雙胎晚期早產妊娠的圍產期結局:基於意大利地區的前瞻性隊列研究結果

背景

多胎妊娠在晚期早產(LP)妊娠中占相當大的比例。隻有30%的LP雙胞胎是由於自發性早產，70%是醫學指征;在這些文獻中描述了16-50%的有指征的LP雙胞胎分娩是無證據的。由於非循證分娩指征可以解釋可以預防的醫源性疾病，我們的觀察性研究的目的是根據分娩時胎齡、絨毛膜性和分娩指征，然後是非循證分娩指征來調查LP雙胎妊娠的首胎新生兒結局。

方法

2013-2015年意大利艾米利亞羅馬涅出生在34 + 0到36 + 6周的雙胞胎嬰兒的前瞻性隊列研究。主要結局是不良圍產期結局的綜合。

結果

346對LP雙胞胎中，單絨毛膜雙胞胎84例(23.4%)，雙絨毛膜雙胞胎262例(75.7%);自發性早產85例(24.6%)，胎膜破裂66例(19.1%)，循證適應症117例(33.8%)，非循證適應症78例(22.5%)。

與自然早產或胎前胎膜破裂相比，因母體和/或胎兒指征而分娩的孕婦年齡較高(p< 0.01)，分娩時胎齡較高(p< 0.01)，白種人(p 0.04)， ART使用(p< 0.01)，妊娠期糖尿病(p< 0.01)、陰道出血(p< 0.01)、產前皮質類固醇(p< 0.01)，診斷為胎兒生長受限(FGR) (p< 0.01)和單絨毛膜(p< 0.01)。226例妊娠(65.3%)至少有一個胎兒經曆一種圍產期綜合不良結局。多因素分析證實分娩指征不影響不良圍產期結局的綜合;控製混雜因素後影響結果的唯一特征是分娩時胎齡(p< 0.01)。此外，94%的34周出生的嬰兒，73%的35周出生的嬰兒和46%的36周出生的嬰兒至少有一個不良新生兒結局(p< 0.01)。

結論

我們的研究提示在LP期決定是否分娩雙胞胎時，應考慮胎齡作為嬰兒預後的主要決定因素。應準確考慮分娩指征，避免醫源性早產引起可預防的並發症。

晚期早產(LP)是指妊娠34 ~ 0/7周至36 ~ 6/7周之間的分娩，約占歐洲早產兒總數的70% [beplay3体育官方下载 ］．與足月新生兒相比，LP更常見的不良結局，如更高的呼吸道發病率[2，3.，beplay3体育官方下载 ]，長期不利的發展及認知結果[beplay3体育官方下载 ]也可能對他們成年後的健康產生影響[beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 ］．

多胎妊娠在LP期分娩的孕婦中占相當大的比例。雙胞胎妊娠約占所有活產嬰兒的3-4% [beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 ， LP率為49.8% [beplay3体育官方下载 ]，分娩時平均胎齡(GA)為35.3周[beplay3体育官方下载 ］．與單胎妊娠相比，雙胞胎母親妊娠高血壓、剖宮產、產後出血的發病率和死亡率較高，其新生兒NICU入院率和新生兒後遺症較高[beplay3体育官方下载 ］．此外，在調整了分娩時的胎齡後，單絨毛膜雙胞胎(MC)的圍產期並發症和死產(SB)的發生率高於雙絨毛膜雙胞胎(DT)和單胞胎[13，14，beplay3体育官方下载 ］．

70%的雙胞胎出生是有跡象表明的，30%是由於自然早產[beplay3体育官方下载 ］．盡管指導方針表明何時分娩雙胎妊娠應根據胎齡、絨毛膜性和伴隨的母胎或胎兒並發症[beplay3体育官方下载 ]， 16-50%的顯示LP雙胞胎分娩是無證據的(EB) [beplay3体育官方下载 ］．由於非EB分娩指征是可以預防的醫源性疾病，本觀察性研究旨在根據分娩時的GA、絨毛膜性和分娩指征，然後是非EB分娩指征，調查LP雙胎妊娠的首次新生兒結局。

我們於2013年12月1日至2015年12月1日在意大利北部9個縣的近450萬人的Emilia Romagna地區開展了一項前瞻性、多中心、以地區為基礎的LP分娩隊列研究。單一妊娠隊列研究的結果剛剛發表[beplay3体育官方下载 ］．

