早期與延遲腸內營養治療接受低溫治療的新生兒缺氧缺血性腦病:一項隨機對照試驗

背景

治療性低體溫(TH)被廣泛用於新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)，但其相應的喂養策略仍有爭議。這項隨機對照試驗(RCT)旨在評估早期和延遲腸內營養對TH期間喂養不耐受(FI)發生率和其他相關因素的影響。

方法

該單中心、平行組、無盲對照試驗在III級和學術新生兒重症監護室進行。在2020年9月至2021年8月期間被診斷為HIE並接受TH的嬰兒被納入研究。根據推薦的腸內喂養方案，參與者被隨機分為在TH/複溫期間(早期腸內營養，EEN)或TH後(延遲腸內營養，DEN)接受腸內營養。所有數據均采用SPSS 26.0軟件進行分析p-value< 0.05為差異有統計學意義。

結果

隨機分組後納入92名嬰兒，但最終分析中排除了12例(13.04%)病例，包括3例(3.26%)死亡，他們沒有開始或停止幹預。最終分析80例完成幹預的患者(EEN組42例，DEN組38例)。除腸內喂養起始時間外，兩組采用相同的喂養方式。發生FI 23例(25.0%)，兩組患病率無差異(23.4% vs 26.7%)。p= 0.595;日誌級別,p= 0.803)。無一例死亡或出現遲發性血流，低血糖或體重增加的發生率無差異(p> 0.05)。兩組未達到完全腸內喂養目標的嬰兒比例相似(21.43% vs 23.68%，p= 0.809)。與DEN組相比，EEN組的平均腸外營養時間、達到完全腸內飼料的時間和住院時間均較DEN組短，差異有統計學意義(8.81±1.67 vs 10.61±2.06)d。p< 0.001;9.91±1.88 vs 12.24±2.50天，p< 0.001;12.55±4.57 vs 16.47±5.27天，p= 0.001)。

結論

與延遲腸內營養相比，根據推薦的喂養策略對發生TH的HIE新生兒進行早期腸內營養可能是可行和安全的。在這一高危組嬰兒中，FI是常見的，在喂養過程中不可忽視。

試驗注冊

中國臨床試驗注冊中心，ChiCTR2000038193, 2020-9-13，https://www.chictr.org.cn．

• ►盡管與之相適應的喂養策略仍有爭議，但TH已被廣泛應用於新生兒HIE。

• ►很少有研究表明TH期間腸內喂養是安全的，而並發症的顯著增加，但缺乏隨機對照試驗的證據。

• ►大多數關於TH期間腸內喂養安全性的討論主要集中在NEC的發生率，而喂養不耐受(FI)的研究均未提及。

• ►在新生兒HIE中，TH期早期腸內營養與TH後延遲腸內營養相比，並沒有增加並發症。

• ►根據推薦的腸內喂養方案，早期腸內營養可以縮短腸外營養的時間，達到充分的腸內喂養和住院時間。

• ►根據推薦的喂養方法，早期小心地引入腸內營養可能是接受TH的新生兒HIE更好的選擇。

• ►我們的研究是第一個評估早期和延遲腸內營養(EEN vs DEN)對喂養不耐受發生率的影響的隨機對照試驗。

隨著治療性低體溫(TH)在新生兒期中重度缺氧缺血性腦病(HIE)中的應用越來越多，一些研究開始關注新生兒期的營養策略[1，2，3.，4，5，6，7］．在大不列顛及北愛爾蘭聯合王國(聯合王國)新生兒重症監護病房(NICUs)中，隻有31%的回應病房製定了HIE的喂養指南，37%的病房習慣於在沒有飼料的情況下提供靜脈注射葡萄糖液[1］．在中國，由於發生壞死性小腸結腸炎(NEC)的風險，許多NICUs通常延遲腸內營養[8，9，10］．相反，其他NICUs通常采用最低腸內營養[2，3.，6除腸外營養外[1］．

據我們所知，在實踐中這些差異主要是由於對TH期間早期腸內營養的安全性的擔憂。TH期間腸內喂養的開始和進展仍然是一個未解決的話題。由於擔心早期的腸內喂養可能無法耐受，並可能與壞死性小腸結腸炎(NEC)的發病機製有關，接受TH的新生兒開始腸內喂養的時間往往被推遲。[11］．然而，缺乏腸內飼料可能會阻礙胃腸道功能的成熟，而長期使用腸外營養與免疫細胞功能受損導致全身感染風險增加有關[12，13］．盡管Gale C等人對6030名嬰兒的營養管理進行了最新的大型回顧性研究[13]發現在TH期間(而不是之後)進行腸內喂養可以降低NEC的風險，並支持在TH期間引入腸內喂養，但這一課題仍缺乏高質量的研究。另一些研究發現，接受TH的HIE新生兒可以耐受早期腸內喂養，而不會顯著增加喂養並發症[1，2，3.，4，5］．然而，所有關於這一主題的研究仍然顯示出一些局限性，如喂養方案不標準化，沒有一項是隨機對照試驗(RCT) [6］．

