意大利早產兒ELBW的神經發育結果:11年單中心隊列研究

背景

早產兒極低出生體重兒(ELBWi)是已知的更大的風險發展神經精神疾病。確定預後的早期預測因素對於轉診患者進行早期幹預至關重要。很少有研究調查意大利ELBWi的神經發育結果。本研究旨在描述意大利ELBWi 11年單中心隊列研究中校正年齡24個月時的神經發育結果，並確定不良神經發育結果的早期危險因素。

方法

2005年1月1日至2015年12月31日在意大利帕維亞“聖馬特奧基金會IRCCS Policlinico”醫院新生兒重症監護室出生的出生體重< 1000克的嬰兒均符合納入條件。24個月時，使用格裏菲斯心理發展擴展修訂版量表(GMDS-ER)。神經發育結果分為:正常、輕微後遺症(輕微神經體征，一般商數在76 ~ 87之間)、嚴重後遺症(腦癱;通商≤75;嚴重感覺障礙)。采用單因素和多因素多項logistic回歸模型分析新生兒變量與神經發育結局的相關性。

結果

納入176例ELBWi(平均胎齡26.52周sd2.23;平均出生體重777.45 g, sd142.89)。24個月時67%的患者結果正常，17%的患者有輕微後遺症，16%的患者有嚴重後遺症(全部樣本中4.6%為腦癱)。最常見的主要後遺症是認知障礙(8.52%)。

在整個樣本中，聽力-言語子量表的中位數得分低於其他子量表的中位數得分，並且與GMDS-ER的其他每個子量表的相關性明顯較弱。

多因素多項logistic回歸分析顯示，嚴重異常cUS (RRR 10.22 p 0.043)和支氣管肺發育不良(RRR 4.36 p 0.008)是嚴重後遺症和輕度後遺症支氣管肺發育不良(RRR 3.00 p 0.018)的獨立危險因素。

結論

這項研究表明，與之前報道的國際隊列相比，24個月的ELBWI生存率有所提高，且沒有神經發育障礙。認知障礙是最常見的主要後遺症。GMDS-ER的中位數顯示了一種特殊的發育特征，其特征是語言領域的選擇性缺陷。嚴重異常的cUS發現和支氣管肺發育不良被證實為主要後遺症的獨立危險因素。

在過去的幾十年裏，全球早產率的上升和死亡率的同時下降導致越來越多的新生兒在早產並發症中存活下來[1，2］．然而，早產兒，特別是那些出生體重低於1000克(極低出生體重，ELBW)的嬰兒，在童年及以後仍有較大的風險發生廣泛的神經精神疾病[3.，4］．世界範圍內的許多研究調查了20世紀90年代和21世紀初出生的ELBW嬰兒的短期神經發育結果[5，6，7，8］．然而，在過去的15年裏，很少有報道對接近生存能力極限的極度早產兒的神經功能障礙負擔的結果和貢獻[9，10，11］．

意大利大量前瞻性ELBW嬰兒的神經發育結果仍缺乏報道[12］．因此，這些報告以及產前/圍產期和環境因素的貢獻對於早期識別具有較大神經發育障礙風險的受試者和及時開始針對嬰兒及其家庭的早期幹預項目是至關重要的[13］．因此，本研究旨在描述來自意大利NICU的一組24月齡ELBW早產兒的神經發育結果，以及與產科和新生兒因素的相關性。

研究人群

2005年1月1日至2015年12月31日，在意大利帕維亞“聖馬特奧基金會IRCCS Policlinico”醫院新生兒重症監護室(NICU)出生6小時內出生體重< 1000 g的所有連續嬰兒都符合納入條件(圖1)。1)．排除所有先天性畸形和/或遺傳性疾病患者。該研究已獲得倫理委員會Area Vasta Pavia-Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo的批準。

數據收集

根據佛蒙特牛津網絡(VON)數據庫收集標準，我們記錄了每個新生兒的產科、圍產期和新生兒數據[14］．嬰兒臨床風險指數(CRIB)評分按上述方法計算[15］．從出生後體重下降中恢複所需的時間記錄為恢複出生體重所需的天數。

