頸部、胸部、腹部和骨盆三維重建的磁共振血管造影，以確定貫穿主動脈和動脈樹的其他動脈瘤的存在。

第二個臨床病例

一名非血緣父母經陰道分娩的女嬰在妊娠41周+ 3天時出生。出生1、5、10分鍾時Apgar評分分別為8、10、10。她出生時體重3470克(50°百分位數)，體長53厘米(50°百分位數)，頭圍34厘米(10°百分位數)。在新生兒檢查中，注意到齶裂，包括軟硬組織，沒有任何其他異常。圍產期除AB0不合引起的新生兒黃疸需要光療外，其餘均無明顯差異。所有新生兒的篩查檢查(聽力、脈搏血氧測定和先天代謝篩查誤差)均正常。

患者的家族史與哥哥的存在有關，有韌帶過度鬆弛，皮膚過度豐富，同皮膚幹燥，纖細的手指和腳趾，所有這些都是在出生時確定的。在2個月大時，神經係統評估正常，每個年齡的張力和強度都足夠。同時進行了心髒學、聽力學和眼科評估，未發現異常。最終，基因谘詢師建議不要進行基因檢測，即使嬰兒的母親也表現出韌帶過度鬆弛。

這個女嬰在出生1個月時被送到我們這裏。當時她體重4130克(50-75°百分位)，體長56.5厘米(約90°百分位)，頭圍38.7厘米(90°百分位)。在體格檢查中發現了輕微的畸形(輕微的遠視症和小頜，外翻的耳朵和漏鬥胸)，以及已知的齶裂(圖。4)．女孩的皮膚看起來幹燥而豐盈，沒有妊娠紋，也沒有萎縮性或肥厚性的疤痕。輕微的關節鬆弛和蛛網膜畸形也被注意到。

超聲心動圖檢查結果正常，無動脈瘤、瓣膜功能不全或結構異常征象。

與第一次遺傳會診相反，考慮到提示患者的家族史，我們進行了連接障礙基因檢查。檢測發現了一種已知的雜合子，致病變異TGFB3分離分析表明，該變異由母親遺傳，同時也存在於患者的兄弟中，證實他們也診斷為Loeys-Dietz綜合征。

為了確定所有在新生兒期確診的LDS病例，我們通過Pubmed和PMC對醫學文獻進行了研究，使用關鍵詞“loys - dietz”加上“新生兒”、“新生兒”、“蹣跚學步”和“嬰兒”。Pubmed發表了31篇文章，PMC發表了320篇文章，但其中隻有11篇文章涉及了這個主題[23，24，25，26，27，28，29，30.，31］．所有兼容的文章都是病例報告，除了一個小的病例係列。兩個病例報告討論了同一患者的臨床曆史。

從文獻中確定了14例患者，加上上麵描述的病例報告，共計16名受試者(表2)．

雖然大多數論文沒有明確LDS的確切診斷時間，但可以推斷，由於全身症狀和臨床表現的珍貴表現，大多數都是在生命的最初幾年甚至幾個月做出的診斷。例如，15例(93.7%)患者在出生後的第一年就發現了血管異常。3名受試者(18.7%)最初是通過產前超聲識別的，2名患者是在死後才發現LDS。

16例患者中有14例進行了精確的遺傳分析。TGFRB212個個體(75%)報告了突變，而TGFBR1和TGFB3每人隻參與一個科目。4例患者在蛋白的第7外顯子上出現了鳥嘌呤到腺嘌呤的替換(1583G > a)TGFBR2基因。

在鑒別診斷方麵，假設關節攣縮和Larsen綜合征各4例為原始診斷，Beals綜合征2例為原始診斷。

14/16例(87.5%)在報告時仍活著。2例預後陰性的患者中，1例在出生後21天死於右肺動脈破裂導致的胸腔大出血，盡管在9天大時進行了雙側動脈彎曲。第二名死者九歲時死於主動脈夾層。

在新生兒人體測量方麵，4名(25%)受試者孕齡小(SGA)， 2名(12.5%)受試者孕齡大(LGA)。

表格3.描述患者的臨床表型，包括血管和心髒異常。

除1例(93.7%)外，其餘均累及主動脈，主要累及升支(75%)，有明顯擴張或動脈瘤，2例累及主動脈弓(12.5%)。一名患者主動脈弓縮窄，另一名主動脈弓斷裂。9/16例(56.2%)患者的一條大動脈出現一定程度的擴張，因此肺循環也常被累及。其他受累血管有動脈導管2例(12.5%)，鎖骨下動脈、頸動脈、椎動脈各1例。10/16名受試者(62.5%)報告動脈彎曲。