研究指導委員會(由2名產科醫生、2名新生兒醫生和1名流行病學家組成)確定了收集導致LP分娩的妊娠和新生兒住院過程的信息。設計了標準化圖表抽象表格，以獲取母親和新生兒的匿名數據(即孕產婦人口統計、孕產婦醫療和產科並發症、分娩和分娩細節)及其新生兒(即出生體重、性別、阿普加評分、住院NICU或中間/下降單元、住院時間、新生兒發病率和死亡率)。在Emilia Romagna，國家衛生係統內的28家醫院在進行研究時提供了住院的產科和兒科護理。招募隻發生在21家每年至少有500名分娩的醫院，配備NICUs或中間/下移病房，可以護理LP嬰兒:每個研究站點的一名產科醫生和一名新生兒/兒科醫生接觸34歲雙胎分娩的母親^{+ 0}-36年^{+ 6}周獲得書麵知情同意，並分別填寫產婦和新生兒資料收集表，同時對患者進行訪談和查閱病曆。5名訓練有素的研究人員每月訪問研究地點，與填寫表格的醫生一起審查產婦和新生兒數據收集表格。在數據管理中心(Modena Policlinico醫院，Modena大學和Reggio Emilia)，研究人員使用光學字符識別技術(Flexi Capture, Abbyy®，德國)掃描數據收集表，提取相關數據，並將其組織在一個密碼保護的數據庫中。如果自動數據提取失敗(大約5%的情況)，研究人員就會檢查表格，並手動將丟失的數據輸入數據庫。提交人遵守了世界醫學協會關於涉及人體研究的道德行為的《赫爾辛基宣言》。艾米利亞羅馬涅9個縣的製度審查委員會批準(n24,512 _ 25/9/2014)。這項研究由Emilia Romagna County Grant資助(417,149 2014)。

研究人群

有雙胎妊娠的婦女根據分娩指征分為自發性早產(sPTL)、早產產前胎膜破裂(pPROM)或指征分娩。早產的診斷依據是子宮收縮規律伴有宮頸擴張、消退進行性改變的臨床標準[beplay3体育官方下载 ］．早產≥34周，未給予抗宮縮治療。DC妊娠女性在34歲之間表現為pPROM^{+ 0}36 + 6周的孕婦，胎膜破裂後24小時內未分娩且無立即分娩的指征，按照PPROMEXIL試驗的詳細內容進行預期管理[beplay3体育官方下载 ］．相反，MC妊娠沒有得到預期的處理，因為增加了胎盤早剝、雙胎輸血綜合征或血管內急性分流的風險[beplay3体育官方下载 ］．pPROM的診斷是通過觀察羊水從宮頸管流出並彙集在陰道內，陰道液的基本pH值測試，或幹燥陰道液的分枝(蕨類)，這是在顯微鏡下鑒定的。即使在34周後發生pPROM，也由每個研究位點自行決定使用-內酰胺和大環內酯類抗生素聯合治療的療程，因為初步調查發現這種做法很常見。胎膜破裂被認為是分娩的指征，當在預期處理的DC妊娠中發生pPROM後24小時以上的自發分娩，或者如果患者和/或她的產科醫生選擇終止妊娠管理以選擇性分娩。若破膜後24小時內發生分娩，以sPTL為分娩指征;相反，如果並發症促使分娩在預期管理的proms中出現，這類分娩被分類為表明。

目前對於LP人群中雙胎妊娠是否應給予RDS預防尚無共識，因此在此期間沒有給出關於產前使用皮質類固醇(ANCS)的具體建議。

分娩的時間是在完整的妊娠周內確定的，例如，34周包括34歲的分娩^{+ 0}-34年^{+ 6}周。孕周可以是基於妊娠前三個月的超聲波掃描，或者對於周期正常的女性，如果預產期與超聲波估計的相差小於7天，則可以是最後一個月經期的第一天。

通過超聲評估“雙峰”或“lambda”標誌，在妊娠的前三個月確定絨毛膜性[beplay3体育官方下载 ］．分娩後，通過檢查胎盤和膜，以及單獨複查胎盤病理學，80%的患者證實有絨毛膜性。