超聲波掃描

根據機構協議，對所有早產兒進行係列腦超聲(cUS)。所有出生在GA 35周之前的嬰兒在出生後24小時內都接受了大腦cUS評估。在GA 30周之前出生的嬰兒，在出生後24、48和72小時，在出生後7天，然後在月經後31周(PMA)，然後在36和40周PMA進行cUS。在GA 30 - 33周出生的嬰兒，在出生後第一周進行第一次評估，在3周進行第二次評估，然後在PMA 40周進行第二次評估[16］．根據Papile等、de Vries等和Ment等對腦室內出血(IVH)、室周白質軟化(PVL)和心室擴張(VD)進行分類[17，18，19),分別。

根據Rademaker分類，經後40周齡(PMA)進行的cUS掃描分為“正常”、“輕微異常”(存在I/II級IVH、I級PVL、生發層壞死或這些特征的組合，或孤立的VD;存在III/IV級IVH、II/III級囊性PVL、丘腦病變、局灶性梗死或需要手術幹預的出血性VD的cUS掃描被定義為“嚴重異常”[20.］．

神經和神經發育評估和隨訪

一名兒童神經精神病學家在不知道cUS結果的情況下，在PMA的38-42周檢查了每個受試者。嬰兒神經係統評估采用Amiel-Tison方法:該評估分為6個部分，包括34個項目，包括顱評估、神經感覺功能和自發運動活動、被動肌張力、軸向運動活動(主動張力)、原始反射、上顎和舌頭、評估過程中對操作的適應、喂養自主[21］．足月齡早產兒的新生兒神經功能評估在沒有或存在任何病理神經體征時分別被分為“正常”和“異常”[21］．

神經發育的結果

每個孩子第一年每3個月接受一次神經發育評估，第二年每6個月接受一次[22］．格裏菲思智力發展量表-擴展修訂版(GMDS - er) [23]，獲得CA 24月齡兒童一般商(GQ)及運動能力、社交能力、聽力言語、眼手協調能力、表現5個子商得分，並定期進行眼科和聽力檢查，以排除特殊感覺異常[22］．矯正年齡(CA) 24個月時，根據他們的神經發育結果將嬰兒分為三類:如果他們的神經功能評估正常且GQ≥88，則為“正常”;如果他們表現出語氣和反射異常或不對稱而沒有功能缺陷，或至少有amel - tison和Gosselin所描述的三聯征中的一個跡象，則為“輕微後遺症”[24]， GQ在76 - 87之間，斜視和屈光不正，輕度聽力減退;如果患者出現致殘或非致殘性腦癱(CP)、GQ≤75、需要積極幹預的感音神經性聽力損失或嚴重的中樞或周邊視覺障礙，則為“嚴重後遺症”[22］．

統計分析

連續變量在正態分布時用平均值和標準差表示，在非正態分布時用中值和四分位差(IQR: 25 - 75百分位)表示。分類變量用計數和百分比表示。

對兩組連續變量進行比較，正態分布采用Student’s t檢驗，非正態分布采用類似的Mann Whitney非參數檢驗;連續變量組間比較采用方差分析檢驗或類似的非參數Kruskall-Wallis檢驗。分類變量之間的關聯研究與皮爾遜χ²或者費雪的精確測試。

通過計算Spearman相關係數rho來檢驗GMDS-ER分量表中報告的得分之間的相關性。

為了評估與預後後遺症相關的潛在統計學意義，在單因素多項(多因素)回歸模型中對每個潛在的臨床意義變量進行了檢驗。

在多變量多項logistic模型中，臨床(神經、兒科、產科)危險因素與後遺症的相關性在單變量分析中具有統計學意義，且沒有共線性報告，這些危險因素被納入回歸變量。

所有測試都是雙向的。α = 0.05為顯著水平。一個p值< 0.05為有統計學意義。數據分析使用STATA統計包(版本14或更高版本;斯塔塔公司，大學城，2009年，得克薩斯州，美國)。

研究人群

在研究期間，290名ELBWi被送入“Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo”醫院NICU。出生時平均GA為26.2 (sd為2.4，範圍22-33)周，平均出生體重為750.8 (sd為154.6)g。

