阿普利亞地區新生兒篩查程序重組後先天性甲狀腺功能減退症

背景

先天性甲狀腺功能減退症(CH)是最常見的先天性內分泌疾病。本研究的目的是根據單一中心實驗室區域性篩查方案的重組，評估三年內普普利亞CH的發病率和病因分類，並分析研究期間確診的CH新生兒的生長特征和相關危險因素。

方法

對從27家婦產醫院收集幹血斑(DBS)的單一中心實驗室重組新生兒CH篩查方案獲得的數據進行了為期3年的分析。從研究期間CH新生兒的病曆中獲取出生體重、體長、特定關鍵點(3、6、12、18個月、2、2.5、3歲)的每日L-T4劑量，並以標準差評分(SDS)計算。

結果

篩查項目診斷出90例確診的CH新生兒(發病率:990;召回率:3.6%)。其中75.6%的新生兒甲狀腺異位，24.4%的新生兒甲狀腺發育不良;90例新生兒中33例(36.6%)存在一種或多種危險因素。其中，多胎妊娠是最重要的，因為它們使CH的風險增加了三倍。在診斷時，TSH水平在生育障礙患者和甲狀腺功能不全患者之間是不同的(p= 0.005)。在平均存活18.5±12.8天時開始治療。左旋甲狀腺素(L-T4)起始平均劑量為11.38±2.46 μg/kg/day。

結論

這些研究結果表明，甲狀腺正位新生兒的CH病例比傳統分型增加。篩查計劃的集中使實驗室和臨床中心之間的合作更加密切，並促進實施適當的診斷評估和及時開始治療，對病情的管理產生了積極的影響。

先天性甲狀腺功能減退症(CH)是新生兒期最常見的內分泌疾病之一，甲狀腺激素缺乏與神經元遷移障礙和精神運動發育遲緩有關。大多數患有CH的嬰兒在出生時和出生後兩周內都是正常的，這強調了大規模篩查計劃在早期診斷和治療中的重要性[1］．在出生後第一周內開始左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療可預防CH新生兒的不良神經結局。

盡管早在幾年前就有了CH篩查方案，但最佳篩查方法仍存在爭議。采用較低的促甲狀腺激素臨界值[2，3.]以及早產和低出生體重兒的存活率增加[4，5]，並對有延遲TSH上升風險的特殊類別新生兒進行重新篩查[6，7結果增加了較輕病例的檢出率，通常與甲狀腺正位有關。相反，由甲狀腺發育不良引起的嚴重病例，其發病率隨時間的推移似乎沒有變化[5］．

在阿普利亞地區，自2016年9月以來，新生兒CH篩查方案在一個中央實驗室進行了重組，該實驗室從27家婦產醫院收集幹血斑(DBS)。在此之前，每家婦產醫院在自己的實驗室使用放射免疫分析法(RIA)和不同的血TSH臨界值(範圍為6至12 μU/ml)篩查CH。另一個問題是，意大利遺傳代謝性疾病和新生兒篩查研究學會的年度報告中並沒有提供來自阿普利亞6個實驗室的所有數據。

經過篩選方案重組，中心實驗室引入了bTSH的臨界值為16.0 μU/ml，第一個樣品的臨界值為6.5 μU/ml ~ 16.0 μU/ml，第一周齡後的臨界值為5 μU/ml ~ < 16.0 μU/ml，符合歐洲CH共識指南[6，7］．

本研究的目的是評估與區域篩查計劃重組相對應的三年期間阿普利亞CH的發病率和病因分類。

我們還回顧性分析了研究期內確診為CH的新生兒的生長特征及相關危險因素。

篩選方法

阿普利亞新生兒篩查區域中心使用自動分析基因篩查平台。該試劑盒是一種氟免疫檢測(FIA)，使用專利Delfia技術(分離增強鑭係氟免疫檢測)，商標為Perkin Elmer Inc.。樣本由各婦產醫院的醫務人員收集並送往新生兒篩查區域中心。該中心是經過質量認證的實驗室，由帕多瓦“阿齊恩達·奧斯巴達利亞大學”生物醫學研究中心定期進行質量控製核查。bTSH測量使用GSP新生兒hTSH測定法(由芬蘭圖爾庫Wallac Oy公司生產)獲得，這是一種基於直接夾層技術的固相雙點熒光免疫測定法。實驗室采用的篩選策略如圖所示。1．

這一戰略確定了新生兒的特殊類別，包括早產、低出生體重、多胎妊娠、嚴重新生兒疾病、產婦甲狀腺疾病、染色體病、新生兒或產婦皮質類固醇治療，其中篩查必須重複多次[8，9］．

臨床數據

從研究期間的CH新生兒病曆中獲取出生體重、體長、特定關鍵時刻(3、6、12、18個月、2、2.5、3歲)的每日L-T4劑量，並根據WHO標準生長圖計算標準差(SDS) [10］．

