covid-19大流行對青春期的影響:一項來自土耳其的橫斷麵、多中心研究

背景

在2019冠狀病毒病(Covid-19)大流行期間，觀察到青春期提前的女孩人數有所增加。本研究的目的是對大流行之前和期間在五個不同的兒童內分泌科單位轉診進行性早熟評估的女孩的特征進行回顧性評估。

方法

研究參與者包括359名女孩，她們被分為兩組:大流行前組(n:214個)和一個大流行群體(n: 145)。參與者(n:99例)隨訪期間有病曆的患者根據發病時間和隨訪時間分為3個亞組(組1:大流行前首次入院及隨訪，組2:大流行前首次入院及隨訪，組3:大流行期間首次入院及隨訪)。

結果

大流行組的發病年齡和發育期年齡均明顯低於大流行前組(8.1 vs 8.6，p< 0.001,7.7 vs 7.9，p分別為:0.013)。兩組體重指數標準差(BMI-SDS)值差異無統計學意義(0.57 vs 0.51，p: 0.430)。大流行組在發病時啟動青春期抑製治療的比例明顯高於大流行前組(7.7%vs 27.5%)， 2組和3組在隨訪期間啟動青春期抑製治療的比例明顯高於大流行前組(20% vs 44%vs 8%)。

結論

我們的研究表明，與前一年相比，青春期在大流行期間出現得更早，在大流行期間對青春期抑製療法的需求增加了。

在2019冠狀病毒病(Covid-19)大流行期間，與大流行前相比，女性青春期的開始時間似乎更早。在大流行的時代，對青春期抑製治療的需求增加了。但是，仍然需要澄清潛在的原因，以便在未來采取預防措施。

自2020年1月以來，Covid-19大流行一直在影響全世界，為了緩解疫情的影響，世界各地都采取了關閉措施。由於學校長時間停課、限製活動以及飲食和睡眠模式的改變，兒童肥胖的頻率預計會增加[1］．土耳其於2020年3月9日報告了第一例Covid-19病例，隨後不久，即3月12日，全國學校都關閉了。隨後，對年齡在4歲之間的20歲以下的人實施了封鎖^th4月15日^th(6月2］．在封鎖期間，孩子們不僅不能上學，而且每天的身體活動也受到嚴格限製，在這段不活動的時期，屏幕時間的增加是不可避免的。當所有這些因素結合在一起時，不難預測這種情況會導致體重迅速增加。

以前的研究表明，在學校停課的夏季，兒童的體重增加得更快。3.，4，5］．Von Hippel等人對學齡兒童的體重增加模式進行了3年的監測，結果顯示，肥胖和超重的頻率增加隻發生在暑假期間[3.］．意大利最近發表的一項研究表明，在大流行期間，兒童的肥胖症顯著增加[6］．此外，來自意大利的另外兩項研究表明，青春期開始年齡的降低和青春期速度的加快[7，8］．雖然肥胖經常被認為是影響青春期生理機能的最大風險因素，但也有研究表明，缺乏鍛煉、長時間看屏幕、睡眠模式的改變和心理因素也直接導致了這一問題。9，10］．

在土耳其，人們認識到，在封鎖期間和之後不久，因青春期提前而被送到兒科內分泌科門診的兒童數量有所增加(未發表的坊間數據)。我們還觀察到，與前幾年的性早熟病例不同，這些病例明顯加速了青春期發育和青春期發現之間的不同步。在這項研究中，目的是比較大流行的前6個月就診的青春期提前女孩的人體測量數據、青春期階段和青春期進展率，與第一例Covid病例(2020年3月9日)之前一年就診的女孩的數據。

材料與方法

對被轉診到Koç大學醫院、Yeditepe大學醫院、衛生科學大學、Umraniye訓練和研究醫院、土耳其衛生科學大學、Diyarbakir Gazi Yasargil訓練和研究醫院和Erzurum地區訓練和研究醫院的兒童內分泌科診所進行性早熟評估的女孩的醫療記錄進行回顧性評估。根據轉診時間，參與者被分為兩組——在大流行之前出現的(大流行前組)和在大流行期間出現的(大流行組)。大流行前組由2019年3月9日至2020年3月9日期間轉診的女孩組成，大流行組由2020年3月9日至2020年9月9日期間轉診的女孩組成。排除所有非特發性中樞性性早熟(CPP)、孤立性腎上腺素早泄和外周性早熟的病例。在轉診時比較兩組兒童的人體測量結果、青春期階段和實驗室結果。

