肺結核早期診斷的警報體征和症狀:三級兒科醫院隨訪患者的分析

背景

因此，我們描述了回顧性肺結核病例的體征和症狀，並試圖評估哪些可能是早期預警信號。

方法

我們對2005-2017年兒童肺結核病例進行了回顧性描述性研究;在2018-2020年，我們進行了一項隊列前瞻性研究，納入了在急診科(ED)就診的具有肺結核體征/症狀的< 18歲患者。

結果

對226例肺結核患者進行回顧性分析。最常描述的項目是接觸史(53.5%)和父母來自風險國家(60.2%)。49.5%的患者在發病時轉診咳嗽，46%的患者轉診發燒;約20%的患者症狀持續(持續≥10天)。淋巴結病占15.9%。前瞻性研究納入了85例患者，其中14例(16.5%)被證實為結核病患者，71例(83.5%)為非結核病患者。淋巴結病變和接觸史是最相關的變量。與非結核病患者相比，持續≥10天的發燒和咳嗽在結核病患者中較少出現(p< 0.05)。

結論

在結核病流行率低的國家，肺結核發病的特征是不同的症狀，即持續性發熱和咳嗽描述較少，而更相關的是接觸史和淋巴結病。由於通常提示肺結核的體征/症狀(在問卷調查中考慮)在我們這個低結核病國家的現實中並不是顯著的危險因素，因此不可能創建一個評分。

結核病是全球十大死亡原因之一[1］．它通常影響肺部(80%為肺結核)，但也可能影響其他部位(肺外結核15-20%)。為了控製流行並實現世衛組織確定的“消除結核病”戰略[2]需要新的策略，如篩查項目、接觸者追蹤[3.，4，5］，早期發現疑似病例和預防性治療，以減少受感染患者的疾病進展(治療潛伏結核病)[6，7］．兒童疾病常在與有傳染性的成年病例密切接觸後獲得，其中30-40%涉及家庭接觸[8，9］．5歲以下兒童病情惡化的風險較高(40-50%)，特別是在感染後的頭12個月[10，11]，包括結核性腦膜炎在內的嚴重結核病在嬰兒(2歲以下)中發病率最高，通常在初次感染後的幾個月內發生[9，12］．成人病情惡化的風險較低，隻有5%的感染患者發展為活動性疾病。兒童結核病的診斷通常具有挑戰性，因為它在發病時是少症狀性的;診斷的金標準仍然是細菌培養，但由於它可能需要長達8周的時間，並且考慮到兒童肺部疾病的少杆菌性，35-40%的兒童可能得到微生物學確診[13］．在這些病例中，診斷是基於三位一體的:臨床表現、危險因素和影像學模式(表2)1) [14，15，16，17，18］．

文獻中最常報道的症狀為持續咳嗽(持續時間≥2周)和持續發熱(> 2 - 3周)[4，19，20.，21，22］．考慮到大多數研究都是在高流行率國家進行的[19，23，24，25，26]，我們分析了低流行率環境下兒童結核病發病時的體征/症狀、危險因素和記憶數據。到目前為止，人們已多次嚐試驗證臨床評分對肺結核早期診斷的有效性[24，27，28，29]，但這些方法都沒有經過國際驗證，而且在大多數情況下沒有對照組[30.］．這項研究的目的是描述回顧性肺結核患者病例的體征和症狀，並評估可以在緊急情況下攔截早期疑似結核病病例的警報[31，32］．

這項研究是在羅馬的一所三級城市兒科醫院Bambino Gesù兒科IRCCS進行的。根據《赫爾辛基宣言》，本研究得到我院兒童醫院倫理委員會的批準。

回顧性研究

回顧性研究對象為2005-2017年間通過電子健康檔案診斷為肺結核並入院的≤18歲兒童。提取的數據包括年齡、性別、發病時的體征和症狀、危險因素、記憶數據、診斷實驗室和影像學檢查。分析文獻和我們中心的經驗，我們根據結核病的臨床表現和危險因素，為一項前瞻性研究創建了一份問卷，以創建一個臨床評分。