結果測量

主要轉歸為綜合不良新生兒結局，按GA、毛膜性和分娩適應證分層，包括新生兒死亡、呼吸窘迫綜合征(RDS)、新生兒短暫性呼吸急促(TTN)、機械通氣、低血糖、新生兒敗血症、已證實的癲癇發作、卒中、腦室出血(IVH)、心肺複蘇、臍血動脈pH < 7.0或堿度超標<−12.5、5分鍾Apgar評分≤3、NICU住院時間≥5天。先前的研究表明，這些結果與新生兒死亡或長期不良健康並發症(包括缺氧缺血性腦病)的重大風險相關[beplay3体育官方下载 ］．新生兒脂質血症定義為48小時前血糖< 40 mg/dl的低血糖[beplay3体育官方下载 ］．腦室出血被定義為腦室係統內存在血液，包括側腦室、第三和第四腦室。IVH等級的評估是根據Papile的分類[beplay3体育官方下载 ]: 1)出血僅限於室管膜下生發基質;2)室管膜下、室內出血，無心室擴張;3)室管膜下生發基質出血、室內出血、心室擴張;4)腦實質出血伴腦室擴張。

非安心胎兒狀態被定義為第III類[beplay3体育官方下载 ]或伴有異常分娩進展的持續性II類胎兒心率模式[beplay3体育官方下载 ]，非反應性非壓力測試(NST)與非待產婦女的複發性減速有關[beplay3体育官方下载 ]，胎兒生長受限(FGR)時臍動脈舒張末期血流缺如或反向[beplay3体育官方下载 ］．臨床絨毛膜羊膜炎被定義為Triple I [beplay3体育官方下载 )，並伴有以下任何症狀:1)基線胎兒心動過速(10分鍾或更長時間，不包括加速、減速和顯著變異性時期)，2)母體白細胞計數大於15000 / mm^3.在沒有皮質類固醇和明確的膿性液體的情況下。

與機械通氣相反，CPAP和氧給藥代表無創呼吸支持。新生兒敗血症被定義為一種促使抗生素治療的臨床綜合征，有或沒有陽性培養[beplay3体育官方下载 ］．臨床疑似腦病變，新生兒腦超聲篩查，MRI確診[beplay3体育官方下载 ］．

由2位資深作者獨立的醫療記錄審查確定LP分娩是否由於sPTL、pPROM、產婦和/或胎兒指征。根據ACOG的說法，審稿人還會確定指定的交付是否為EB [beplay3体育官方下载 ，以及意大利指南[beplay3体育官方下载 ］．審稿人之間的分歧通過谘詢第三位作者得以解決。當列出多個指征時，如果至少有一個指征符合所采用的指南，則分娩是由於EB指征。以下被認為是EB LP雙胎分娩的適應症:MC雙胞胎的選擇性CS，伴有嚴重特征的子癇前期/HELLP綜合征/子癇，MC雙胞胎的pPROM，產前檢查異常的FGR(異常檢查包括6/10或更糟的生物物理特征，異常的臍動脈或靜脈導管多普勒，或共存的羊水過少)，胎盤早剝引起的陰道出血，不可靠的胎兒心髒追蹤(需要立即分娩的III類胎兒心髒追蹤)[beplay3体育官方下载 ]，雙胞輸血綜合症II期以上[beplay3体育官方下载 ]，臨床絨毛膜性羊膜炎[beplay3体育官方下载 ]，以及未受代謝控製的妊娠前糖尿病。非EB型分娩包括穩定的患者，如輕度慢性高血壓患者[beplay3体育官方下载 ]、既往子宮肌瘤切除、既往經典剖宮產或輕度膽汁淤積[beplay3体育官方下载 懷孕的。

統計分析

在我們根據分娩指征對新生兒結局進行分層的同時，我們還比較了sPTL、pPROM或由母體和/或胎兒情況引起的分娩中，母體、胎兒和新生兒特征的差異。分類變量以n(%)表示，並采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行檢驗。正態分布連續變量用平均值±標準差表示，並與單因素方差分析進行比較。非正態分布的連續變量以中位數(IQR)表示，並以單因素方差分析對秩進行檢驗。有統計學顯著性的水平P考慮≤0.05。

采用多因素logistic回歸分析，探討分娩指征是否獨立影響新生兒不良結局的風險。測試以下變量作為潛在的混雜因素:母親年齡、胎次、種族、低教育程度、吸煙、母親BMI、過度體重增加、使用輔助生殖技術(ART)、使用產前皮質類固醇(ANCS)、ASA、低分子肝素(LMWH)或孕激素。

