兒童長COVID-19:一項意大利隊列研究

背景

COVID-19長期綜合征是急性SARS-CoV-2感染後出現的一係列複雜症狀，沒有其他可能的診斷。在兒科人群中關於COVID-19的研究較少，在設計、納入標準、結局和隨訪時間方麵均存在異質性。本研究的目的是評估意大利兒科初級保健患者隊列中長COVID-19綜合征的患病率，觀察自愈合後8至36周的時間。在急性感染期間住院的兒科患者隊列中也評估了患病率。

方法

由初級護理兒科醫生(PCP)填寫問卷，收集了629例既往急性SARS-CoV-2感染的初級護理患者的數據。該問卷是由意大利8個不同地區的18名pcp於2021年6月至8月對患者進行的。通過查閱臨床文獻收集60例住院患者資料。

結果

長期COVID-19的累積發病率在初級保健患者中為24.3%，在住院患者中為58%。在初級保健隊列中，最常報告的症狀是異常疲勞(7%)、神經係統(6.8%)和呼吸係統疾病(6%)。住院患者較多表現為心理症狀(36.7%)、心髒受累(23.3%)和呼吸係統疾病(18.3%)。在兩個隊列中，男性和女性的累積發病率沒有觀察到差異。既往疾病不影響長COVID-19的發病概率。急性期有症狀兒童中長冠病毒感染率為46.5%，無症狀兒童中長冠病毒感染率為11.5%。0 - 5歲兒童出現呼吸道症狀的風險更大，而青少年(11-16歲)出現神經和心理症狀的風險更大。

結論

我們的研究表明，COVID-19在兒科年齡段是現實存在的，甚至可能涉及輕度或無急性症狀的患者。研究結果強調了在急性COVID-19感染後監測初級護理兒科患者的重要性，以及在兒科人群中開展疫苗接種計劃的相關性，也是為了避免COVID-19長綜合征的後果。

盡管目前在Pub Med上有超過10,000篇關於COVID-19的文章，但關於這種臨床情況的數據和解釋仍然不清楚，特別是在兒科年齡段。

世界衛生組織估計，大約25%的成年COVID-19感染患者可能會出現持續症狀[Beplay3体育365 ］．意大利的一項研究表明，32%的患者在急性感染後至少持續存在兩種症狀，55%的患者至少持續存在三種症狀[Beplay3体育365 ];另一方麵，中國的一項研究觀察到，在發現感染6個月後，76%的患者存在長COVID-19 [Beplay3体育365 ］．然而，由於不同研究之間的方法、定義和可檢測人群的差異，對這種現象的程度進行精確評估是困難的。

長COVID-19綜合征具體定義了一種以急性事件後出現或持續出現與SARS-CoV-2感染相關症狀為特征的病症，在沒有替代診斷的情況下[Beplay3体育365 ］．

在成人中，Long COVID-19表現為一組不同的臨床症狀，涉及呼吸、心血管、神經、胃腸、腎髒、血液、內分泌和皮膚等多個係統[Beplay3体育365 ］．最常見的症狀包括嚴重和持續的疲勞、咳嗽、厭食和發燒;可能有神經(嗅覺喪失和年齡喪失)或神經精神方麵的表現[Beplay3体育365 ，Beplay3体育365 ］．

兒童也出現過長COVID-19綜合征，但發生率低於成人。在這種情況下，重要的是將長型COVID-19與兒童多係統炎症綜合征(misc)區分開來，misc是目前或最近SARS-CoV-2感染檢測呈陽性的兒童發生的一種以多係統器官受累為特征的急性疾病，並伴有發熱和炎症的實驗室證據[Beplay3体育365 ］．不可能對兒科人群中的長COVID-19綜合征進行可靠的流行病學估計，因為目前可用的數據基於幾乎完全在美國和英國對住院受試者進行的異質研究。歐洲的數據仍然不夠充分，特別是在初級保健方麵。