22名嬰兒出生體重≤500g。出生嬰兒262例(90.3%)，出生嬰兒28例(9.7%)。兩名嬰兒因遺傳疾病而被排除在分析之外。80名嬰兒(27.6%)在NICU住院期間死亡。所有出生體重≤500g的嬰兒均死於NICU。與存活的嬰兒相比，死亡嬰兒的赤黴素和體重顯著降低(出生時平均赤黴素25.1周[標準差2.6周]vs . 26.6周[標準差2.2周]，p-value < 0.001;BW 668 g [sd 164.5 g] vs 782.68 g [sd 138.29 g]，p-value < 0.001)。存活嬰兒出院後無一例死亡。288名幸存兒童符合納入標準並被納入研究。176名兒童(84.6%)完成隨訪評價，組成研究組。在PMA 40周的圍產期醫學數據、cUS結果或神經係統評估中，研究組與失訪受試者之間沒有發現差異。

表格1顯示社會人口統計、產科和新生兒變量除以神經發育結果。表中報告了足月期的cUS結果和神經係統評估1和表2．

CA 24個月時的神經發育結果

118例(67.05%)患兒在CA 24個月時神經發育結果在正常範圍內。58例(32.95%)患兒出現“非最佳”結果:30例(17.04%)出現輕微後遺症，28例(15.91%)出現嚴重後遺症。在“主要後遺症”組中，8名嬰兒(占整個樣本的4.54%)患有CP，其中4名嬰兒為非致殘形式，可以獨立行走。在15名嬰兒中觀察到沒有其他相關缺陷的嚴重發育遲緩(8.52%的樣本)。7名兒童存在感覺障礙(2名伴有視覺障礙，5名伴有需要積極幹預的感音神經性聽力損失)。更多細節見表3.．

GMDS-ER評分適用於174/176名患者。平均GQ為100(第25位:88，第75位:106)。各分量表得到的中位數得分如圖所示。2．聽力-言語分量表的中位數得分顯著低於所有其他分量表的中位數得分。分析GMDS-ER各分量表之間的兩兩相關性，聽力語音分量表始終表現出較弱的相關性(rho = 0.48;p< 0.001)，見附加表1．這種較弱的相關性與統計顯著性一起持續存在，並在將分析限製在GQ正常的兒童後發現更明顯(rho =p< 0.001)，見附加表2．

產科和新生兒變量與CA 24個月預後的相關性

腦性癱瘓組孕周25周(sd = 0.53)顯著低於非腦性癱瘓組的26.59周(sd = 0.17);p值= 0.048)。

GQ評分為> 75的兒童胎齡(26.71 [sd .18]周)明顯高於GQ評分≤75的兒童(25.22 [sd .37]周;p比較值= 0.002)。兩組不同胎齡(GA < 26周，GA≥26周)患者GQ量表及相關亞量表的比較結果見附加表3.，證實GA < 26周的兒童報告的平均得分低於GA≥26周的兒童。

此外，出生體重與GQ得分顯著相關，在GQ得分≤75的兒童中，報告GQ得分為> 75的兒童出生平均體重為791.01 (sd = 10.4)克，而出生平均體重為687.22 8sd 0 40.82)。

性別與GQ得分相關，19.23%(15名男性超過78)的男性和8.16%(8名女性超過98)的女性報告GQ得分≤75 (p比較值= 0.030)。

表格4報告了與神經發育後遺症相關的單因素和多因素分析結果。

嚴重異常的cUS和支氣管肺發育不良(BPD)是主要後遺症的最重要預測因子(RRR = 20.73 -p重度異常超聲檢查值= 0.006;Rrr = 6.26 -pBPD = 0.001)。

PMA 40周神經係統檢查異常(amel - tison和Gosselin評分方法[21，24]，包括不同程度的病理征象，特別是無固定軌跡、自發活動異常、過度頸伸肌反應)和紅細胞輸血是嚴重後遺症的危險因素，其相關性較上述因素弱(RRR = 5.49 -p值< 0.001;4.63 -p值= 0.045)。足月時的病理神經學檢查也被認為是輕微後遺症的中度危險因素。

