第一次報告SYNE1來自沙特阿拉伯的先天性多發性關節攣縮伴一種新的突變:1例報告

背景

多發性先天性肌源性關節攣縮症3型(AMC-3)是一種罕見的先天性疾病，其特征是嚴重的肌張力不足、內翻足和多關節攣縮，通常在出生前就開始影響雙臂和雙腿。

案例展示

我們報告一個來自第四代近親家庭的直係表兄妹所生的足月新生兒，有胎兒運動減少的產前史。在出生時，他被注意到有雙側內翻足，關節攣縮，嚴重的肌張力不足，缺乏深肌腱反射。患者出現呼吸困難，可能是由於全身嚴重的低張力，需要機械通氣。

肌酐-磷酸激酶、肌電圖和腦磁共振成像均正常。要求對該病例進行全外顯子組測序(WES)進行遺傳診斷。

WES在突觸核膜蛋白1中發現了一個新的純合子變體c.23415-3799C > G p [SYNE1)基因。20個生物信息學項目中有7個預測了這種變異的致病效應。對該變異在父母和兄弟姐妹中的分離分析表明，同一突變的父母和兄弟姐妹均為雜合子，證明了該變異的顯著性及其常染色體隱性遺傳模式。

結論

在胎兒運動減少、嚴重肌張力不足、深部肌腱反射缺失和關節攣縮的患者中，應該懷疑存在AMC3。SYNE1基因突變可能是潛在的遺傳缺陷，分子基因檢測可以證明診斷。

多發性先天性關節攣縮症(AMC)，描述了各種不進展的骨骼缺陷，包括出生時出現的關節攣縮，遍布全身，胳膊和腿更常見[beplay3网页下载 ］．

關節攣縮是一種罕見的疾病，在一般人群中患病率為1 / 3000 [beplay3网页下载 ］．它在歐洲人口中不太常見，每11000 - 12000名活產嬰兒中就有1人患有此病[beplay3网页下载 ］．

AMC沒有單一的原因。胎兒在子宮內運動減少是一個已知的因素，可由多種原因引起，包括環境因素(即產婦疾病、空間有限)、基因突變(常染色體顯性、常染色體隱性、x連鎖)、染色體異常和各種綜合征[beplay3网页下载 ］．

肌生型多發性先天性關節攣縮3 (AMC3)是一種相當罕見的AMC類型。這是一種常染色體隱性遺傳病，特征為胎兒運動減弱、張力不足、可變骨骼缺陷，包括內翻足和脊柱側凸，以及運動裏程碑延遲，行走困難[beplay3网页下载 ］．

SYNE1基因在許多組織中被發現並編碼nesprin1，它是連接核質膜和肌動蛋白細胞骨架的結構蛋白spectrin家族的一員。該基因的突變與多種先天性疾病有關，其中之一是肌生型AMC3 [beplay3网页下载 ］．

本報告描述了一名沙特新生兒的畸形特征、張力不足和多發性關節攣縮，其全外顯子組測序在SYNE1基因(OMIM:608,441)中發現了一種新的純合變異c.23415-3799C G p.(?)。

SA是一名6個月大的沙特男性，是第四代近親家庭中健康的一級表親所生。妊娠期間無產婦危險因素史。他的母親是一位30歲的家庭主婦，有三個健康的孩子。母體在懷孕期間報告胎兒運動減少，並通過產前超聲掃描檢測到。由於臀位出現，患者於足月經擇期剖宮產分娩。

阿普加在1分鍾和5分鍾時分別為5分和7分。出生體重2595克(第50百分位)，枕額周長37厘米(第50百分位)。新生兒出生時出現嚴重張力不足，因呼吸困難被送入新生兒重症監護病房，可能是由於其廣泛性嚴重張力不足。他需要插管正壓通氣。沒有任何神經肌肉疾病的家族史。

他的檢查顯示有細微的畸形，臉長而窄，中鼻部長，鼻梁凹陷，枕骨扁平，耳朵大。患者上肢和下肢多發性關節攣縮，包括指間關節、蹠趾關節、胸腰椎側凸、雙膝脫位、雙側內翻足、握緊的手和重疊的手指(圖。beplay3网页下载 模擬)。