本研究的目的是估計小兒年齡段長COVID-19綜合征的患病率:主要是在獲得初級保健的隊列受試者中，康複後觀察時間為8至36個月;其次，在有醫院通道的兒科受試者隊列中。

人口

在意大利，國家衛生保健係統規定，每個兒童(從0歲到16歲)都要向初級保健兒科醫生(PCP)谘詢健康問題，因此，境內的兒科診所代表了兒童年齡的第一級保健。

我們的研究涉及意大利8個大區(利古裏亞、皮埃蒙特、倫巴第、艾米利亞-羅馬涅、拉齊奧、普利亞、卡拉布裏亞和撒丁島)的18家兒科診所，這些診所在全球範圍內照顧21663名兒科兒童。在境內的患者與倫巴第米蘭Vittore Buzzi兒童醫院收治的一係列患者(0至16歲)進行了比較。

收集的數據屬於2020年10月至2021年6月期間感染SARS-CoV-2的患者，觀察時間為急性感染恢複後2至9個月。

入選標準是通過陽性分子拭子診斷為COVID-19，並使用陰性分子拭子治愈至少8周。

問卷調查

該調查於2021年6月至8月期間進行，調查問卷(Beplay3体育365 )。問卷由強製性回答的問題組成:第一部分直接針對pcp，旨在確定其原產地區、患者總數以及在所考慮的期間SARS-CoV-2檢測呈陽性的患者數量。在第二部分中，兒科醫生從每位入選患者的父母那裏收集了有關以下方麵的信息:兒童的年齡和性別、從COVID-19康複所需的時間、以前可能患有的慢性病以及從COVID-19臨床康複後的健康狀況。具體而言，研究呼吸道疾病、胃腸疾病、社交焦慮、抑鬱發作、學習障礙、飲食障礙、頭痛、失眠、心動過速、肌肉和關節疼痛、異常疲勞、皮膚表現、脫發、年齡老化和嗅覺喪失，以及任何其他症狀的潛在存在。pcp在電話谘詢期間或直接在兒科初級保健診所完成在線問卷調查。與住院病人有關的數據由醫院兒科醫生從病曆中推斷出來。

當從SARS-CoV-2感染恢複後的8-36周內，與前一年相比，至少有一種上述報告的表現頻率增加時，就假定為COVID-19長綜合征。

所有入選兒童的父母和/或法定監護人均已書麵知情同意。所有的問卷都是匿名的。收集到的數據被輸入到limsurvey平台，該平台有一個加密和受保護的數據庫，由維羅納大學免費提供。該研究於16日獲得利古裏亞地區倫理委員會的批準^th2021年6月，協議號419/2021-id 11611。所有的方法都是按照1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正案中規定的道德標準進行的。

統計方法

年齡的中心分布用盒須圖描述。采用Fisher精確檢驗(Fisher精確檢驗)評價初級保健兒童和醫院係列、性別和年齡層(0 ~ 5歲、6 ~ 10歲、11 ~ 16歲)間長冠狀病毒症狀差異的顯著性。

以意大利北部/中部/南部兒童(0-16歲)人口規模作為權重，計算了意大利長冠狀病毒COVID-19的加權患病率，分別為4,031,023 / 1,698,481 / 3,051,936(演示. stat.it)。

通過多變量logistic模型進一步調查COVID-19症狀的決定因素，其中症狀為響應變量，性別、年齡類別、環境(初級保健與醫院)、既往疾病、COVID-19症狀(是/否)為解釋變量。為確保有足夠的統計分析能力，隻有那些超過40例的症狀(至少一種症狀，呼吸/心理/神經症狀，疲勞)被視為響應變量。

使用STATA統計軟件進行分析，第17版(StataCorp, College Station, TX, USA)，統計顯著性設置為p< 0.05。

研究樣本的描述

報告了1351例陽性兒童，相當於參與調查的8個大區兒科人口的6%。初級保健病例1289例，住院病例62例。完成問卷689份，其中629/1289(49%)涉及初級保健兒童，60/62(97%)涉及住院兒童。男性之間無差異(n= 371;51.9%)及女性(n= 344;48.1%)參與調查。

