EIF2B2基因突變導致早發型消失性白質病:1例報告

背景

白質消失性腦病(VWM)是一種常染色體隱性神經疾病。疾病的生理病理仍然知之甚少，但似乎與星形膠質細胞的成熟受損有關;因此，白質更容易受到細胞壓力。疾病是由五個編碼翻譯起始因子eIF2B亞基的基因突變引起的。我們知道五種不同類型的VWM綜合征根據不同的發病年齡分類(產前、嬰兒、兒童、青少年和成人發病)。

案例展示

我們報告的情況下4個月的男孩早期癲癇發作，反複低血糖和死後診斷為消失的白質病(VMD)。入院時，患者出現疑似危重發作，經靜脈給予苯二氮卓類藥物後緩解。腦MRI顯示完全無髓鞘，提示低髓鞘性白質腦病。全外顯子組測序(WES)顯示EIF2B2基因的一個變異(p. Val308Met)呈純合性。在本病例報告中，我們還描述了癲癇發作的臨床演變，事實上，癲癇發作具有多態性，從幾個複雜的部分癲癇繼發至癲癇持續狀態。

結論

嬰兒和幼兒期發病形式與慢性進行性神經體征相關，伴有神經係統快速惡化發作和預後不良，並在幾個月或幾年內死亡。癲癇的臨床表現記錄很少，也不包括癲癇發作類型、發作時間和嚴重程度的詳細信息。目前尚無VWM疾病的治療策略報道。

消失性白質病(VWMD)，又稱兒童共濟失調伴中樞性髓磷脂減少症(CACH病)，是一種常染色體隱性白質腦病。它是由EIF2B1-5基因突變引起的，該基因參與蛋白質合成的起始和調節。VWMD的特征是白質的緩慢進行性惡化，常常因感染發作或輕微頭部損傷而加劇。典型的神經放射學表現為T1期白質低，T2期白質高。盡管可能是兒童遺傳白質腦病最常見的形式，但在生命的第一年發病是非常罕見的，並與所有病例的快速衰退和預後不良有關。在這裏我們報告一個4個月大的男孩早期癲癇發作和死後診斷為VWMD的臨床病例。

一名來自三度近親父母的4個月大的男嬰因疑似嚴重發作被轉到摩德納醫院兒科傷亡病房，在靜脈注射苯二氮卓類藥物後病情緩解。這些症狀的特征是右側身體的克隆、咀嚼動作和眨眼;它們首先出現在接種疫苗一個月後，隨後出現發燒，在一天中出現多次(最多10次)，持續時間短，可自行消退。據報道，進食減少以及先前獲得的神經運動技能的喪失，導致頭部控製惡化和反應不良。

孕36周出生，除短暫低血糖外，生育史正常;阿普加分數的真空度;人體測量參數在正常範圍內(體重2950 g, 61°centile;長49厘米，67°角，頭圍33厘米，36°角)。家族史正常。

神經係統檢查表現為明顯的軸向肌張力低下，目光接觸、社交能力差，吸力弱。生命體征、血常規和心電圖均正常。評估時的身體百分位數顯示，體重(7160克)低於第三百分位數，體長(70厘米)和頭圍(34厘米)在10°-25°百分位數之間。

第一次腦電圖(EEG)視頻配準(圖5)。1A)顯示周期性慢波定位於右側顳半球，左側顳枕區不同步，有時緊接著背景活動的抑製。在本次注冊期間，我們嚐試靜脈給藥吡哆辛(100 mg)，但沒有電臨床改善。左乙拉西坦(57 mg/kg)治療開始後，我們觀察到不完全反應，持續1-2天的癲癇發作。

腦磁共振(MRI)示胼胝體變薄，T2腦白質高，T1腦白質低，雙側內囊後臂完全無髓鞘形成(圖。2A和B)。診斷方向是可能由遺傳或代謝原因引起的髓鞘減少白質腦病。

全血計數、肝腎功能、血清氨、血清乳酸均正常。沒有發現血漿氨基酸和尿有機酸的變化，也沒有發現唾液轉鐵蛋白突變的跡象;代謝檢查對低糖症、粘多糖症、神經遞質缺乏症、B6和吡哆-磷酸缺乏症、原發性高乳酸血症、腦葡萄糖轉運障礙和過氧化物酶體缺乏症也呈陰性。心髒和腹部超聲沒有顯示異常。CGH陣列沒有記錄複製或刪除等異常。

在隨後的幾個月裏，嬰兒多次因癲癇發作惡化住院，通常是由感染發作引起的。對苯妥英、苯巴比妥安定進行了幾次試驗，但左乙拉西坦、氯硝西泮和生酮飲食的聯合試驗取得了更好的結果。ACTH隻產生了部分反應。

在接下來的幾個月裏，由於癲癇發作的惡化，患者需要多次住院，接受持續輸注和靜脈注射咪達唑侖治療。在這一時期的癲癇發作有多態方麵，我們觀察到幾例繼發的複雜部分癲癇發作伴癲癇持續狀態而需要強化支持。在臨界期，我們觀察到多次發作，特征是肢體克隆、眼睛偏移、流口水和咀嚼動作持續幾秒鍾，頻率在一小時內出現5到10次。