有隨訪資料的受試者分為3組，首次入院和隨訪時間在大流行前的歸為1組，首次入院和隨訪時間在大流行期間的歸為2組，首次入院和隨訪時間在大流行期間的歸為3組。他們的人體測量結果，青春期階段和青春期進展的速度被記錄下來。首次就診時接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療的患者不包括在這三組分析中。

所有參與者都接受了體格檢查和生理機能評估。使用數字體重秤測量體重，用壁掛式體重計測量站立姿勢下的身高。記錄身高、體重、體重指數(BMI)、青春期階段和青春期進展率。BMI的計算方法是用患者的體重(公斤)除以身高(米)的平方。身高和BMI的標準差得分是通過在線計算器(www.ceddcozum.com)，由土耳其兒童內分泌和糖尿病學會開發[11］．青春期發育按Marshall和Tanner標準分類[12］．青春期開始的年齡被定義為持續Tanner B2期的年齡，由兒科內分泌學家的臨床評估證實。

記錄臨床資料(如診斷年齡、個人及家族史、重大疾病家族史、CPP家族史)、實驗室資料(卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗結果)以及包括盆腔超聲檢查和骨齡(BA)評估在內的放射學資料。骨齡由兒科內分泌科醫生用Greulich和Pyle方法確定，盆腔超聲檢查由當地中心有經驗的放射科醫生完成。在大流行期間轉診的患者的屏幕時間(看電視的時間)+電腦時間(使用電腦、電腦遊戲或互聯網的時間)和身體活動的數據來自父母。

女孩早熟的定義是在8歲前乳房發育，有或沒有腋毛/陰毛。基線LH水平為> 1.1 IU/L並伴有青春期體征，或gnrh刺激的峰值LH水平為> 5 IU/L且刺激的LH/FSH比為> 1.0被認為是“CPP”。8 - 9歲之間的青春期開始，或8歲前乳房有陰毛或無陰毛，但青春期前進行GnRH測試，被認為是“早期青春期變異”。青春期發育加速被定義為在不到6個月內從Tanner階段II到進一步階段的進展速率。

所有分析均使用SPSS 26 (IBM SPSS Statistics for Windows, version 26.0)進行。IBM公司，阿蒙克，紐約州，美國)。頻率和百分比表示分類變量的描述性統計。對於連續變量，均值和\下午(\ \)如果變量具有正態分布，則使用標準差(SD)值;如果變量不具有正態分布，則使用中值。根據分析變量的分布，采用student-t檢驗、Mann-Whitney U檢驗和Kruskal Wallis檢驗進行組間比較分析;分類變量的比較采用卡方檢驗。p值< 0.05被認為有統計學意義。

我們分析了359名接受性早熟評估的女性的臨床和實驗室數據。其中214人是在大流行之前提出的，145人是在大流行期間提出的。比較這兩個主要組的人口學、臨床和實驗室特征(表1)．大流行組青春期發病的平均年齡明顯低於大流行前組(7.7±1歲vs 7.9±0.9歲/年);p: 0.013)。與此同時，在大流行中發病的患者發病年齡低於大流行前發病的患者(8.1±1.1歲vs 8.6±1.2歲，p< 0.001)。在身高SDS、體重SDS和BMI-SDS方麵，大流行組與大流行前組在人體測量方麵沒有顯著差異。這兩組人的肥胖率相似。兩組的青春期狀態相似，兩組Tanner階段2的頻率約為60%。兩組之間的骨骼和實際年齡的差異也相似。然而，大流行組的CPP病例數(42例/6個月)明顯高於大流行前組(19例/12個月)(p< 0.001)。同樣，在大流行期間就診時接受過青春期抑製治療的患者的比例明顯高於大流行前就診的患者。有關每日屏幕時間的數據僅在大流行組中可用。根據父母的報告，與大流行前相比，大流行期間屏幕時間顯著增加(4.1小時/天vs 2.6小時/天)。