表格Beplay3体育365 描述了參與研究的由家庭兒科醫生協助的患者數量(21663)、陽性病例數量(1289)及其患病率(6%)。報告了參與調查的陽性病例數(629例)、回答問卷的比例(49%)和急性期出現症狀的受試者比例(36.6%)。比較意大利三個主要宏觀地區(意大利北部、中部、南部和撒丁島)，我們觀察到意大利北部的COVID-19患病率為5.3%，意大利中部為2.4%，意大利南部和撒丁島為9.2%。意大利的平均患病率為6%。當然，這個樣本，雖然登記在初級保健，可能不能代表整個意大利兒科人口。然而，根據意大利不同大區域的兒科人口規模進行調整後，COVID-19的患病率基本相同(6.1%)。

在初級保健環境中，男女比例接近1:1，男性為316(50.2%)，女性為313(49.8%)，而住院兒童中男性的比例略大(n= 34, 56.7%)，但差異無統計學意義(p= 0.348)。住院兒童比初級保健招募的兒童年齡小:前者的中位年齡為4歲(p25-p75 = 0-11.5歲)，後者為8歲(4 - 11歲)(p= 0.008)。值得注意的是，初級保健中的9/629名兒童(1.4%)和醫院環境中的18/60名兒童(30%)為嬰兒^聖生命的一年。59名初級保健兒童(9.4%)和14名初級保健兒童(23%)有既往疾病，230名初級保健兒童(36.6%)在感染SARS-CoV-2期間出現症狀。

1歲以下住院兒童呈現高度複雜的護理病理。

累計發病率長COVID-19症狀

如表所示Beplay3体育365 在初級保健招募的153名兒童中發現了COVID-19症狀。這一數字對應於長冠狀病毒COVID-19的累積發病率為24.3% (95 CI, 21.0-27.9%)。與初級保健環境相比，住院兒童的累計發病率增加了一倍以上(58.3%，95% CI 44.9-70.9%)。

在初級保健環境中，作為長COVID-19的一部分最常報告的症狀是異常疲勞(7%)、神經係統(6.8%)和呼吸係統疾病(6%)。此外，心理症狀和肌肉/關節疼痛占4.9%，味覺/嗅覺喪失占3.3%，胃腸道疾病占3.0%。其他症狀較不常見，以前感染過SARS-CoV-2的兒童報告的症狀小於2%。

住院兒童中最常見的疾病是心理症狀(36.7%)，其次是心髒疾病(23.3%)和呼吸疾病(18.3%)。其他常報告的疾病有神經係統疾病(11.7%)、胃腸疾病(10%)和皮膚疾病(10%)。

在本調查中，既往感染SARS-CoV-2的兒童的父母隨著康複時間的推移與pcp聯係的頻率越來越高:2-3個月後見到了158名(25.1%)兒童，4-5個月後見到了216名(34.3%)兒童，6個月及以上見到了255名(40.5%)兒童。Long - COVID-19的累積發病率從2-3個月後的20.5% (95% CI 14.3 ~ 27.4%)小幅上升到4-5個月後的26.9%(21.1 ~ 33.3%)，但時間趨勢不顯著(p= 0.338)。

因此，在長COVID-19的特定症狀方麵沒有觀察到顯著的時間趨勢。的確，味覺/嗅覺喪失和胃腸/皮膚疾病的累積發病率如預期般呈增加趨勢，而呼吸係統疾病的累積發病率則呈下降趨勢。然而，這些變化均無統計學意義。

Long-COVID-19性別-年齡分布

在初級護理中，男性和女性長COVID-19的累積發病率基本相同(74/316 = 23.4%和79/313 = 25.2%;p(20/34 = 59%， 15/26 = 58%);p= 1.000)。