盡管酮血症值在治療限度內(酮血症在2到5 mmol/L之間)，但在生酮飲食期間經常發生低血糖也是臨床病史的特征。內分泌和代謝檢查無指示性，排除免疫缺陷。腦電圖演變顯示，在八個月大時，背景活動明顯惡化，伴有次連續的聚焦異常，如尖峰和慢高壓波，獨立於兩個半球;我們可以觀察到反複發作的電臨床發作，其特征是右半球顳中央區域的theta-delta活動，以及左半球額葉和中央區域不同步的活動(圖。1B);與這些發作相對應的是，患者表現出重複的頭部運動、眼睛偏向左側、眼瞼克隆、眼球震顫、不協調的橫膈膜運動和右手腕書寫運動，克隆從身體的右側遷移到左側，沒有高張力和克隆或肌陣事件。

10個月大時，視頻配準腦電圖顯示潛在活動進一步惡化，伴有電紊亂和慢高壓波的次連續刺激活動，特別是在右側顳區(圖1)。1C)。

該患者在一歲時因伴有心動過緩和低飽和度的次連續癲癇發作最後一次住院，導致一般臨床情況惡化，然後死亡。

在觀察期間，我們重複MRI顯示，不僅在大腦半球和中腦白質明顯減少，幾乎完全涉及球。它與幕上和幕下心室係統的重要擴張有關(圖。3.C和D).根據臨床病程和影像學診斷懷疑為VWMD，經臨床外顯子組屍檢證實。分析發現EIF2B2基因的純合度變異(p.Val308Met)。該突變是VWMD的發病特征，親本為雜合性攜帶者。此外，從對呼吸鏈的調查中獲得的死後結果記錄了肌肉上複合物I和IV活性的減少。外顯子組分析未發現與線粒體疾病相關的核基因突變。

VWMD或兒童共濟失調伴中樞性低髓鞘症(CACH)綜合征是一種常染色體隱性白質腦病。VWM是由基因EIF2B1-5的突變引起的，該基因編碼eIF2B的亞基，eIF2B是在不同條件下(包括細胞應激)翻譯啟動和調節蛋白質合成所必需的蛋白質[1］．已知的在世受影響個體的患病率約為1.4:100萬居民，而攜帶編碼特定eIF2B亞基的基因的兩個突變等位基因的個體的患病率估計為1:8萬- 10萬活產兒[1］．這是一種慢性進行性疾病，因壓力(發燒、輕微頭部創傷、急性驚嚇)而引起神經係統迅速嚴重惡化，但未完全恢複[2，3.］．

這種疾病的生理病理仍然知之甚少，但似乎與星形膠質細胞的成熟受損有關;因此，白質更容易受到細胞壓力的影響。目前尚無有效的治療方法。皮質類固醇已被證明在急性期有時是有用的[4］．

我們知道五種不同類型的VWM綜合征基於不同的發病年齡分類(產前，嬰兒，兒童，青少年和成人發病)。發病年齡越早，快速進化和死亡的風險越高[5］．兒童VWMD主要發生在2至6歲之間[6]，而僅伴隨臨床表現或MRI異常的晚期/成人VWMD也可被識別，通常意味著病情較輕[7］．嬰兒VWMD變異的典型特征是神經係統迅速惡化、共濟失調和痙攣。

在一項涉及14名嬰兒和26名兒童患者的後續研究中，Zhou等人。8]比較了兒童和嬰兒VWMD的自然曆史和典型損傷分布。與兒童早期發作的VWMD相比，嬰兒VWMD在額葉、內囊前肢、中腦、腦橋和小腦齒狀核的皮層下WM受損傷更廣泛。事實上，我們的患者第二次RMI顯示白質損傷明顯惡化，擴展到大腦半球、橋腦、中腦和球。

MRI對鑒別診斷很重要;的確，在出現神經係統快速惡化的患者中，重要的是要排除脫髓鞘性腦脊髓炎和腦炎。在亞急性或慢性神經功能惡化和MRI顯示彌漫性腦白質異常的患者中，線粒體白質腦病是鑒別診斷的重要疾病。在線粒體缺陷中，MRI通常顯示清晰的囊腫，白質異常比VWM更少彌漫性[9］．

類似於VMD的白質異常在代謝性疾病中有描述，如l -2-羥戊二酸尿、非酮症性高糖症、經典苯丙酮尿、粘多糖多症、GM神經節肥厚症、Zellweger病、腎上腺髓神經病變和Van der Knaap病[10］．

嬰兒和兒童患者在癲癇發作發生率(35.7 vs. 38.5%)和發作性加重(92.9 vs. 84.6%)方麵有相似之處。發病前發育遲緩在嬰兒患者中更為常見。EIF2B1-5的突變分布在嬰幼兒患者和早期兒童患者之間無顯著差異。［8］