前瞻性研究

我們分析了2018-2020年期間在急診科(ED)進行的有肺結核症狀的患者。納入年齡< 18歲且符合以下一項或多項納入標準的急診科兒童:發熱≥10天;咳嗽≥10天;過去3個月內出現特發性體重減輕;Mantoux陽性和/或幹擾素γ釋放試驗(IGRA/Quantiferon);胸部x光片提示結核病;與結核病患者有接觸史。一旦招募，向父母發放問卷，評估體征/症狀和麻醉數據，並獲得書麵同意。排除標準包括慢性肺部疾病(如囊性纖維化、氣管切開術患者)、傳染性疾病(如水痘、麻疹)或未給予書麵同意。通過監測從電子健康記錄中獲得的數據，對患者進行診斷定義(結核病或其他診斷)的隨訪。 Mantoux was read after 48–72 h after injection and considered positive according to national guidelines [20.］．

統計分析

根據人口學和臨床特征對患者進行特征分析。我們將回顧性研究中確定的結核病患者的體征和症狀與前瞻性研究中的患者進行了比較;此外，在前瞻性研究中對結核病患者和非結核病患者進行了比較。結果總結為數字和百分比(分類變量)和平均值和標準偏差(連續變量)。分類變量在列聯表中用χ2或Fisher的2尾精確檢驗進行比較rxc；當列聯表中任何單元格的值低於5時，使用Fisher檢驗。連續變量用Student 's t檢驗進行比較。通過logistic回歸模型計算未調整優勢比(ORs)和置信區間(ci)。采用正向逐步logistic回歸分析確定獨立危險因素對結核病的影響;p < 0.20的變量納入多變量分析。計算識別危險因素的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值。使用STATA進行統計分析，統計軟件版本13 (StataCorp, College Station, TX, USA)。

回顧性研究

這項回顧性研究包括了2005-2017年間最終診斷為肺結核的226名兒科患者。平均年齡約5.6歲(±5.2歲)，男性居多(52.2%，表2)2)．

父母來自高風險國家136例(60.2%);121例患者(53.5%)有接觸史。40.7%接受抗生素治療(n= 92)， 98.9% (n他們中的91人沒有提到任何好處。入院前Mantoux和/或IGRA陽性患者占41.6% (n= 94)及16.4% (n= 37)，分別為;29例(12.8%)出生在高危國家，11例(4.9%)有去過高危國家旅行史。少數患者受到免疫抑製或接受免疫抑製治療(n= 4;1.8%)。

咳嗽是最常見的發病症狀，占49.6% (n= 112)例;持續咳嗽≥10天的占21.7% (n= 49)2)．46%的患者出現發熱(n= 104)， 19.4%的患者(n= 44)≥10 d。其他較少報告的症狀為淋巴結病(n= 36;15.9%)、虛弱(n= 35;15.5%)、體重減輕(n= 22;9.7%)、胸痛(n= 16;7.1%)、咯血(n= 6;2.6%)及盜汗(n= 4;1.8%)。

在我們的回顧性患者中使用的診斷工具是IGRA, Mantoux和微生物試驗(培養，細菌學和PCR)。後者是連續3天收集3份胃抽吸樣本。Mantoux和IGRA陽性92.9% (n= 210)和95.6% (n= 216)例;微生物培養陽性86例(42.2%)，PCR陽性79例(37.6%)，細菌學陽性40例(18.0%)。

前瞻性研究

前瞻性研究包括85名患者，其中14名結核病患者(16.5%)和71名非結核病患者(83.5%)(表2)3.)．結核病患者年齡大於非結核病患者(9.6±5.7)與5.9±4.5;p= 0.01);兩組之間沒有明顯的性別差異。持續咳嗽≥10天，在非結核病患者中更為常見(67.6%)與21.4%的結核病患者，p= 0.002;)。有咳嗽症狀的肺結核患者中有33.3%出現胸痛，而非肺結核患者中有22.9%出現胸痛(p= 0.6);1例非結核病患者出現咯血。

40.8%的非結核病患者報告發燒持續≥10天，而結核病患者為7.1% (p= 0.02)。淋巴結病在結核病患者中最為常見(n= 6;42.9%)，而15.5% (n= 11)的非結核病例(p= 0.03)。盜汗占33.8% (n= 24)的非結核病患者(p = 0.008)。69%的非結核病患者接受了抗生素治療(n= 49)和21.4% (n= 3)的結核病患者(p= 0.002);接受抗生素治療無改善的患者占77.5% (n= 38)， 100% (n= 3)在結核病患者(p= 0.3)。50%的結核患者和7%的非結核病例報告有接觸史(p< 0.001)。兩組患者在其他健忘因素方麵無統計學差異，如:出生在高危國家(14.3%結核病例)與7.1%非結核病例;p= 0.4)，在高風險國家旅行(7.1%結核病病例)與9.9%的非結核病例;p= 0.8)，疲勞/虛弱(50%結核病例與60%的非結核病病例，p= 0.5)和體重減輕(21.4%結核病例與19.7%的非結核病例;p= 0.9)。所有患者均未出現免疫抑製或接受免疫抑製治療。