在初級保健環境中，長COVID-19的累積發病率從0-5歲兒童的18.3%增加到11-16歲青少年的34.4%，幾乎翻了一番。這一趨勢在大多數與COVID-19相關的疾病(心理、神經、味覺/嗅覺喪失、心髒疾病、肌肉/關節疼痛、異常疲勞)中得到證實，如表所示Beplay3体育365 ．需要提醒的是，在0-5歲的兒童中，一些罕見的症狀(異常疲勞、神經症狀)或不存在的症狀(味覺/嗅覺喪失)在這個年齡段很難可靠地評估。在方差上，呼吸係統疾病與年齡呈負相關，而胃腸和皮膚疾病的累積發病率不受年齡的顯著影響。

在住院兒童中觀察到類似的年齡趨勢:0-5歲、6-10歲和11-16歲兒童中Long COVID-19的累積發病率分別為38%、78%和84% (16/19)(p= 0.002)。雖然僅在呼吸、心理和心髒疾病方麵取得了統計學意義，但大多數特定症狀隨年齡的增加而增加，這可能是因為樣本量較低(n= 60)和統計能力。與初級保健設置不同，住院兒童呼吸係統疾病的累積發病率隨著年齡的增加而增加(補充表)Beplay3体育365 )．

患有各種心髒病、心房和心室缺損、動脈高血壓、風濕性心炎、過敏性哮喘、青少年特發性關節炎、腹腔疾病、青少年糖尿病、自閉症、Joubert綜合征、癲癇、發熱性癲癇、癲癇、肛門閉鎖、腎畸形等疾病的兒童(73/689 = 11%)在初級保健中的累計發病率略高於無疾病的兒童(19/59 = 32.2% vs 134/570 = 23.5%;p(9/14 = 64% vs . 26/46 = 57%;p= 0.760)，但差異無統計學意義。

同樣，在初級保健中，考慮到特定的長COVID-19相關疾病時，沒有發現患有或沒有既往疾病的兒童之間有顯著差異(圖2)。Beplay3体育365 a - b)。邊緣性的意義(p= 0.055)僅觀察到異常疲勞，有既往疾病的兒童異常疲勞的發生率比無既往疾病的兒童增加一倍以上(8/59 = 13.6%比36/570 = 6.3%)。

之前感染SARS-CoV-2期間的症狀

在初級保健中，長COVID-19與以前發生有症狀的COVID-19疾病密切相關，如表所示Beplay3体育365 :在經曆無症狀COVID-19的兒童中，長COVID-19的累積發病率從11.5%(= 46/399)增加到患病期間有症狀的兒童中的46.5% (= 107/230)(p< 0.001)。

當單獨考慮至少10例特定症狀時，這種關聯仍然顯著。在考慮到以往SARS-CoV-2感染期間的異常疲勞(16.5% vs 1.5%)、神經障礙(14.4% vs 2.5%)、味覺/嗅覺喪失(8.7% vs 0.25%)、肌肉/關節疼痛(9.6% vs 2.3%)時，有症狀和無症狀兒童之間的差異尤其明顯。另一方麵，呼吸道疾病(8.7% vs 4.5%)和胃腸道疾病(5.2% vs 1.8%)的差異不太明顯。

症狀的多變量分析

在多變量分析中，先前SARS-CoV-2感染期間的症狀出現是初級保健環境中後續長期COVID-19症狀的最重要預測因素(表2)Beplay3体育365 )．長COVID-19的風險也隨著年齡的增加而顯著增加，而性別和既往疾病沒有影響，即使是哮喘、過敏或哮喘性支氣管炎(表2)Beplay3体育365 )．

當單獨考慮主要症狀時，多變量分析的結果基本得到證實。作為一個例外，雖然心理和神經症狀以及異常疲勞的風險隨著年齡的增長而顯著增加，但在呼吸係統疾病中觀察到相反的趨勢。值得注意的是，先前感染期間的症狀對異常疲勞的影響非常大(OR = 12.22, 95% CI = 5.01-29.78，p= < 0.001)和神經症狀(或= 6.61,95% CI -13.94 = 3.13,p而對呼吸的影響(OR = 2.11, 95% CI = 1.07-4.13，p= 0.030)和心理(或= 3.08,95% CI -6.67 = 1.42,p= 0.004)，雖然顯著，但不太明顯。同樣，性別和原有疾病沒有顯著影響。