進一步的弱相關性(即使與主要後遺症的相關性具有統計學意義)在CRIB、出生體重恢複所需時間和全腸外營養方麵被報道(分別RRR = 1.19 -)p值= 0.002;Rrr = 1.12 -p值= 0.010;存款準備金率= 1.06;p值= 0.011)。相比之下，女性是主要後遺症的中度保護因素(RRR = 0.41-p值= 0.040)，且胎齡更大(RRR = 0.66;p-value = 0.001)出生後給藥類固醇隻是輕微後遺症的中度危險因素(RRR 3.10p= 0.008)。

多變量模型通過包括臨床利益變量，其中沒有共線性報告。

多因素多項logistic回歸分析證實嚴重異常cUS和BPD是嚴重後遺症的獨立危險因素(RRR = 10.22 -p重度異常超聲檢查值= 0.043;Rrr = 4.36 -pBPD = 0.008)，僅BPD作為輕微後遺症的預測指標(RRR = 2.95;p值= 0.020)。

本研究調查了意大利單一三級護理中心隊列2005年至2015年出生的ELBW嬰兒在校正年齡2歲時的神經發育結果。

不良的神經發育結果涉及我們的樣本的33%，其中一半是輕微的後遺症。最常見的主要後遺症是認知障礙。

2 / 3的幸存者在CA 24個月時沒有神經發育障礙。

以前的國際ELBW隊列研究結果顯示，當嚴重殘疾的定義標準與我們隊列應用的標準相比較時，嚴重殘疾的比例更高[6，7，24］．

最近的EPIPAGE-2研究顯示，盡管嬰兒是根據胎齡而不是出生體重分類的，但結果與我們的更相似(出生在22-26周、27-31周和32-34周的兒童，2年CA無神經發育障礙的生存率分別為48.5%、90.0%和97.5%)[25］．此外，我們這組無發育障礙的ELBW的生存率與最近的研究相似，與以前的研究相比，輕度後遺症的發生率高於重度後遺症。最近的一項中國研究顯示，在22 - 28周的GA嬰兒中，64%的嬰兒在18-24個月的CA中沒有神經發育障礙[26］．

有幾個原因可以解釋神經發育障礙發生率和嚴重程度的差異。首先，納入標準以胎齡或出生體重為基礎;盡管大多數ELBW嬰兒都是早產兒，但胎齡可能會因登記的小胎齡嬰兒的數量而有所不同。事實上，胎兒生長受限是神經發育障礙的一個眾所周知的危險因素[27］．因此，與之前的研究相比，我們人群中觀察到的沒有嚴重殘疾的嬰兒比例較高的一個可能的解釋可能與我們隊列中宮內生長受限新生兒的比例較低有關。此外，神經發育障礙的定義標準可能因評估測試而異。

研究結果差異的另一種解釋可能依賴於招募期間。事實上，我們的隊列包括了2005年至2015年出生的嬰兒，而其他的隊列是基於1998年至2007年入學的嬰兒[6，7，28，而EPIPAGE-2 [9和中文學習小組[26)更近(分別為2011年和2016年)。

假設在過去的十年中，產前、圍產期和產後護理的改善導致了神經發育結果的改善，我們可以認為，更多的近期案例研究可能反映了臨床管理的進展。

不同的是，VLBWI顯示CP患病率降低[29，30.，這可能是由於大多數早產新生兒(即23-24胎齡)的存活率較高，實際上在7 - 20%之間[9，31，32，33］．

據我們所知，隻有Wilson-Costello等人描述了可比較的CP率(約5%)。［34］

另一點需要強調的是，我們樣本中最常見的主要後遺症是發育遲緩(8.52%)。這些數據與意大利最近報道的一項研究一致，該研究中9.1%的ELBW嬰兒在矯正年齡24個月時的認知評分低於2SD [35］．其他最近的國際研究報告稱，認知障礙的發生率更高，高達30%，尤其是出生體重≤750 g的嬰兒，這在出生體重≥750 g的嬰兒中顯著降低[36］．