回顧性分析中21.7%的結核患者持續咳嗽≥10天，前瞻性研究中21.4%的結核病例持續咳嗽≥10天;19.0%的回顧性病例和7.1%的前瞻性病例持續發熱≥10天(表2)4)．

多因素分析確定接觸史和淋巴結病是肺結核的危險因素(表2)5)．

兒童結核病的診斷往往被推遲，因為發病時的臨床表現是非特異性的，而且並不總是有結核病病例的接觸/暴露史。此外，現有的診斷方法通常不能立即確認。33］．分析的兩個隊列(回顧性和前瞻性)使我們能夠推斷發病時的體征/症狀和記憶數據(包括危險因素)，以評估與文獻中描述的相比，低患病率國家是否存在不同的臨床表現和/或不同的危險因素。在前瞻性研究中，對父母進行問卷調查，評估臨床症狀和記憶數據。迄今為止，大多數研究都是在結核病高發國家進行的[19，23，24，25，26，34］．在這些國家，呼吸道症狀與結核病之間的相關性可能與低流行國家不同。此外，風險因素也可能具有不同的權重，例如與結核病病例的接觸可能是一個不那麼具有區別性的因素，因為健忘中經常出現這種情況，而在低流行國家，風險因素具有更大的權重。

接觸是最顯著相關的危險因素之一，在回顧性研究中53.5%的結核病患者和前瞻性研究中50%的病例中都有描述，而在非結核病患者中隻有7%(前瞻性研究)。與其他研究一樣，OR(調整後19.8)證實了接觸與結核病之間的相關性，其中接觸是經常描述的危險因素(53.2-65.2%的患者)[20.，29，35］．因此，這些數據在臨床評分中肯定有相關的權重。不幸的是，兒童往往隻是成人感染的前哨病例[36］．

另一個重要的風險因素是父母來自危險國家，正如我們的回顧性係列中所強調的那樣，60.2%的病例是來自危險國家，並在其他研究中得到證實[20.，37，38］．在前瞻性研究中，父母沒有在問卷上聲明他們的國籍/原籍國，所以我們沒有這個數據(問題要添加到提出的問卷中)。

在我們的隊列中，出生在風險國家的情況並不多見(回顧性病例為12.8%，前瞻性病例為14.3%)。這顯然取決於進行研究的國家，例如在美國，描述的比例更高(31%的結核病兒童出生在國外)[38］．

研究的另一個變量是抗生素治療的使用以及是否有益。在我們的研究中，幾乎所有以前使用一線抗生素治療的結核病患者都沒有獲益:在回顧性隊列中，91/92(98.9%)提到沒有獲益;在前瞻性研究中3/3(100%)。比較前瞻性結核病例和非結核病例(表2)4)，抗生素治療主要用於非結核病例(69% vs 21.4%)，這可能與該組發燒和持續咳嗽的頻率較高有關，因此處方一線治療。在非結核病組中，77.5%的兒童對抗生素治療反應不良，不像結核病患者那麼明顯，但這是意料之中的，因為如果他們好轉了，他們就不會來急診科了。迄今為止，各種研究認為一線治療反應不良是懷疑的一個因素[4，20.，28，39，40］，然而，還沒有報道對陽性和陰性病例進行大規模比較，但這是確認這些發現所必需的。

免疫抑製或免疫抑製藥物的攝入在我們的隊列中不顯著，其中艾滋病毒的發病率較低。

注重發病症狀，在低收入國家，患者往往在疾病晚期才到醫療機構就診[41]，而在高收入國家，醫生幾乎立即受到詢問，因此診斷往往是在亞臨床階段，在症狀持續之前作出的。在文獻中經常報道的與結核病相關的提出性症狀是咳嗽，被認為是強烈懷疑的，特別是如果持續> 2周(15-17周)，44-52%的兒童發病[42，43，44］．與國際文獻中描述的不同，在我們的回顧性人群中，49.6%的病例轉診咳嗽，但隻有21.7%的患者持續咳嗽，而在前瞻性研究中，21.4%的患者持續咳嗽出現同樣的結果，與之前的意大利研究(28.7%)相似[20.］．