神經係統檢查顯示全身肌肉萎縮和嚴重的肌張力減退。輕度麵部無力，無眼肌麻痹。深部肌腱反射缺失。錐體和小腦均未受累。

腹部檢查未見器官腫大，生殖器正常，雙側睾丸隱伏。他的其他身體係統檢查都很普通。

實驗室檢查顯示全血計數正常，肝腎功能正常，電解質正常，肌酐激酶正常，代謝篩查正常。

超聲心動圖顯示一個小的中肌性室間隔缺損和小的動脈導管未閉，心髒結構和功能正常。

他的肌電圖顯示運動和感覺神經傳導速度正常，無其他決定性發現，建議6個月後複查。未做肌肉活檢，腦磁共振成像未見異常。

核型分析顯示為正常的46,XY男性核型。因此，要求進行全外顯子組測序。

全外顯子組測序的分子遺傳學分析

全外顯子組測序進行分子遺傳學分析(圖。beplay3网页下载 )．

分析

對患者DNA中超過20000個基因的編碼外顯子進行了富集和測序。篩選外顯子組數據針對隱性、x連鎖和顯性遺傳疾病。

將基因組DNA進行碎片化，利用Roche KAPA捕獲技術(KAPA HyperExome Library)對人類基因組中已知基因的外顯子以及相應的外顯子-內含子邊界進行富集，並用Illumina技術(下一代測序)進行擴增和同步測序。NGS)使用Illumina係統。

目的區序列平均覆蓋154倍。大約100%的感興趣區域覆蓋15倍，大約90%的區域覆蓋20倍。

NGS數據與hg19基因組組裝一致。變異調用和注釋由生物信息學管道執行。根據外部和內部數據庫過濾已識別的snv和索引，重點是gnomAD中等位基因頻率(MAF)較低的罕見變體，在高度同源的區域中去除已知的偽產物和變體。

根據ACMG指南(Richards et al. 2015)對變異進行分類，考慮到數據庫條目(包括HGMD)、生物信息學預測工具和文獻現狀。不能排除致病性分類隨時間的變化。在數據庫或文獻中被注釋為常見多態性或被分類為(可能的)良性的變異被忽略。

推測野生型序列之間的致病差異(根據UCSC基因組瀏覽器的人類參考基因組;hg19;GRCh37)和患者的序列使用建立的質量評分進行評估。未通過質量閾值的變異采用聚合酶鏈反應(PCR)擴增和常規Sanger測序進行驗證。

根據臨床表現、家族史、疑似遺傳模式和其他實驗室數據對結果進行解釋。

在患者中發現了一種具有顯著表型重疊的變異(表beplay3网页下载 )．

解釋

WES檢測到染色體6q25.2 (OMIM: 608,441)上SYNE1基因的純合子變體c.23415-3799C > G p.(?)這是一種深內含子變異，對蛋白質序列的影響尚不清楚。然而，基於該基因的另一個亞型(NM_001347702.1)，該變異命名為c.81C > G p.(Cys27Trp)，導致氨基酸交換。

20個生物信息學項目中有7個預測了這種變異的致病效應。據我們所知，到目前為止，該變異尚未在文獻中描述(HGMD 2020.2)。

該變異在一般人群中的等位基因頻率尚未有文獻記載，這是首次報道。考慮到現有的信息，該變量被歸類為意義不確定的變量。

SYNE1基因的致病性變異導致常染色體隱性多發性先天性肌源性關節攣縮3型(AMC3;OMIM: 618,484)等等。AMC3的特點是胎兒運動減少，張力不足，可變的骨骼缺陷，包括內翻足和脊柱側凸，攣縮，運動裏程碑延遲，行走困難。

綜合SYNE1基因純合變異及患者臨床表現相匹配，診斷為多發性先天性肌源性關節攣縮3型。

我們要求對父母和其他兄弟姐妹中識別的變異進行分離分析，以幫助進一步解釋結果，並改進變異的分類，以及它是通過常染色體隱性模式繼承的還是從頭發生的?分析顯示，父母雙方和一個明顯健康的兄弟姐妹是同一突變的雜合子，而其他兩個兄弟姐妹是正常的，這證明了該疾病的常染色體隱性遺傳。

向父母提供了遺傳谘詢，以及在未來懷孕時可能患有同樣疾病的可能性。他們被建議進行密切的產前隨訪，以便在懷孕的前三個月早期發現這種情況。還提供了選擇正常受精卵進行體外受精的選擇。