關於GQ值和發育亞量表得分，我們發現了一種特殊的profile，無論正常的GQ如何維持，其特征是在語言領域存在顯著的選擇性缺陷[37］．研究發現，早產兒的語言和認知能力的“正態”分布曲線向左偏移[38]，經過認知能力調整後，ELBW嬰兒的異常言語評分仍顯著較高[39］．

一些研究表明，早產兒的語言困難不僅僅是同時發生的認知障礙的表現;相反，它們似乎是早熟的並發症，可能會選擇性地幹擾語言習得[40］．

最近的研究也強調，早產與自閉症譜係障礙的風險增加有關[41］．年齡較大時，對早產兒的情緒和行為表型進行了描述[42］．我們研究中使用的方法和工具不允許我們精確地量化有多少、哪些兒童有患上自閉症譜係障礙或社交情緒失調的風險。然而，我們意識到，發展測試中受損的GQ分數既反映了認知過程的脆弱性，也反映了存在情緒失調的社會溝通和互動問題，有時還會出現重複的行為。

如前所述[18]，嚴重異常的cUS結果，特別是室周白質軟化，是主要後遺症的有力預測因素。

腦超聲檢查是NICU標準的床旁檢查。盡管它在識別特定類型的腦損傷(如彌漫性白質異常和微小腦出血)方麵存在局限性，但我們的研究結果證實了它在臨床實踐中確定短期神經預後和將嬰兒轉診到專門的早期幹預方案方麵的重要性。

我們的樣本發現，支氣管肺發育不良是神經發育輕微和嚴重後遺症的另一個獨立危險因素。

患有BPD的兒童發生腦損傷和腦發育異常的風險增加[43，44］．目前尚不清楚BPD患者神經發育障礙的病理生理機製，以及氧依賴、血氣紊亂、全身炎症或不成熟的自我調節係統等與不成熟和或BPD相關的因素在多大程度上決定神經發育障礙[43，45］．

此外，我們發現恢複出生體重所需的時間和輸血紅細胞是與神經發育受損相關的其他危險因素，盡管這隻是在單因素分析中。

出生體重恢複延遲與神經發育受損之間關係的一個可能解釋是，在神經發生、神經元分化、髓鞘形成和突觸發生的關鍵階段，特定宏量和微量營養素可能不足[46］．然而，據我們所知，盡管人們對營養對大腦發育的影響很感興趣，但很少有研究調查這一特定因素[28，47］．

已經有報道稱RBC輸血會對早產兒的長期神經發育產生負麵影響[48］．在臨床基礎炎症條件下，如早產兒，輸血可能會觸發免疫細胞激活和內皮和免疫係統的促炎反應，促進細胞因子的釋放。此外，輸血的早產兒可能暴露於神經毒性金屬的潛在來源。

強度和限製

我們的研究是為數不多的研究意大利00後出生的ELBWi在矯正年齡兩歲時神經發育結果的研究之一[22，49］．總的來說，80%的登記參與者完成了隨訪，這是一個用來定義高質量隨機試驗的臨界值[50］．

該研究的單中心設計意味著在整個研究期間對所有參與者采用高度同質的護理標準，並確保隨訪期間數據收集方法的一致性。

在這項回顧性研究中，產科資料是完整的，隻有一個亞組嬰兒可用。在不完整的母親數據中，有母親的情緒健康和壓力感知、壓力生活事件、抑鬱症狀和妊娠相關焦慮，已知這些與極早產兒的神經發育結果相關[51］．

此外，神經係統檢查的預測價值隨著GMs軌跡的分析而提高;然而，在常規的臨床環境中，很難為每個患者獲得研究所需的嚴格方法的視頻記錄。然而，在PMA 40周時進行的神經係統檢查中已經評估了自發運動的質量。不幸的是，我們沒有所有患者的新生兒大腦MRI數據:評估這些數據將是有趣的，特別是在矯正年齡24個月的兒童中認知延遲的比例。