協變量與因變量之間關聯的強度估計為受試者工作特征曲線(ROC)曲線下的麵積，ROC曲線繪製的是真陽性率與假陽性率的比較。使用Stata 15 (StataCorp, College Station, TX)進行統計分析。

在納入隊列的346例LP雙胎妊娠中，84例(23.4%)為單絨毛膜妊娠(其中隻有3例為MCMA)， 262例(75.7%)為雙絨毛膜妊娠;sPTL 85例(24.6%)，pPROM 66例(19.1%)，EB指征117例(33.8%)，非EB指征78例(22.5%)。

單因素分析如表所示beplay3体育官方下载 ，根據分娩指征呈現產婦和產科特征。與sPTL或pPROM相比，由於母體和/或胎兒指征而分娩的妊娠與較高的母體年齡(p< 0.01)，分娩時胎齡較高(p< 0.01)，白種人(p 0.04)， ART使用(p< 0.01)，妊娠期糖尿病(p< 0.01)、陰道出血(p< 0.01)，產前皮質激素處方(p< 0.01)，診斷FGR (p< 0.01)，且單絨毛膜較多(p< 0.01)。隻有15.3%(53/546)的孕婦是雙胎順產。剖宮產204例(58.9%)，引產37例(10.7%)，sPTL 105例(30.4%)。經曆sPTL的女性陰道分娩率最高(27.1%)。

表格beplay3体育官方下载 總結了新生兒的特點。226例懷孕(65.3%)至少有一個胎兒經曆一個不良結局;伴有sPTL、pPROM和有指征分娩的孕婦的新生兒綜合不良結局發生率相似。各研究組新生兒特征相似;然而，有指示分娩的母親出生體重較低(p< 0.01)和較高的SGA發生率(p< 0.01)。各研究組NICU住院時間中位數相似，但當有指征的分娩為非EB分娩時，住院≥5天的發生率較低(p< 0.05)。

表格beplay3体育官方下载 根據我們的專家評審，列出了EB指示交貨(117,33.8%)和非EB指示交貨(78,22.5%)。

詳見表beplay3体育官方下载 ，多因素分析證實分娩指征不影響新生兒綜合不良結局;控製混雜因素後繼續影響結果的唯一特征是分娩時胎齡(p< 0.01)。此外，94%的34周出生的嬰兒，73%的35周出生的嬰兒和46%的36周出生的嬰兒至少有一個不良新生兒結局，具有顯著差異(p< 0.01)。

盡管34歲單胎妊娠的結果^{+ 0}-36年^{+ 6}根據分娩指征而有所不同[beplay3体育官方下载 ，我們對雙胞胎妊娠的大型前瞻性隊列研究並沒有證實這一發現。相反，我們通過對雙胞胎的研究證實，新生兒結局的顯著差異取決於分娩時的胎齡，就像之前對單胎的研究一樣[beplay3体育官方下载 ］．此外，我們表明，在我們的隊列中，幾乎四分之一的雙胞胎妊娠是由於非EB指征。

在我們的雙胞胎人口中，非EB分娩指征的高患病率引起了極大的關注。雙胎妊娠代表著脆弱的產科人口，其結果比單胎更糟糕[beplay3体育官方下载 ];此外，LP分娩的預後比早期分娩和足月分娩更差[beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 ］．因此，在LP窗口缺乏健全的雙胎分娩指征，加上早產和多胎妊娠的缺點，增加了嚴重並發症的風險。我們的發現敦促對臨床實踐進行嚴格審查，鼓勵產科醫生熟悉雙胞胎迅速分娩的適應症，克服與處理雙胞胎妊娠相關的不安，以防止醫源性發病率。在我們的隊列中，10例分娩(12.8%)是由於妊娠高血壓，15例(19.2%)是由於A1級妊娠糖尿病(飲食療法)，2例(2.6%)是由於妊娠輕度膽汁淤積，而29例(37.2%)沒有明確的指征，78例(22.5%)早產是可以避免的。

我們的結果與之前關於單胎妊娠的報道一致[beplay3体育官方下载 在LP期無指征分娩的比例較高。此外，Reddy等人回顧了美國近350萬例分娩的分娩指征，結論是23%的LP分娩沒有記錄的指征:作者推測，這些沒有列出指征的分娩中有許多是由於患者或提供者對即將發生的發病率和死亡風險的看法[beplay3体育官方下载 ］．