心髒受累情況:動脈導管未閉7例(43.7%)，房間隔缺損和心室隔缺損各2例(12.5%)，心髒腫大和充血性心力衰竭3例(18.7%)，右心室雙出口1例。總的來說，隻有3例(18.7%)患者報告有心髒雜音。

除1例(93.7%)外，所有患者均表現出一種或多種骨或關節異常。7例(43.7%)出現蜘蛛節畸形，10例(62.5%)出現關節收縮(如喜趾畸形和握拳)，10例(62.5%)出現關節鬆弛伴或不伴脫位的10例(62.5%)，2例(12.5%)出現胸骨畸形，marphanoid外觀，並指畸形和遠端指骨缺失各1例。10例(62.5%)患者有內翻足，2例(12.5%)患者有外展蹠骨和屈膝。4名受試者(25%)報告皮膚半透明和薄。

頭眼受累13例(81.2%)，斜視伴藍鞏膜6例(37.5%)，大頭畸形5例(31.2%)，額側凸2例(12.5%)。隻有1例患者有顱縫早閉。偶爾，其他臨床特征也被描述，如眼瞼向下傾斜，低置耳和深置眼。

14例(87.5%)有雙裂或寬小舌和/或齶裂，其中7例(43.7%)有微齶和/或後齶。

6例(37.5%)患者出現頸椎異常，特別是椎體半脫位。1例患者報告先天性脊柱側凸。9例(56.2%)患者出現腹股溝疝或臍疝。

最後，6例(37.5%)患者出現彌漫性或明顯的張力減退，3例(18.7%)患者出現神經發育遲緩。

在治療方麵，10名患者(62.5%)開始了藥物治療(見表4)．總體而言，血管緊張素II受體阻滯劑(arb)是最常用的(31.2%)，其次是ace抑製劑和β -阻滯劑(各25%)。3例患者需要一種以上的藥物。3例患者在藥物治療下保持臨床穩定，1例患者在服用氯沙坦後甚至有所改善。

8例患者(50%)接受了手術治療。手術類型和手術時機均在表中報告4．

LDS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其新生兒表現更為罕見。然而，它的早熟心血管表型，有時即使是產前超聲也能識別，可能是極其嚴重的，從新生兒出生的第一天起就將其生命置於危險之中。因此，LDS是兒科醫生和新生兒學家應該能夠懷疑的一種疾病。我們建議，對於患有結締組織疾病的畸形的新生兒或胎兒，甚至如果過早發現血管異常，Loeys-Dietz綜合征應該是首先要考慮的診斷。此外，正如我們對文獻的回顧表明，當關節攣縮在生命早期甚至產前被懷疑時，將LDS納入鑒別診斷過程是合理的。LDS的早期和特異性診斷的好處是多方麵的，意味著通過對其並發症的早期幹預可能改變疾病的自然史。

據我們所知，我們論文中描述的第一個病例是唯一的臨床報告，臨床懷疑LDS並在出生後的第一個月內得到分子證實。當然，三元WES方法顯著加快了診斷過程，其在新生兒臨床環境中的成本效益是不可否認的。在那個案例中檢測到一種新的變異TGFBR2．該基因編碼一個關鍵的tgf - β跨膜受體，調節細胞增殖和分化以及細胞外基質的產生。大部分已經被描述為致病的TGFBR2LDS變體位於細胞內激酶結構域，這裏也有報道的變體。有趣的是，另一種涉及相同核苷酸和不同氨基酸修飾的變異(p.R460C)已被報道與孤立的家族性胸主動脈瘤和解剖、馬凡綜合征相關疾病有關，而很少與經典的LDS有關[32，33，34］．此外，還描述了下列核苷酸中涉及相同氨基酸(p.R460H, p.R460L)的其他兩種變體，強調了氨基酸460戰略性地位於蛋白質結構域的高度保守區域內，其替換幹擾了受體轉導信號的能力[17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28］．因此，檢測到的變異被認為是致病性的ACMG指導方針)。