另一種症狀是發燒，在46%的回顧性病例中出現，但隻有19%的病例持續≥10天，而在前瞻性隊列中很少出現持續發燒的病例(7.1%)。這些數據與文獻中描述的35-47%的頻率不同，無論是在意大利研究中還是在低流行率國家[20.，29]，以及國際[22，45］．比較兩個隊列中咳嗽和發燒的持續時間(回顧性和前瞻性，表3.，4而且5)，盡管對不同比例的患者進行了分析，但在我們意大利的現實中，持續咳嗽和發燒(持續≥10天)似乎並不能強烈提示結核病診斷。前瞻性研究比較了有和沒有結核病的病例，使我們能夠評估發燒和持續咳嗽與結核病診斷之間的相關性，並且似乎證實了這種較差的相關性。在多變量分析中，發燒≥10天的OR值為0.03，咳嗽≥10天的OR值為0.05，表明對結核病幾乎具有保護作用，因此它們似乎與其他診斷更相關。這些發現可以有兩種不同的解釋:一方麵，診斷通常是在亞臨床階段，這使得在疾病的早期階段進行治療成為可能;另一方麵，低流行率決定了現實中持續咳嗽和發燒的兒童患結核病的可能性較低。

分析的另一個變量是淋巴結病，這並不總是導致懷疑結核病的症狀，但如果在一線治療和孤立症狀的情況下仍持續存在，則需要排除非結核分枝杆菌感染。結核淋巴結病的診斷通常包括臨床評分，並描述發病頻率(19.8-23.8%)[29，46］．在我們的回顧性分析中，15.9%的病例在發病時涉及淋巴結，而在前瞻性隊列中，42.9%的結核病例涉及淋巴結病，而非結核病例為15.5%，OR為28.6 (95%CI 2.1-391.2)，因此這可能是一種在我們的人群中具有更大權重的症狀，可能被低估了。CI95%過大與樣本量低、估計不準確有關。

體重減輕，國際研究報告有22.6% - 27%的病例[29，42]，在回顧性分析中，9.7%的患者報告了這種情況，與意大利等低流行率國家的情況相似(9.9%的病例)[20.］．另一方麵，前瞻性分析強調了更高的頻率(結核病病例為21.4%，非結核病病例為19.7%)。然而，它並不是診斷的鑒別因素，因此在我們的篩查過程中，它不會有顯著的權重。

另一個通常與結核病相關的症狀是虛弱，在一些研究中，36.6%的患者[29，41]，而從我們的回顧性隊列來看，它似乎不太常見(15.5%的病例)。相反，在前瞻性研究中，它在(50%)結核病患者和(60%)非結核病患者中都有同樣的描述，因此它沒有區分陽性患者和陰性患者。這種較高的頻率可能與提交給父母的問卷有關，問卷中指出的症狀相對於其他症狀(如發燒、咳嗽、淋巴結病)不那麼令人擔憂。

胸痛是另一種與胸膜炎有關的典型症狀[17]，多見於年齡較大的兒童，因為這種症狀的表達能力不同[19］．我們的回顧性病例研究中，7.1%的病例證實了國家研究中描述的發病率(5%)[20.］．在前瞻性研究中，1/14(7%)結核患者出現胸痛，11/71(15%)非結核患者出現胸痛，兩者無統計學差異。然而，在問卷中，它與咳嗽症狀有關，但由於這些症狀並不總是相關的，最好將它們分開(附加文件中的擬議問卷)1)．

在我們的回顧性隊列中，咯血和盜汗是很少報道的症狀(分別占病例的2.6%和1.8%)，與其他意大利研究相似(咯血2.7%，盜汗1%)[20.]及國際上的[10，47］．在前瞻性隊列研究中，結核病患者從未出現盜汗現象，而33.8%的非結核病患者出現盜汗現象，可能與發燒症狀有關。因此，這些變量與臨床早期診斷無關。