99例有隨訪病曆的患者數據分別分為三組進行分析(表2)．"第1組"由60名女孩組成，她們的首次陳述和隨訪是在大流行之前進行的;"第2組"由21名女孩組成，她們的首次陳述和隨訪是在大流行期間進行的;"第3組"由18名女孩組成，她們的首次陳述和隨訪是在大流行期間進行的。第3組女孩出現時的平均年齡明顯低於第1組和第2組(7.63歲vs 8.4和8.1歲，p: 0.04)。三組患者從發病到隨訪的平均時間相似(第1組為0.45年，第2組為0.46年，第3組為0.34年)。盡管兩組間身高SDS、BMI SDS和骨齡SDS的生長學參數無統計學差異，但在大流行隨訪期間，第2組BMI SDS顯著增加(p< 0.05)，因此，組2的“δ BMI-SDS”平均值顯著高於組1和組3 (0.21 vs -0.02和-0.06，p: 0.004)。組2和組3在第二次就診時開始接受GnRH類似物治療的患者數量明顯高於組1。

這項多中心研究的結果表明，在COVID-19大流行封鎖期間和之後被轉診到青春期提前的女孩比大流行前一年轉診的女孩更年輕。值得注意的是，真正的性早熟比青春期變異更為普遍，並且GnRH類似物的治療率如預期的一樣增加了。

關於大流行期間青春期速度加快的第一份報告是由意大利的Stagi等人發表的，該報告指出，新診斷的CPP發病率增加，在封鎖期間和封鎖後之前診斷的患者青春期進展速度更快。他們假設，觸發環境因素，如體重增加和使用電子設備，在封鎖期間被放大了[7］．在此之後，Verzani等人報告了他們的初步數據，顯示女性過早大裂病例的患病率增加(2020年215例，2019年87例)[8］．

眾所周知，營養是影響青春期時間的因素和性成熟的驅動因素，而肥胖是青春期提前發展的一個重要強化因素[13，14]，在本研究中，未發現大流行前組和大流行組的BMI SDS值有差異。最近，來自土耳其的Acar和Ozkan報告稱，他們在Covid-19大流行封鎖期間和之前診斷為特發性CPP的患者中，BMI-SDS值和肥胖頻率相似，就像我們的結果一樣[15］．生殖是一個消耗能量的過程，特別是對女性而言，因此，生殖能力的獲得和維持與身體能量儲備的狀態密切相關。因此，能量失調和代謝穩態的改變與青春期的開始有關。因此，慢性能量缺乏，如營養不良和神經性厭食症，導致青春期的開始延遲，而肥胖和/或營養過剩，身體能量儲存過多，導致青春期提前。事實上，在能量正平衡的情況下，mTOR在mTOR / AMPK通路中占主導地位[16］．此外，Vazquez等人發現SIRT1活性的變化通過增加Kiss-1的表達在加速青春期中發揮作用。相反，能量平衡不足/負會抑製Kiss-1的表達並延遲青春期[16］．在本研究中，盡管大流行前組和大流行期間的BMI-SD評分無顯著差異，但在大流行前首次就診、大流行期間隨訪的女孩中，delta BMI-SD評分較高。這些發現支持了巴斯克斯的研究結果，使我們認為體重增加的速度以及體重增加的數量可能與青春期的開始和青春期的快速發展有關。

睡眠習慣的改變也可能在青春期提前和加速的出現中發揮了作用。17］．當學校停課時，孩子們往往很晚睡覺，然後很晚起床，尤其是在暑假期間。在青春期發育過程中，睡眠和生殖軸關係密切。褪黑素在兒童時期有抑製生殖軸的作用。褪黑素水平與血清LH水平呈負相關，且CPP患兒的褪黑素水平低於同齡對照組[18］．雖然研究中沒有參與者的睡眠特征數據，但據報道，第2組(大流行組)的每日屏幕時間高於大流行前時期。在長假期間過度看電視和玩電腦遊戲可能會導致睡眠障礙的惡性循環，延遲睡眠時間，降低褪黑激素水平。暴露在模擬電磁場中已被證明會減少體外褪黑素的產生，並減少血漿褪黑素及其尿液代謝物[19］．毫無疑問，大流行導致屏幕時間的總體增加，不僅是娛樂目的，而且是學校活動。郭等人報告稱，在中國廣州地區(Covid-19首次報告的地區)，學生的屏幕時間、睡眠質量和體育活動都發生了變化[20.］．屏幕時間的長短也與身體活動的減少有關，有助於正能量平衡。然而，還需要更全麵的研究來確定這些變化是否可能對青春期的時間和進展有影響。