我們的研究表明，與以往的研究相比，無神經發育障礙的ELBW嬰兒的生存率有所提高，並有改變主要後遺症臨床類型的趨勢，腦性癱瘓的認知障礙普遍存在。盡管在矯正年齡24個月之前的隨訪期可以發現主要的後遺症，但對ELBW嬰兒進行長期隨訪是必須的，因為與早產相關的神經心理和行為缺陷最終隻會在較大年齡時表現出來。最後，需要標準化的隨訪方案來檢測和量化有情緒失調和自閉症譜係障礙風險的嬰兒。

在當前的研究中使用和/或分析的數據集可從通信作者在合理的要求。

ELBW:

極低出生體重

CA:

校正年齡

NICU:

新生兒重症監護病房

馮:

佛蒙特州牛津網絡

客戶:

顱超聲

IVH:

腦室內出血

PVL:

室周的腦栓塞

VD:

心室擴張

GMDS-ER:

格裏菲斯心理發展量表-擴展修訂

遺傳算法:

孕齡

CP:

腦癱

BW:

出生體重

IUGR:

宮內生長受限

我們要感謝Mauro Stronati博士在開展這項研究過程中一直以來的支持和鼓勵。

這項研究得到了意大利衛生部RC 2012-2016年向意大利帕維亞的IRCCS蒙迪諾基金會的資助。

作者指出

1. 伊凡娜Olivieri

   現居地址:意大利米蘭，IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus

2. 羅伯塔拉·皮亞那

   現居地址:加拿大麥吉爾大學蒙特利爾神經學研究所神經內科和神經外科

作者和聯係

1. 意大利帕維亞大學大腦與行為科學係

   Camilla Caporali, Giovanna Tritto, Renato Borgatti, Simona Orcesi, Ivana Olivieri, Roberta La Piana, Davide Tonduti, Alice Decio, Claudia Ravelli, Sara Olivotto, Giada Ariaudo和Silvia Spairani

2. 兒童神經病學和精神病學科，IRCCS蒙迪諾基金會，帕維亞，意大利

   卡米拉·卡波拉利，塞西莉亞·納波尼，雷納托·博加蒂和西莫娜·奧西

3. 意大利帕維亞聖馬特奧基金會新生兒重症監護室

   Stefania Longo, Gianfranco Perotti, Camilla Pisoni, Stefano Ghirardello & Tiziana Figar

4. 地中海基金會，Chiaromonte, Potenza, Italy

   喬凡娜Tritto

5. IRCCS基金會聖馬特奧診所和帕維亞大學婦產科，意大利帕維亞

   Barbara Gardella和Arsenio Spinillo

6. 意大利，帕維亞，帕維亞大學，臨床，外科，診斷和兒科學係

   Barbara Gardella和Arsenio Spinillo

7. 生物計量學和臨床流行病學，Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia，意大利

   曼卓尼Federica

8. 健康促進-環境流行病學處，衛生和健康預防司，健康保護局，意大利帕維亞

   曼卓尼Federica

財團

貢獻

C.C.解釋資料，起草稿件，審閱和修改稿件。S.L.對數據進行解讀，起草並嚴格修改稿件。G.T.收集資料，進行初步分析，起草初稿。G.P、C.P、C.N、b.g收集資料並審稿。F.M.設計了數據采集儀器並進行了統計分析。A. S.， S. g .和R.B.對手稿中重要的知識內容進行了嚴格的審查。S.O.概念化和設計的研究，協調和監督數據收集，並嚴格審查手稿的重要知識內容。“ELBWI神經發育隨訪研究組”的所有成員收集數據。所有作者審查了手稿，並批準了最終的手稿提交。

相應的作者

對應到斯特凡諾Ghirardello．

倫理認可和同意參與

該研究得到了倫理委員會基金會IRCCS Policlinico San Matteo的批準。所有新生兒的父母簽署了《機構知情同意書》，以參與和匿名使用他們的孩子的臨床數據用於科學目的。

我們確認，所有的方法都是按照1964年《赫爾辛基宣言》及其後來修訂的道德標準或類似的道德標準進行的。

同意出版

所有新生兒的父母簽署了《機構知情同意書》，以參與和匿名使用他們的孩子的臨床數據用於科學目的。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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再版和權限