在LP期，早產的負麵影響和與妊娠繼續相關的風險之間的平衡很難達到，尤其是雙胞胎妊娠[beplay3体育官方下载 ]說明不同國家及不同醫院的臨床實踐存在差異[beplay3体育官方下载 ］．最近德爾菲公司對單胎妊娠的分娩指指進行的一項調查顯示，意大利專家普遍認為，無論臨床情況如何，在34周分娩時應更加保守，而在36周分娩時應更傾向於保守。beplay3体育官方下载 ］．然而，在我們的雙胞胎人群中，大多數非EB指分娩(22.5%)沒有明確的醫學原因，可能是由於不同的臨床環境和提供者的建議。

雖然EB產婦分娩的嬰兒圍產期結局不良的可能性更大，但這在多因素分析中並不顯著，其他研究表明，分娩時胎齡是影響新生兒發病率的唯一因素[beplay3体育官方下载 ］．即使從分析中排除非EB指示的交付(數據未顯示)，交付指標也沒有顯著影響研究結果。

在我們的人群中發現了6個死產:BC妊娠5個，MC雙胞胎1個。我們的死產率(1.7%)與目前的文獻一致;然而，根據絨毛度我們沒有發現任何差異[beplay3体育官方下载 ］．此外，多因素分析顯示，絨毛膜性不影響新生兒的綜合不良結局。以前的報告顯示，在MC妊娠中，胎盤血管並發症導致的新生兒發病率和死亡率更高[beplay3体育官方下载 如TTTS，或單例宮內死亡後發生血管內分流;或由於先天性畸形、選擇性生長受限或母體並發症[beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 ］．我們可以推測，MC雙胞胎結果的改善不僅歸功於基於證據的產前護理[beplay3体育官方下载 ，beplay3体育官方下载 []也適用於一般更健康的產科人群，在這些人群中，肥胖等風險因素[beplay3体育官方下载 ]，高血壓和糖尿病的患病率相對較低。

加入2020年NIH [beplay3体育官方下载 ]， SMFM共識建議無並發症的DC雙胞胎在妊娠38周分娩，而無並發症的MC雙胞胎在妊娠34-37周分娩[beplay3体育官方下载 ］．最近一項回顧性隊列研究修正了這一較寬的分娩間隔，顯示選擇性LP分娩MC與新生兒發病率顯著增加相關，但似乎不能用相應降低SB風險來解釋。因此，作者得出結論，通過對雙胞胎進行專門的產前護理和加強胎兒監護，妊娠37周分娩似乎與無並發症MC的最佳預後相關[beplay3体育官方下载 ］．我們的數據證實了這一發現，建議在無並發症的MC和DC雙胞胎中避免LP分娩，以減少不必要的NICU住院和其他新生兒並發症。

本研究的優勢包括大樣本量、區域基礎和隊列的多中心性質:這兩個特征增加了我們研究結果的普遍性。該調查的前瞻性設計，以及由產科醫生和兒科醫生完成的標準化圖表抽象表格的預先定義，並由研究人員定期審計，限製了誤分類偏差，確保了數據的有效性。我們也承認一些局限性。由於該研究沒有向臨床醫生提供預先確定的分娩指征，因此研究人員有時可能很難確定分娩指征背後的基本原理。然而，這種標準化的缺乏也讓我們能夠收集關於非EB適應症的信息。雖然ANCS管理的不一致可能反映了不同意見領袖的觀點，但我們在多變量分析中將倍他米鬆治療作為潛在的混雜因素。此外，我們的數據與2013-2015年有關，這幾年臨床實踐可能略有變化。最後，由於我們研究的探索性，沒有進行具體的樣本量計算。

據我們所知，這是調查雙胞胎妊娠分娩指征的最大前瞻性研究之一，表明在LP期決定是否分娩雙胞胎時，應將分娩時胎齡作為嬰兒預後的主要決定因素。因此，應準確考慮分娩指征，以避免醫源性早期分娩引起可預防的並發症。我們的發現也可以幫助指導有LP分娩風險的母親，並可用於計劃對新生兒的幹預措施。

在當前研究中產生和/或分析的數據集可以根據合理的要求從通信作者處獲得。

LP:

晚期早產兒

FGR:

胎兒生長受限

p舞會:

早產產前胎膜破裂

遺傳算法:

孕齡

NICU:

新生兒重症監護病房

主持人:

經曆

DC:

Dichorionic

海爾哥哥:

證據為基礎

sPTL:

自發早產

RDS:

呼吸窘迫綜合征

TTN:

新生兒短暫性呼吸急促

IVH:

腦室內出血

望遠鏡:

非壓力測試

CPAP:

持續氣道正壓

臨床上妊娠:

溶血，肝酶升高，血小板計數低

藝術:

輔助生殖技術

體重指數:

身體質量指數

到達目標時間:

雙胞胎輸血綜合征

國家衛生研究院:

國家衛生研究所

SMFM:

母胎醫學協會

我們感謝所有同事和研究人員對數據收集的貢獻:

博洛尼亞研究團隊:Maria Bisulli(產科)，Nicola Rizzo(產科)，Elisa Moro(產科)，Silvia Vandini(新生兒)，來自Ospedale S. Orsola- Malpighi di博洛尼亞;Francesco Giura(新生兒病房)，Fabrizio Sandri(新生兒病房)，Paola Murano(產科病房)，Barbara Di Marcobernardino(產科病房)，Giorgio Scagliarini(產科病房)來自博洛尼亞的Ospedale Maggiore。

羅馬納研究團隊:來自裏米尼Ospedale Infermi的Elena Baudassi(新生兒單元)。

帕爾馬和皮亞琴察研究團隊:來自帕爾馬大學內科和外科學係的Federica Tamarri(新生兒單元)，Cinzia Magnani(新生兒單元)，Alice Suprani(產科單元);Bruno Mandelli(產科)，Melissa Bellini(兒科)，Luca Le Pera(兒科)來自皮亞琴察的Ospedale;來自菲登紮州Ospedale的Maria Luisa Bidetti(兒科)，Giuseppe Crovini(產科);來自Borgotaro的Ospedale的Salvatore Anfuso(產科)，Antonio Albarelli(產科)。

摩德納研究團隊:Petrella Elisabetta(產科單元)，Isotta Guidotti(新生兒單元)，Fabrizio Ferrari(新生兒單元)，Mariamaddalena Carbone(產科單元)，來自摩德納大學的母嬰和成人外科醫學係和Reggio Emilia，摩德納。

Reggio Emilia研究團隊:Marina Palmieri(新生兒單元)，Flavio Vanacore(產科單元)來自Arcispedale Santa Maria Nuova, IRCCS, Reggio Emilia, Lisa Melandri(兒科單元)來自Montecchio的Ospedale和斯坎迪亞諾的Ospedale, Marcella Palmisano(產科單元)來自Guastalla的Ospedale。

這項研究由Emilia Romagna County Grant資助(n 4171492014)。

作者和聯係

1. 意大利摩德納市波佐街71,41125，摩德納市波佐街71，雷吉奧-艾米利亞摩德納大學，母嬰和成人醫學和外科學係，婦產科

   Francesca Monari, Giuseppe Chiossi, Michela Ballarini和Fabio Facchinetti

2. 意大利摩德納大學國際臨床與實驗醫學博士學院生物醫學、代謝與神經科學係，41125，意大利摩德納

   丹妮拉Menichini

3. 意大利瑞吉歐艾米利亞市，42123，瑞吉歐艾米利亞，瑞吉歐艾米利亞市，聖瑪麗亞新生兒科，Arcispedale Santa Maria Nuova, IRCCS新生兒重症監護室

   吉安卡洛加爾

4. 公共衛生和兒科，新生兒科，Università degli Studi di Torino, 10126，意大利都靈

   亞曆山德拉Coscia

5. 衛生設施、技術和信息係統股，Emilia-Romagna地區，Viale Aldo Moro 21,40127，博洛尼亞，意大利

   但丁Baronciani

財團

貢獻

所有作者已接受對該手稿的全部內容負責，並批準其提交。每位作者貢獻顯著:FM和MB在數據收集或管理和稿件撰寫方麵;數據分析和稿件撰寫編輯方麵的GC和DM;項目開發的GG、DB、AC，項目開發、稿件編輯的FF。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到弗朗西斯卡Monari．

倫理認可和同意參與

所有方法都是按照1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正所規定的道德標準或類似的道德標準進行的。所有參與者均獲得書麵知情同意。

艾米利亞羅馬涅9個縣的機構審查委員會批準(n24512_25/9/2014)。這項研究由Emilia Romagna County Grant資助(n 4171492014)。

同意出版

作者獲得了研究和發表的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。

出版商的注意

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