LDS早期診斷的重要性在於能否通過藥物治療解決其血管異常的不可避免的進展。如上所述，在結締組織疾病中，各種藥物在防止動脈瘤破裂或剝離方麵都顯示出一定程度的療效。盡管在LDS中這種療效的證據仍然很少，主要是因為缺乏專門的臨床試驗，但當發現血管異常時，β -受體阻滯劑或arb可能帶來的好處應該鼓勵它們立即開始使用。考慮到這兩種藥物對新生兒和幼兒都有積極的安全性，副作用很少，這就更加正確了。延遲藥物治療可能導致血管病變進展，導致心髒症狀，充血性心力衰竭，並需要早期手術。盡管，如前麵的表所述4盡管文獻中描述的大多數手術都沒有發生並發症，但LDS患者表現出一種特殊的血管脆弱，這使他們有更高的血管破裂風險。理想情況下，手術應該隻對那些對藥物治療沒有反應的受試者進行，或對有高危血管異常的受試者進行。此外，考慮到來自受影響患者的主動脈組織顯示TGFβ信號通路增加的證據，堅持這一通路的新的個性化實施方案值得考慮[35］．

正如第二個病例報告中所述，LDS的特征可能從生命的最初幾天就不明顯，因為該綜合征的表型非常廣泛。在這種情況下，早熟診斷的關鍵是結締組織疾病的家族史高度可疑。基於這些前提，我們懷疑LDS可能診斷不足，特別是在兒童時期，當marphanoid特征可能不太清楚。有暗示性的家族史，即使存在輕微的畸形，對開始適當的遺傳評估也是至關重要的。事實上，大約三分之一的LDS病例是熟悉的，其臨床症狀通常比散發病例輕。事實上，在第二例病例中發現的變異已經在孤立的胸主動脈疾病和輕度LDS患者中報道過[36，37］．

最後，我們希望進行新的臨床試驗，以最終評估已經使用的藥物治療在LDS患者中的效用，並確定可能更有效地防止血管異常進展的新分子和靶點。

本研究期間產生或分析的所有數據均包含在本文及其補充信息文件中。

像:

Loeys迪茨綜合征

TGFB:

轉化生長因子β

TGFBR:

轉化生長因子受體

SMAD:

小母親患十五頭癱瘓

王牌:

血管緊張素轉換酶

ARB:

血管緊張素II受體阻滯劑

女士:

馬凡氏綜合症

韋斯:

全外顯子組測序

SGA:

對於孕齡來說太小了

達到:

對於孕齡來說很大

ACMG:

美國醫學遺傳與基因組學學院

作者感謝Tommaso Baldo對圖像的處理。

這項工作得到了意大利羅馬衛生部與意大利裏雅斯特Burlo Garofolo婦幼保健研究所的合作支持。

作者和聯係

1. 裏雅斯特大學醫學、外科和健康科學係，裏雅斯特，意大利

   Francesco Baldo, Laura Morra & Agnese Feresin

2. 意大利裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所遺傳係

   弗拉維奧Faletra

3. 臨床遺傳學門診，兒科，聖喬瓦尼·保羅醫院，威尼斯，意大利

   Yasmin Al Naber & Luigi備忘錄

4. 意大利裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所新生兒科

   勞拉Travan

貢獻

FB、LMo、LMe和LT對論文的構思和設計均有貢獻。FB和LMo共同撰寫了稿件的背景，並描述了兩個臨床病例。FB在醫學文獻中進行了研究，分析和解釋了其數據。AF和FF分析並報告了患者的遺傳數據，並回顧了他們的臨床表現。LT收集了第一個臨床病例的圖片。YAN和LM收集了第二個病例的圖片。LM和LT審閱了手稿。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對工作的所有方麵負責。

相應的作者

對應到弗朗西斯科·鮑多．

倫理批準和同意參與

在涉及人類參與者的研究中所執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的道德標準。

16歲以下的患者需征得父母的書麵同意。

所有實驗方案均經Burlo Garofolo研究所倫理委員會批準。

同意出版

18歲以下的參與者需獲得父母的書麵同意。發表可能具有鑒別性的圖像和臨床細節需獲得書麵同意。

相互競爭的利益

弗朗西斯科·巴爾多宣稱他沒有利益衝突。勞拉·摩拉宣稱她沒有任何利益衝突。Agnese Feresin聲明她沒有任何利益衝突。弗拉維奧·法列特拉宣稱他沒有任何利益衝突。Yasmin Al Naber聲明她沒有利益衝突。Luigi Memo聲明他沒有任何利益衝突。勞拉·特拉萬聲明她沒有任何利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

再版和權限