我們最後分析了進行的診斷試驗，考慮了回顧性數據(226例患者的大樣本)。大多數患者Mantoux和IGRA均陽性(分別為92.9%和95.6%)，而培養陽性僅為42.2%。盡管培養是主動結核病診斷的金標準，但考慮到兒童感染後發展為疾病的更高風險，培養缺乏陽性不應延誤診斷-治療過程[7，8，29，48，49，50，51］．微生物檢測的低敏感性和特異性與兒童結核病的少菌性有關，隻有20-50%的肺結核病例培養呈陽性[52］．細菌檢測僅在18%的病例中呈陽性，這與其描述的低敏感性(60%)相一致(45)，而PCR檢測在我們的患者中呈陽性的比例為37.6%，與其他研究報告相似(30.4-32%)[20.，35］．

我們的研究強調，在我國，在結核病患病率低的情況下，肺結核具有不同的臨床模式。持續咳嗽和發燒在我們的患者中較少報道，而重要的危險因素是與結核病病例和淋巴結病的接觸史。另一個懷疑的因素是結核病患者對抗生素治療的不良反應，盡管由於樣本量小，在我們的研究中沒有統計學意義。像孩子和父母出身這樣的記憶數據也很重要。為了在像意大利這樣的低流行率國家驗證肺結核的臨床評分，有必要回顧必須指導診斷-治療工作的危險因素。在艾滋病毒和結核病流行率較低的人群中，最正確的納入標準可能是:持續發燒≥10天;咳嗽≥10天;對抗生素治療反應差;淋巴結病;Mantoux和/或IGRA陽性; Chest X-ray suspected for TB; History of contact with TB case.

有必要增加涉及更多中心的樣本，以驗證臨床評分，以便及時診斷，限製不必要的診斷測試數量．從這一初步分析中，它的可行性顯現出來，盡管在納入標準和問卷調查方麵都有一些變化(參見附加文件)1)．

最後，隻有在更大的樣本中比較有結核病和沒有結核病的病例，才能確認或突出必須導致我們懷疑結核病的危險信號，以避免不必要的人際傳播風險，特別是在急診科候診室這樣擁擠的地方。

由於隱私保護，在當前研究期間生成和分析的數據集不是公開可用的，但可根據合理要求從通信作者處獲得，並獲得Ospedale pediatric Bambino Gesù， IRCCS, Rome的許可。

艾德:

急診科

幹擾素釋放:

幹擾素釋放試驗

IRCCS:

哥斯達黎加科學研究所(研究、住院和保健科學研究所)

結核病:

肺結核

不適用

這篇手稿沒有收到任何外部資助。本研究的所有階段都得到了Bambino Gesù兒童醫院的支持，IRCCS，意大利羅馬。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬塞利奧軍事醫院內科科

   Elisa法裏

2. 臨床途徑和流行病學部門，Bambino Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

   Carmen D 'Amore & Marta Luisa Ciofi degli Atti

3. 免疫和傳染病科(DPUO)，大學附屬醫院兒科，Bambino Gesù兒童醫院，國際紅十字會，羅馬，意大利

   勞拉Lancella

4. 急診和臨床兒科，班比諾Gesù兒童醫院IRCCS，羅馬，意大利

   Elena Boccuzzi, Antonino Reale, Alberto Villani和Umberto Raucci

5. 醫學指導，班比諾Gesù兒童醫院，紅十字國際紅十字會，羅馬，意大利

   保羅·羅西和馬西米利亞諾·拉波尼

貢獻

EF和UR對研究進行概念化和設計，協調和監督數據收集，解釋數據，起草初始手稿，對手稿進行批判性審查和修改，並撰寫最終手稿;CDA進行統計分析，解釋數據，幫助研究概念化，參與研究設計，與EF和UR共同起草初稿，審查和修改初稿;LL和EB參與了研究的概念化，參與了研究的設計，收集了數據，審閱並修改了最初的手稿;MLCA、AR、PR、AV、MR促成了研究的概念化，提供了研究監督，審閱和修改了最初的手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Umberto勞茨．

倫理批準並同意參與

這項研究得到了意大利羅馬IRCCS Bambino Gesù兒童醫院機構倫理委員會的批準。所有方法都是按照1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或可比的道德標準進行的。在前瞻性研究中，所有參與者或16歲以下參與者的父母和/或法定監護人均獲得書麵知情同意。在回顧性研究中，急診科就診的患者簽署了同意，同意出於科學目的處理個人數據。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明，這項研究是在沒有任何商業或財務關係的情況下進行的，這些關係可能被解釋為潛在的利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

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