被認為可能導致青春期迅速發育的其他因素是流行病期間的情感和心理因素，這一時期被定義為"一場生物災難，隨後產生強烈的心理影響" [21］．對父母生病的擔心、對社交環境的回避、家庭的經濟問題都可能導致情緒壓力。兒茶酚胺(多巴胺和去甲腎上腺素- ne)水平的改變可能是青春期加速的一種機製——這一理論已在動物模型中得到證實[22］．然而，到目前為止，還沒有令人信服的證據表明這種機製存在於人類身上。

大流行組在發病時對青春期抑製治療的需求高於大流行前組。同樣，對有隨訪數據的病例的分析表明，與其他組相比，在隨訪中開始治療的比例在第1組(其首次和隨訪是在大流行之前進行的)較低。雖然青春期進展率沒有差異，但大流行期間病例的治愈率較高可能與診斷和隨訪時年齡較輕有關。另一方麵，可能是參與研究的醫生對開始青春期抑製治療的態度有所不同。正如卡普洛維茨在一篇綜述中所指出的，在邊緣病例(7至9歲青春期開始)中開始治療的比率近年來有所增加，然而，為治療的醫療必要性而提出的指標，包括心理壓力和預期成年身高的下降，尚未完全闡明[23］．

我們研究的主要局限性是由於來自不同中心的回顧性數據收集，缺乏生活方式改變的信息。在大流行之前，青春期障礙患者沒有在日常生活方式變化因素方麵進行詳細評估。然而，我們研究的優勢在於它是多中心的，並且使用了隨訪數據的比較，盡管是在短期內進行的。

我們的研究表明，與前一年相比，大流行期間青春期的開始更早，在這一時期對青春期抑製療法的需求增加了。我們從這項研究中得到的教訓是，我們應該更仔細地跟蹤青春期，更詳細地詢問所有青春期周圍年齡的兒童的環境因素。但是，仍然需要澄清根本的原因，並闡明根本的機製，這樣才有可能在將來采取預防行動。還需要進行長期的全麵研究，以了解在大流行結束後，青春期速度是否會繼續加快。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

體重指數:

身體質量指數

COVID-19:

Coronavirus-19疾病

CPP:

中樞性性早熟

E2:

雌二醇

FSH:

促卵泡激素

促:

促

國際單位/ L:

國際單位/升

韓:

促黃體激素

LHRH:

LH-releasing激素

SD:

標準偏差

SDS:

標準差分數

作者要感謝所有參與我們研究的醫生和Alan J. Newson的英文編輯。(Alan J. Newson是İstanbul大學的學術校對員)。

作者宣稱他們沒有資金支持。

作者和隸屬關係

1. 兒科內分泌和糖尿病科，Koç大學醫學院，Koç Üniversitesi Hastanesi，達武特帕耶，第4號，托普卡帕伊，34010，土耳其

   Gul Yesiltepe Mutlu, Elif Eviz & Sukru Hatun

2. 土耳其伊斯坦布爾耶迪特佩大學醫學院兒科內分泌和糖尿病係

   Belma Haliloglu & Beste Yuksel Sacli

3. 土耳其伊斯坦布爾，健康科學大學Umraniye培訓和研究醫院兒科內分泌科

   Heves Kirmizibekmez和Fatma Dursun

4. 土耳其健康科學大學Diyarbakir Gazi Yasargil培訓和研究醫院，Diyarbakir，土耳其，小兒內分泌學臨床

   Servan Ozalkak & Mehmet Nuri Ozbek

5. 土耳其埃爾祖魯姆埃爾祖魯姆地區培訓和研究醫院小兒內分泌科

   Atilla Cayir

6. 土耳其安卡拉Hacettepe大學兒科內分泌學係醫學院

   Huseyin Demirbilek

貢獻

GYM, HD, SH為研究概念和設計做出了貢獻。GYM和SH監督了這項研究。GYM、EE、BH、HK、FD、SO、AC、byys、MNO采集數據。所有作者都參與了翻譯。手稿由GYM, HK和SH起草，由EE, BH, HK, FD, SO, AC, byys, MNO, HD審閱。所有投稿作者都批準了手稿的最終版本。

相應的作者

對應到Elif Eviz．

倫理批準和同意參與

該研究根據赫爾辛基II宣言進行，並由Koç大學倫理委員會批準(批準號:2020.382.IRB1.151)。從所有參與者的父母和/或合法監護人處獲得書麵知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

Gul Yesiltepe Mutlu是這項工作的擔保人，因此，他可以充分訪問研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。

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