就在最近，隨著Long COVID-19在成人中被認識到[Beplay3体育365 ]，越來越多的證據顯示，這種情況也可能發生在兒童身上[Beplay3体育365 ］．目前兒科人群中關於Long - COVID-19的研究較少，在設計、納入標準、結局、隨訪時間等方麵均存在異質性，難以進行比較。實際上，Zimmermann等人最近的一項綜述表明，不同研究中兒童長COVID-19症狀的患病率差異很大，從4%到66% [Beplay3体育365 ］．據我們所知，我們的研究是關於長COVID-19的第一項研究，涉及600多名被診斷患有COVID-19而無需住院的兒童。大多數研究隻關注住院人群，但在兒科年齡段，我們知道SARS-CoV-2感染通常症狀輕微或無症狀，因此大量感染兒童被排除在分析之外，因為他們有更大的風險被忽視長時間的COVID-19症狀[Beplay3体育365 ］．

在我們的研究中，初級保健協助兒童的COVID-19急性感染患病率為6%。盡管該樣本不能作為整個意大利兒科人口的代表，但我們的數據與Epicentro (Istituto Superiore di Sanità)在2021年12月報告中發布的數據相當，該報告顯示，意大利0至9歲病例的COVID-19患病率為6.5% [Beplay3体育365 ］．

意大利兒科人群中長冠狀病毒COVID-19的發病率很高。在本研究中，不需要住院治療的SARS-CoV-2感染康複兒童的累積發病率為24.3% (95 CI% 21.0-27.9%)。在我們的研究中，我們添加了一個小的住院係列進行比較;然而，它僅來自意大利一家醫院，因此不能代表準確的流行病學數據。

發展成長COVID-19的可能性隨著之前SARS-CoV-2感染的嚴重程度而增加，這在成人中也得到了證明[Beplay3体育365 ]:在我們的隊列中，患病率從無症狀兒童的11.5%上升到有症狀感染兒童的46.5%，再到住院兒童的58%。

在SARS-CoV-2感染期間出現症狀，出現至少一種長時間COVID-19症狀的風險增加了6倍，特別是呼吸、神經和心理症狀。這就要求PCP對所有感染COVID-19的患者進行監測，特別是急性期有症狀的患者，也包括無症狀的患者。已知對這些長COVID-19症狀的假定解釋包括病毒蛋白在上皮儲存庫中的持續存在、低水平炎症的持續存在、線粒體功能障礙和病毒誘導的自主神經功能異常，有症狀的兒童似乎更容易出現長COVID-19綜合征，因為他們通常經曆更嚴重的感染[Beplay3体育365 ］．

長COVID-19在住院患者中更為常見，但奇怪的是，異常疲勞在不需要住院的兒童中主要流行。這一數據與其他報告疲勞是長COVID-19出院後主要症狀的研究形成對比[Beplay3体育365 ，Beplay3体育365 ］．這一數據可能是由於兒科醫生在與父母麵談或臨床訪問期間直接發現症狀的準確性。

一般來說，在初級保健機構招募的兒童出現較不嚴重的長COVID-19症狀(疲勞、上呼吸道係統症狀)，而住院兒童表現出較高的心髒受累患病率(~ 22%)，最重要的是心理症狀(~ 37%):焦慮、社交關係恐懼、抑鬱、失眠和注意力難以集中。

根據現有文獻數據，11-16歲兒童出現疲勞、嗅覺喪失、衰老等症狀的風險高於0-5歲兒童[Beplay3体育365 ，Beplay3体育365 ］．然而，由於難以評估年幼兒童的這些症狀，這些數據可能不可靠。相反，與長COVID-19相關的呼吸係統疾病的頻率隨著年齡的增長而降低。年齡較小的兒童應仔細監護，因為他們可能更容易出現嚴重的呼吸道並發症。