患者因進食困難和間歇需要氧支持，分別采用胃造口管喂養和無創家庭氧支持出院。

對包括兒科醫生、兒童遺傳學家、兒童神經科醫生、兒童胃腸病學家、兒童骨科醫生和物理治療師在內的多學科護理團隊進行臨床隨訪。

關節攣縮症(簡稱AMC)指的是一組非進展性疾病，其特征是出生時在體內發現的多處關節攣縮[beplay3网页下载 ］．

回顧沙特文獻，關節攣縮偶爾被描述，但具有不同的基因突變和臨床綜合征。這篇論文中發現的突變是一種新的突變，以前沒有在沙特阿拉伯報道過，目前也沒有在文獻中描述過。回顧英語文獻，隻有5例報告的病例SYNE1基因，具有相似的臨床表現[5，6，beplay3网页下载 ］．

我們的病人是世界上第6個被確認為由amc引起的病人SYNE1突變。

AMC以外;包括我們的患者在內的所有患者都有一些相同的臨床表現，包括胎兒運動減少、深部肌腱反射缺失和嚴重的廣泛性肌張力減退。錐體和小腦沒有關係。沒有羊水過多或宮內生長遲緩(表beplay3网页下载 )．他們的智力發育和運動發育處於平均水平的邊緣，沒有肌酸酐激酶的升高beplay3网页下载 )．

有一個家庭的兩個兄弟姐妹在12歲時無法行走，並發展為嚴重的脊柱側凸，導致其中一人在22歲時死於肺炎[beplay3网页下载 ］．在我們的患者和之前報道的患者中沒有小腦疾病的指征。該疾病的預期壽命尚不清楚，因為包括我們的患者在內的6例報告患者中有5例小於20歲。一篇論文報道了兩例兄弟姐妹，但臨床細節有限[beplay3网页下载 ］．

分子遺傳檢測證明，對患者家屬的診斷和分離分析有助於正確識別遺傳分析結果、合子性和遺傳模式。在我們的患者中，他的父母和一個兄弟姐妹為同一突變的雜合子。

由於嚴重的張力不足，患者可能需要呼吸和喂養支持。我們插入了胃造口管以幫助病人進食。他還需要家裏的氧氣支持。

多學科護理團隊的隨訪對於支持患者的不同醫療需求至關重要。為未來懷孕對父母進行遺傳谘詢是避免孩子進一步受影響的基石。

結論;AMC3是一種罕見的疾病。醫生應該懷疑有產前胎動減少史的患者，以及出生時出現關節攣縮並伴有嚴重的肌張力不足和深部肌腱反射缺失的患者。不同的實驗室和影像學研究通常是不確定的，需要分子遺傳學分析來確認診斷。SYNE1基因突變是導致這種疾病的罕見原因，包括目前的病例在內，隻有6例報道。

所有與研究相關的數據和材料都包含在當前的稿件中。

AMC:

多發性先天性關節攣縮

SYNE1:

突觸核膜蛋白1

AMC3:

先天性多發性肌源性關節攣縮3型

感謝患者及其家屬參與本次研究。

目前的研究沒有資金。

作者和隸屬關係

1. 埃及開羅開羅大學Kasr Alainy醫學院兒科和小兒肝髒學

   Naglaa M. Kamal

2. 沙特阿拉伯塔伊夫阿爾哈達武裝部隊醫院

   AlaaEddin M. Alzeky, Maher R. Omair, ruwaya . Attar, Abdullah M. Alotaibi, Abdullah Safar & Nawal S. Alosaimi

3. 醫學院，Charité Universitätsmedizin柏林，德國柏林

   Sara A. S. absabie

貢獻

NK, AE M A, MO:確定研究思路，設計研究。AE M A, MO:診斷患者並對數據進行批判性分析。NK, RA, A, M, A, AS, NA, SA:查閱文獻並撰寫稿件。RA、A、M、A、AS、NA、SA:收集患者數據。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Naglaa M. Kamal．

倫理批準和同意參與

該研究得到了沙特阿拉伯塔伊夫阿爾哈達武裝部隊醫院機構審查委員會的批準。

所有方法都是根據1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案所規定的道德標準進行的。

獲得患者父母的書麵知情同意，允許其子女參與研究。

發表同意書

本病例報告及相關圖片的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。

相互競爭的利益

所有作者聲明沒有與本研究相關的競爭利益。

出版商的注意

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