統計分析

配對數據的t-student檢驗用於比較長度、體重和L-T4在研究中考慮的每個關鍵點的日劑量。曼-惠特尼U檢驗用於比較篩查時和確診時的TSH水平。相關係數由Pearson檢驗確定。采用線性回歸分析研究生長相關參數(平均長度、平均高度和生長速度)與L-T4平均日劑量之間的線性相關性。數據以均數±標準差(SD)表示。采用Sigma Plot軟件12.0 for Windows進行數據分析p≤0.05為有統計學意義。

在研究期間(2017-2019年)，對89130名新生兒進行了CH篩查。其中3239例bTSH在6.5 μU/ml和16.0 μU/ml之間，再次行DBS。通過檢測血清TSH (sTSH)和血清FT4 (sFT4)水平，確診CH患者90例(0.10%)，女性46例(51.2%)，男性44例(48.8%)，發生率為1:990例活產。

在90例確診CH的受試者中，38例bTSH值> 16 μU/ml, 52例bTSH值< 16 μU/ml。

確診CH後，所有受試者均進行甲狀腺超聲檢查，68例新生兒(75.6%)發現甲狀腺正位，22例(24.4%)發現甲狀腺發育不良。在新生兒發育不良中，甲狀腺發育不良13例(59%)，甲狀腺功能減退6例(27.3%)，異位3例(13.7%)。

臨床研究結果

表格1顯示CH相關危險因素。90例新生兒中有33例(36.6%)存在一種或多種危險因素。患有甲狀腺疾病的母親所生的嬰兒患CH的相對風險為0.19%，是研究同期一般人群新生兒的2倍;多胎妊娠出生的新生兒患病風險為0.27%，是一般新生兒的2.7倍;早產兒的風險為0.21%，是一般人群的2倍。在我們的隊列中，低出生體重嬰兒的相對風險與一般人群的新生兒相比最低(0.15%，比一般人群高1.5倍)。90例CH新生兒中有11例(12.2%)有甲狀腺外先天性畸形(6例先天性心髒缺陷;5泌尿生殖器的異常)。

根據病因，90例CH新生兒隊列的臨床和生長學特征彙總於表中2．與一般人群相比，每個重點的平均體重和長度都在1個SDS的範圍內。體重和體長在甲狀腺正常的CH新生兒和發育不良的CH新生兒之間沒有差異，在每一個重點考慮。

篩查時的bTSH水平和確診時的sTSH水平見表3.．甲狀腺正常的CH新生兒與發育不良的CH新生兒篩查時bTSH中值無統計學差異(p= 0.13)，而確診時sTSH中位數差異有統計學意義(p= 0.005)，在發育不良的新生兒中水平較高。篩查時的bTSH中值水平和確診時的sTSH水平在早產兒和足月嬰兒之間無統計學差異。

治療開始日與篩查時bTSH水平呈負相關(r= -0.654;p< 0.001)和診斷確認時的sTHS (r= -0.525;p< 0.001)。

對篩查時的bTSH水平和診斷確認時的sTSH與生長相關參數(每個關鍵點的體重和長度)之間可能的相關性的評估沒有揭示這些變量之間的相互依賴關係。統計上有輕微顯著的負相關(r= -0.509)在確診時的sTSH水平與2 - 2.5歲時的體長之間存在差異(p= 0.016,p分別為= 0.031)。

表格3.顯示了早產兒和足月新生兒的平均起始日，並與病因學相一致。90例CH新生兒隊列中L-T4平均起始劑量為11.38±2.46 μg/kg/d;L-T4起始劑量在腺異位CH組為11.48±5.23 μg/kg/day，在發育不良組為12.39±3.14 μg/kg/day。

L-T4開始治療的平均天數因病因而異，發育不良的新生兒開始治療的時間為11.6±9.12天，原位腺的新生兒開始治療的時間為18.9±11.9天。

妊娠3個月時，甲狀腺異位的CH新生兒與發育不良的CH新生兒L-T4日均劑量差異有統計學意義(p= 0.02)， 18個月(p= 0.041)， 2年(p= 0.007)， 2.5年(p= 0.006)及3年(p= 0.045)。

相關分析顯示，L-T4的平均劑量與生長相關變量之間存在輕微的負相關:平均體重(r= -0.353;p= 0.008);平均長度(r= -0.301;p= 0.025)，平均生長速度(r= -0.377;p= 0.013)。但以體長、體重、生長速度為因變量，以L-T4日均劑量為自變量進行線性回歸分析，未發現這些變量之間存在負相關關係。

本研究是一份綜合報告，總結了我們在過去三年裏在阿普利亞地區重組新生兒CH篩查的經驗。我們發現的1:990的總體發病率與國家平均IC發病率一致，盡管在simmes年度報告中報告了意大利IC發病率的極端變化，這是由於區域間的差異和各區域內的幾個實驗室的存在。