在我們的研究中，性別和既往疾病不影響長COVID-19的發生;此外，沒有合並症的兒童可能會出現長期的嚴重covid -19症狀。

我們研究的局限性在於，它依賴於PCP根據父母報告的症狀回顧性填寫的表格。無論如何，我們相信這些信息是可靠的，因為意大利的pcp與孩子的家庭關係非常密切，數據也經過了仔細收集。

在大流行爆發後的許多個月裏，父母對孩子症狀的擔憂被降到最低，往往被貼上“心理問題”的標簽[Beplay3体育365 ，Beplay3体育365 ］．我們的研究表明，COVID-19在兒科年齡段是現實存在的，甚至可能涉及輕度或無急性症狀的患者。長COVID-19在有症狀的兒童中患病率較高，男女之間無差異。與急性疾病期間住院的兒童相比，接受初級保健治療的兒童的長冠狀病毒COVID-19症狀較輕。我們的研究提供了有用的信息，強調了在急性COVID-19感染後監測初級保健患者的重要性，特別是年幼兒童的呼吸道症狀和較大兒童的心理症狀或疲勞。

此外，我們的研究結果強調了兒童人群接種疫苗計劃的重要性，也是為了避免COVID-19長綜合征的後果。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

SARS-CoV-2:

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒

COVID-19:

2019冠狀病毒病

卡式肺囊蟲肺炎:

初級護理兒科醫生

我們衷心感謝初級保健兒科醫生研究小組對我們研究的關鍵貢獻。

初級保健兒科醫生研究小組:Al Jamal O, Casti T, Zanino L, Sottemano S, Careddu D, Bembo V, Franchi G, Muià CC, Macrì F Tiozzo V, Camilli S, Meleleo D, Lombardi Mistura L, Romeo L, Brazzoduro V, Soldato G, Lanza C, Piasenti C, Ragnatela G, min辣椒G。

這項研究一直在進行，沒有資金來源可供申報。

作者及隸屬關係

1. 阿爾弗雷德諾貝爾國際協會研究中心，聖雷莫，意大利

   詹弗蘭科特拉帕尼

2. 意大利維羅納大學，診斷和公共衛生學係，流行病學和醫學統計單位

   Giuseppe Verlato和Roberta Vesentini

3. 意大利都靈健康和科學城都靈大學公共衛生和兒科科學係

   Enrico Bertino, Giulia Maiocco和Alessia Spadavecchia

4. 卡利亞裏大學外科科學係和新生兒重症監護室，卡利亞裏AOU卡利亞裏，意大利

   Angelica Dessì & Vassilios Fanos

貢獻

EB, VF, GT和GV對研究的概念和設計，數據的解釋，以及對重要的智力內容進行批判性的修改手稿做出了實質性的貢獻;GM和RV，在研究的概念和設計、數據的獲取和分析、數據的解釋以及手稿的起草方麵做出了實質性的貢獻;AS和AD在數據的獲取和分析，以及手稿的起草方麵都做出了很大的貢獻。所有作者都對即將出版的版本給予了最終的批準。

相應的作者

對應到會Maiocco．

倫理批準並同意參與

本研究於16日獲得利古裏亞地區倫理委員會的批準^th2021年6月，協議號為419/2021-id 11611。所有入選兒童的父母和/或法定監護人均已書麵知情同意。所有的方法都是按照1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正案中規定的道德標準進行的。

發表同意書

獲得所有患者父母的知情同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

附錄

問卷調查

*表示的問題必須回答

開放獲取本文遵循知識共享署名4.0國際許可協議，允許以任何媒介或格式使用、分享、改編、分發和複製，隻要您對原作者和來源給予適當的署名，提供知識共享許可協議的鏈接，並注明是否有更改。本文中的圖像或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可協議中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的創作共用許可協議中，並且您的預期使用不被法定法規所允許或超出了允許的使用範圍，您將需要直接獲得版權所有者的許可。如欲查看本牌照的副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本條所提供的資料，除非在資料的信用額度中另有說明。

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