另一方麵，大部分關於TH期腸內喂養安全性的討論主要集中在NEC的發生率上，而喂養不耐受(FI)的研究均未提及[1，2，3.，4，5，6］．雖然TH期間腸內喂養最嚴重的喂養並發症是NEC，但已證實NEC的發生率非常罕見，發病率在0 ~ 0.5%之間[3.，6，13在接受TH治療的嬰兒中。因此，在此類研究中，僅選擇NEC發生率作為評價TH期間腸內營養安全性的主要結果可能並不合適。事實上，約三分之一的危重患者會發生FI [14]是全世界重症監護病房的普遍問題[15，16］．腸道係統和氧合功能障礙是導致FI發生的危險因素之一[17]，這在新生兒HIE中很常見，我們觀察到FI在臨床實踐中非常常見。因此，不應忽視FI作為評價TH期間腸內營養安全性的重要指標。因此，為了確保實施適當的喂養策略，有必要進一步確定早期和延遲腸內營養(EEN vs. DEN)對FI發生率的影響，並采用RCT。

在這項隨機對照試驗中，我們調查了一年內在兒科三級醫院接受TH的所有中度至重度HIE新生兒。我們試圖評估早期和延遲腸內營養(EEN vs DEN)對喂養不耐受發生率的影響，以及在低溫治療期間腸內喂養與新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)患者遲發性血流感染和低血糖等結局之間的其他聯係。

研究設計和參與者

這項單中心、非盲、平行分組隨機對照試驗(RCT)研究在重慶醫科大學兒童醫院新生兒科進行。該醫院有300張病床，2020年9月至2021年8月期間，中國重慶每年接收約9000 - 10000名沒有產房的新生兒。

在目前的研究中，我們登記了35歲出生的新生兒^0/7到42^6/7需要入住兒童醫院新生兒診斷中心的孕婦。采用隨機對照試驗(RCT)是為了探討根據1年以上的喂養指南，早期腸內營養(EEN)[在治療性低溫/複溫期間開始腸內喂養]和延遲腸內營養(DEN)[在治療性低溫/複溫後開始腸內喂養]的新生兒住院期間發生FI的發生率是否不同。隨訪部分患者在沒有臨床醫生建議的情況下提前出院，以實現完全腸內營養。出院後7天進行電話隨訪以了解短期療效。

納入和排除標準

在進入我們的NICUs和研究過程中，所有新生兒都由一名獨立觀察員篩選納入或排除的資格。

納入標準:(1)根據Levene修改的Sarnat符合中-重度HIE診斷標準[18]並經曆TH [19];(2)出生胎齡≥35滿周，出生體重≥2.0 kg;(3)入院年齡不超過出生6小時。

排除標準:(1)隨機分組前開始腸內喂養;(2)在隨機分組前被認為是先天性畸形或遺傳性代謝性疾病，如先天性巨結腸病或苯丙酮尿症，可能影響腸內喂養;(3)根據家長的決定，拒絕參加研究。

數據收集

我們從重慶醫科大學兒童醫院醫療數據平台獲得了可靠的醫療數據。對於每個患者，研究數據記錄在電子病例報告表格中。收集的數據包括人口統計學特征(包括產婦風險因素和嬰兒因素)、阿普加評分、並發症、實驗室結果(血氣數據、入院時傳統炎症標記物)、輔助治療、喂養方案和臨床結果。隨訪數據僅包括未完全達到腸內喂養的嬰兒目前的喂養狀況以及出院後7天內是否發生胃腸道不良事件。所有數據都由兩位獨立的統計專家進行分析。

定義

1. 1.

   喂養不耐受(FI)的定義須符合上述任何兩項標準[15，20.:(1)減少、延遲或停止腸內喂養(需要4小時)導致患者的喂養計劃中斷，(2)在接受鼻胃喂養的嬰兒中，胃殘留> 50%，(3)腹脹(腹圍比基線增加> 2厘米)，(4)嘔吐(需要1次以上，吸出的胃呈棕色、膽汁或有血漬，但沒有具體數量)，(5)糞便中有大量或潛血。所有標準都應由兩名獨立觀察員確認。

2. 2.