盡管文獻中沒有描述基因型和表型之間的相關性，但已觀察到非保守氨基酸突變與發病晚、進展慢和存活時間長相關，這給人一種印象，即特定的基因突變可能預測特定的臨床表型[11］．這一觀察結果與我們的經驗一致，因為殘留氨基酸高度保守，我們觀察到早期發病和快速惡化。

這個報告顯示了一個罕見的VWMD綜合征的病例，發病於4個月大。如前所述，嬰兒型VWMD的病例報告非常罕見。屍檢診斷通過臨床外顯子組分析證實EIF2B2基因純合突變(p.Val308Met)。對親本的分析表明雜合子中存在這種突變。這種變異在一般人群中非常罕見(0.000008122)，Zhang等人對此進行了描述。[12]在雜合子中發現了另一種突變，而Rezaei等人[13]描述了純合子中相同的突變。

在最近的一項蛋白質組學研究中，Gat Viks等人發現，線粒體功能失調、蛋白酶體活性改變以及蛋白質合成和降解平衡受損在VWM病理中發揮作用[14］．由於多名VWMD患者死後大腦含有少突膠質細胞，由於異常線粒體膜數量增加，胞質呈“泡沫狀”[15，我們的目標是找到eIF2B突變和線粒體功能之間的生化聯係。2016年Raini等人的一項研究[16]對小鼠胚胎成纖維細胞(mef)的影響顯示，與野生型相比，突變的mef中複合物I和複合物IV的活性分別降低了30%和40%。我們在病人的肌肉活檢中也發現了類似的結果。

最近的研究表明VWMD與高胰島素血症、低血糖之間存在罕見的相關性。Bursle等報道了3例嬰兒起病性VWMD伴低血糖的病例[17］．這些患者在出生後6個月和8個月出現明顯低血糖，盡管有一名患者也有短暫的新生兒低血糖記錄。

VWMD高胰島素血症的病理生理機製尚不清楚;它可能涉及胰島素分泌相關基因的轉錄失調。我們描述了一個罕見的嬰兒VWMD的快速演變和與幾次低血糖發作相關的病例。在文獻中很少報道這種關聯的病例，不幸的是這些患者總是預後不好。

在表1我們列舉了文獻報道的所有嬰兒VWMD病例，我們觀察到最常見的早發性VWMD形式與EIF2B5突變有關。臨床表型多變，最常見的表現為惡化和進行性精神運動功能惡化、張力減退、癲癇和進食困難。癲癇在這些患者中很常見，但難治性癲癇在早發性VWMD中並不常見。Rezaei等人描述的病例還表現為抗癲癇藥物無效的早發性癲癇發作。在本病例中，苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪和奧卡西平的聯合作用獲得了良好的對照[13］．

盡管以前曾報道過難治性全身性強直肌陣攣發作[23，24，27]，癲癇的臨床表現記錄很少，也不包括關於癲癇發作類型、發作時間和嚴重程度的詳細信息。大多數患者報告在表中1當前的壓力狀況是神經係統迅速嚴重惡化的誘因[18，20.，21，23，25］．

總之，我們描述了一個早發性VWMD快速演變的病例，並與難治性癲癇和幾次低血糖發作有關。該報告還顯示了癲癇的臨床演變，發作和應激條件(發熱，頭部創傷，病毒感染)在神經係統惡化中的作用。治療是基於抗癲癇藥物和支持護理。臨床醫生在這些患者的管理中起著關鍵作用，因為沒有關於VWMD疾病的治療策略的報道。

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

VWMD:

消失性白質病

eIF2B:

真核起始因子2B

韋斯:

全外顯子組測序

腦電圖:

腦電圖

核磁共振成像:

磁共振成像

CACH:

兒童期共濟失調伴中樞性脊髓功能減退

VWM:

消失的白色物質

WM:

白質

mef:

小鼠胚胎成纖維細胞

不適用。

不適用。

作者和聯係

1. 摩德納和雷焦埃米利亞大學母親、兒童和成人醫學和外科科學係兒科研究生院，意大利摩德納，拉戈德爾波佐，71 - 41124

   Ilaria Filareto, Giulia Cinelli, Ilaria Scalabrini和Lorenzo Iughetti

2. 意大利摩德納和雷焦埃米利亞大學兒科兒科母親、兒童和成人醫學和外科科學係，拉戈德爾波佐，71 - 41124

   Elisa Caramaschi, Patrizia Bergonzini, Elisabetta Spezia和Lorenzo Iughetti

3. 摩德納大學醫院神經放射科，意大利摩德納，拉戈德爾波佐，71 - 41124

   亞曆山德拉Todeschini

貢獻

GC、EC和LI對概念和設計都有貢獻。IS、IF、ES、PB和AT有助於數據的獲取和解釋。GC和LI對手稿進行了修改和編輯。所有作者都起草了這篇文章，並批準了它的最終版本。

相應的作者

對應到洛倫佐Iughetti．

倫理批準和同意參與

獲得父母書麵知情同意。倫理委員會不適用個案報告。

同意出版

數據和圖像的發表得到了患者父母的書麵同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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