重組方案中最重要的變化是，根據歐洲指南，在那些有TSH延遲增加風險的新生兒中，在出生15天時進行了第二次DBS [6，7］．我們研究的另一個重要發現是腺位正常的CH病例顯著增加，這幾乎占所有確診病例的3/4。我們的數據與其他流行病學研究一致[11，12結果顯示，輕度和中度CH的發病率不斷增加，通常在生命的前3年被重新評估為短暫性CH，其主要特征是甲狀腺異位。這一觀察結果是由於采用了較低的TSH截止水平，以及多次篩查以診斷可能的TSH延遲上升的早產兒存活率增加[2］．

在我們的研究人群中，90例CH新生兒中超過1/3有至少一種危險因素，需要按照新生兒篩查區域中心製定的策略進行重複篩查。多胎妊娠是最重要的相對危險因素，因為CH的風險是原來的三倍，這與以前的數據一致[13］．

有證據表明，與甲狀腺異位的受試者相比，患有發育不良的新生兒在確診時TSH水平更高，這提示了重新組織篩查程序的重要性，因為采用較低的TSH臨界值水平可以診斷出大量過去未被診斷出的甲狀腺異位的輕度CH病例[14］．正如所料，與一般人群相比，CH新生兒其他先天性畸形的患病率增加[15]，表明CH和其他先天缺陷具有共同的遺傳成分[16］．

生長相關參數的縱向分析證實，無論其病因如何，經適當治療的CH新生兒均不會發生生長改變，這已被幾項研究證實[17，18］．在篩查和確診時，生長與TSH水平均無相關性。篩查和確診時TSH水平與治療開始日呈負相關，因此篩查實驗室和參考臨床中心必須密切合作，這對意大利指南建議的CH的正確和及時治療至關重要[19］．

多項研究表明，早期開始替代治療對CH患兒的正常生理神經發育至關重要[20.，21］．歐洲和意大利最新的指導方針將嬰兒出生後的前兩周確定為開始治療的時間[6，7，19］．

在我們的研究中，足月新生兒平均開始治療日按照推薦值為17.8±12.6，超過三周的生命，早產兒平均開始治療日為24.3±14.4天[22］．L-T4的平均起始劑量在建議範圍內[6，7，12］．ch3月齡、18月齡、2月齡、2.5月齡、3歲時，甲狀腺功能不全的新生兒與甲狀腺功能不全的新生兒L-T4劑量差異顯著，證實根據CH病因不同，需要不同劑量的L-T4 [23，24，25］．

本研究的局限性之一是缺乏出生後3年的數據，此時應該對腺體異位的患者進行重新評估。

新生兒篩查計劃的集中，加上中心實驗室和臨床中心之間的密切合作，可以根據生化數據進行最適當的診斷評估和及時開始治療，更好地管理CH，對受影響的受試者產生更有利的神經發育結果。我們已經觀察到甲亢患者的增加，改變了甲亢病因的相對流行率。我們可以證實，在得到充分治療和監測的情況下，無論其病因和嚴重程度如何，CH都不會影響生命最初幾年的生長。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

CH:

先天性甲狀腺功能減退

L-T4:

Levo-thyroxine

星展銀行:

幹涸的血跡斑

SDS:

標準偏差的分數

TSH:

低促甲狀腺激素

激光焊:

低出生體重

RIA:

放射免疫檢定法

FIA:

Fluoroimmunoassay

bTSH:

血TSH

sTSH:

血清TSH

勞拉·皮亞森特，生物醫學科學和人類腫瘤係，意大利巴裏“奧爾多·莫羅”巴裏大學。

一個也沒有。

作者指出

1. 尼古拉·拉福吉亞和瑪麗亞·費莉西亞·法恩紮對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

1. 臨床病理學和新生兒篩查，Azienda Ospedaliera警察大學- giovanni XXIII，巴裏，意大利

   Simonetta Simonetti, Tania Lorè， Roberta Cardinali和Silvia Russo

2. 意大利巴裏" Di Venere "醫院新生兒重症監護室

   Gabriele D 'Amato和Domenico Dentico

3. 意大利巴裏" Aldo Moro "大學兒科生物醫學科學和人類腫瘤係

   Benedetta Esposito, Mariangela Chiarito & Maria Felicia Faienza

4. 意大利巴裏阿爾多莫羅大學跨學科醫學係

   尼古拉Laforgia

貢獻

SS、MC、DD、TL、RC、SR采集數據;GD起草了工作，解釋了數據，並對手稿進行了批判性的修改;進行統計分析;MFF和NL對作品的構思和設計做出了實質性的貢獻，並對其知識內容進行了批判性的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到瑪麗亞費利西亞Faienza．

倫理批準和同意參與

該研究方案得到了巴裏大學“警察聯盟”獨立學院委員會的批準。獲得父母和/或法定監護人的書麵知情同意。所有的程序都是按照《關於人體實驗的赫爾辛基宣言》的指導方針進行的。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

一個也沒有。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

再版和權限