   壞死性小腸結腸炎(NEC, Bell分期2期或3期)的診斷基於以下一種或多種臨床體征(膽汁性胃吸氣或嘔吐，腹脹，糞便中隱血和/或粗血(無裂隙))的存在，以及存在以下三種影像學或超聲檢查結果中的至少一種:(1)腸內氣積症，(2)門靜脈氣體和/或(3)II期或更高階段修正的Bell分期標準的氣腹[21］．

3. 3.

   本研究中缺氧缺血性腦病(HIE)的診斷標準由中華醫學會新生兒學組製定，該學組在(http://guide.medive.cn/)，並符合下列特點:(1)胎兒窘迫跡象，由遲發性減速、心動過緩、羊水胎糞染色和頭皮pH值< 7.1或血乳酸水平> 4.8 mmol/L所示，(2)產後窘迫，由5分鍾時Apgar評分< 6或嬰兒臍帶動脈/產後第一血pH值≤7.00/堿虧缺≥16 mEq所示，並需要新生兒複蘇> 3分鍾，(3)根據改良Sarnat分期NICHD分級，出生後6小時內存在新生兒腦病的證據[18］．

4. 4.

   治療性低溫(TH)的標準符合下列任何一項[19:(1)臍帶血或出生後1小時內采集的任何血液中存在pH值< 7.0或堿基缺陷為> 12 mmol/L的代謝性或混合性酸中毒，(2)符合以下條件之一:5分鍾Apgar評分< 5;出生時開始持續複蘇(如輔助通氣、胸部按壓或心髒藥物)並持續至少10分鍾，且(3)符合中重度HIE診斷標準[18］．

5. 5.

   遲發型血流感染(LOBI，腸外營養分析)定義為經血培養證實的感染，在接受腸外營養後症狀出現時間≥3天[13］．

6. 6.

   根據中國專家共識(2019版)，確診早發性膿毒症(EOS)診斷為生命前72小時內膿毒症發作的起始時間，包括培養證實的膿毒症和臨床證實的膿毒症[22］．

7. 7.

   先天性心髒病(CHD)經二維超聲診斷為結構異常，分為單純性CHD(孤立的、不複雜的繼發性房間隔缺損、動脈導管未閉、室間隔缺損伴正常肺血管阻力或經證實的輕度肺狹窄)和複雜性CHD(需在12月齡前手術的缺陷[23，24］．

8. 8.

   新生兒低血糖定義為出生後48小時內血糖< 40 mg/dL (2.2 mmol/l)或出生後48小時內血糖< 45 mg/dL (2.5 mmol/l) [25］．

9. 9.

   完全腸內喂養的定義是:嬰兒的總營養來自牛奶，為120毫升/公斤/天，終止全腸外營養，最多為10毫升/公斤/天的透明液體，如NaCl或葡萄糖輸注[4，26］．

10. 10.

    開始腸內喂養的時間定義為嬰兒在出生第一天或出生後首次接受任何類型的腸內喂養(包括母乳、人工配方奶)，通過任何給藥途徑(包括Oro/鼻胃管、奶瓶和母乳喂養)和任何奶量[2］．

11. 11.

    最低限度的腸內喂養定義為母乳和/或配方奶的腸內攝入，量不超過20毫升/公斤/天[2］．

12. 12.

    腸外營養定義為通過任何給藥途徑(外周靜脈插管、中心靜脈導管或臍管)接受任何種類的任何體積的營養液至少1天[1］．

13. 13.

    緩慢進給率定義為每日增量< 20 ml/kg/day的進給腸內飼料量[10］．

樣本量計算

主要的比較將是發生FI的嬰兒比例的差異，但據我們所知，沒有關於TH期間FI發生率的報道。樣本量的論證是基於我們的假設。我們中心每年約有90-100名診斷為中重度HIE並接受TH的嬰兒入住[7，27］．在考慮我們的排除標準後，20-30%的HIE新生兒有望被排除。因此，作為一項試點研究和論文研究的時間限製，我們決定登記約74名嬰兒，每組37名嬰兒。事實上，本研究的樣本量大於估計所需的病例數。

隨機治療分配

登記將在嬰兒第一次腸內喂養之前進行，並在他們入院後盡早得到父母的同意後進行。合格的嬰兒被隨機分為實驗組(EEN組)和對照組(DEN組)，使用計算機生成的數字，由獨立觀察員從密封的、不透明的、相同的信封中分配。

隨機幹預

符合條件的新生兒隨機接受早期或延遲的腸內喂養，直到達到完全腸內喂養(120毫升/公斤)的那天。D)或出院回家。根據第一個推薦的腸內喂養方案，兩組嬰兒將遵循完全相同的標準喂養程序(喂奶量、頻率和提前)[28，29，30.]設計用於嬰幼兒NICUs的研究，隻有一個例外，即起始時間。在喂養過程中，如果嬰兒出現了FI，那麼臨床醫生將選擇第二種喂養管理方案繼續喂養1)．所有嬰兒例行檢查腹部體征，主要包括測量腹圍和腸音，以了解其腹部是否準備好進行腸內喂養[31］．在EEN組中，當嬰兒腹部檢查出現腹脹(腹圍比基線增加> 2cm)或腸音異常(持續1分鍾< 4次)，通常提示腸功能異常時，則在此評估時間不開始腸內喂養，由兩名獨立臨床醫生每4 - 6小時繼續評估過程，直到TH結束。同時，從1-2天開始，兩組小鼠均接受早期腸外營養(脂肪乳、氨基酸微量元素、礦物質和維生素)靜脈注射。隨著牛奶體積的增加，PN的體積逐漸減小。一開始喂奶量很少，如果寶寶耐受能力好，逐漸增加。當嬰兒接受鼻胃管喂養時，每次喂養時護士都要檢查胃殘留。我們根據相應的醫囑係統記錄中的數據，計算出每天在24小時內理論上可以達到的奶量(如5 ml/kg q3h，則總奶量為5*8 = 40 ml/day)。我們的研究人員沒有參與納入嬰兒的臨床護理和治療。

停止試驗幹預的標準:(1)患兒出現腸內喂養的嚴重不良事件，主要包括NEC或梗阻，(2)或患兒出現嚴重/不穩定低血壓[30.]，或嚴重的肺出血導致停止TH和禁食必須持續≥24小時。

退出研究的標準:(1)如果TH/rewarming期間不能開始喂養，則EEN組的嬰兒將被排除在試驗之外。(2)在數據不完整的情況下，因父母的決定而放棄治療的住院時間小於3天的嬰兒也將被排除在試驗之外。在所有階段，都要向父母明確表示，他們可以在任何時候自由地讓嬰兒退出試驗，而不需要提供解釋。這些嬰兒將按照臨床團隊指導的現行HIE標準程序進行喂養。(3)治療臨床醫生對隨機化後的嬰兒無現實生存機會的意見，不適合開始腸內喂養。

盲目的研究

這是一個非盲法試驗;在臨床實踐中，對治療醫師、護理人員、家長進行盲視是不可能的。即使是我們這些研究人員、數據評估者和統計學家，當我們看到feed啟動的時間時，也會被揭開雙眼。因此，在嬰兒被隨機分為EEN組或DEN組後，照顧嬰兒的醫療和護理團隊將會了解喂養的細節。

結果測量

1. 1.

   分析的主要轉歸是從試驗入學到出院期間發生FI的嬰兒比例。

2. 2.

   當嬰兒第一次出院時需要評估的次要結局是:遲發性血流感染(腸外營養分析)和低血糖的發生率、新生兒出院時的生存率、腸外營養持續時間、達到完全腸內喂養的持續時間、住院時間和體重增加。

統計分析

所有數據均使用SPSS 26.0軟件進行分析(IBM, Armonk, New York)。正態分布的連續數據用均數±標準差(M±SD)表示，用Student t檢驗。偏差數據描述為中位數和四分位間差，並采用Mann-Whitney U檢驗進行分析。分類數據以百分比表示，並采用卡方檢驗或費雪精確檢驗進行分析。用Kaplan-Meier生存分析來表示發生FI的時間。一個p-value< 0.05為差異有統計學意義。

臨床數據

在研究期間，從2020年9月至2021年8月，共有7731名嬰兒入住我們的NICUs，其中397名(5.14%)嬰兒被診斷為HIE。其中92例(23.17%)診斷為中重度HIE並接受TH的病例納入研究。在符合條件的新生兒中，47例隨機分為早期腸內營養組，45例隨機分為延遲腸內營養組。隨機組中有12名嬰兒被排除在外，占13.04% (EEN組和DEN組共5名和7名嬰兒)，最終分析兩組之間的平衡(x²= 0.785,p= 0.376)，結果如下:(1)在開始幹預前排除了5名符合退出研究標準的嬰兒。(2)排除7例符合停止試驗幹預標準的患者中止幹預。被排除在最終分析之外的12名嬰兒接受了標準的HIE護理和治療。其中，兩組共死亡3例(3.26%)，差異無統計學意義(2.13% vs 4.44%)p= 0.613):入院後1 ~ 3天，EEN組多器官衰竭1例，DEN組多器官衰竭腦疝2例，死亡前均未開始腸內進食。第二，兩組腸內喂養後發生NEC (Bell 2期)3例(3.26%)，差異無統計學意義(4.25% vs 2.22%)p= 1.000): EEN組2例，DEN組1例。除3例死亡外，所有病例均恢複良好，根據臨床醫生的決定出院回家(圖1)。1)．

隨機分組後，對80例完成幹預的患者進行分析。我們醫院是兒科三級醫院，沒有產房，所以來我們NICU的嬰兒都是從其他醫院坐急救車過來的。所有嬰兒窒息的初始複蘇都是在我們的NICU外完成的，因此許多嬰兒無法獲得完整的氣體數據。本研究中隻有46例(57.5%)嬰兒(其中EEN組26例，DEN組20例)能在出生後1小時內獲得血氣數據(包括臍帶氣值)。HIE或窒息的嚴重程度(Apgar評分、血氣和乳酸)或並發症(CHA和EOS)或治療(抗生素和血管活性藥物)等可能影響喂養的混雜因素在兩組間無差異。對新生兒的其他人口學、並發症、實驗室結果和輔助治療進行分析，發現組間無差異p> 0.05)2，3.而且4．

腸內喂養方案

隻有62例(77.50%)嬰兒達到了完全的腸內喂養(EEN組33例，DEN組29例)，另外18例(22.50%)嬰兒(兩組各9例)接受了相同的飼料管理，但沒有達到完全的腸內喂養量的目標，並比臨床醫生建議的更早出院，由其家人決定。兩組未達到完全腸內喂養目標的嬰兒比例相似(21.43% vs 23.68%， x²= 0.058,p= 0.809)。與DEN組相比，EEN組開始腸內喂養的平均時間(2.00±0.91 vs 4.84±0.97)d²=−13.492，p< 0.001)。各組奶牛起胎和出院時的喂奶方式和喂奶類型相似(p> 0.05)。兩組初腸內日平均喂奶量(13.62±2.22 vs 14.43±2.84 ml/kg)差異無統計學意義。d, T = -1.412p= 0.162)。完全腸內喂養的兩組嬰兒在喂養過程中平均奶量和進奶速度無差異(125.79±3.40 vs 124.67±3.98 ml/kg)。d, T = 1.372，p= 0.175;14.79±3.69 vs15.72±4.38 ml/kg。d, T = -0.979，p= 0.332)。除腸內喂養起始時間外，兩組采用相同的喂養方式，如表所示4．

臨床結果

主要結果:共有23例(28.75%)發生FI。與DEN組相比，EEN組新生兒FI發生率無差異(26.19% vs 31.58%， x²= 0.283,p= 0.595)(表5)．Kaplan-Meier分析兩組間FI發生率無顯著差異(Log Rank, x²= 0.062,p= 0.803)(圖2)．

次要結果:在最終分析的嬰兒中，沒有一例死亡和患LOBS。兩組低血糖發生率無差異(14.29% vs 15.79%， x2 = 0.035，p= 0.851)。EEN組腸外營養、達到完全腸內飼料及住院時間均短於DEN組，差異有(8.81±1.67 vs 10.61±2.06,T = -4.299);p< 0.001;9.91±1.88 vs 12.24±2.50天，T = -4.182，p< 0.001;12.55±4.57 vs 16.47±5.27天=−3.566，p= 0.001)。出院時體重和增重(出生日與出院回家日之間)無差異[3.24±0.40 vs 3.28±0.41 kg, T = -0.393，p= 0.695;8.41(−1.69,15.79)和8.22 (0.92,14.78)g / d、Z = 0.101,p= 0.919]。

隨訪未達到完全腸內喂養的病例:在這些患者出院回家7天後，一名研究人員通過電話了解隨訪日的結果。EEN組17例(94.44%)隨訪成功，1例(5.56%)隨訪失敗。如此小的樣本，兩組之間沒有做進一步的比較。EEN組僅有1例出現FI，可見血便，14 d時再次入院。再次入院後，根據其化驗結果正常，禁食2天治療有效，排除消化道感染為諾如病毒或輪狀病毒，住院5天後出院回家。沒有一個嬰兒在出院回家後發生NEC或死亡。大多數(94.12%)在家中進行母乳喂養，全部實現全腸內喂養。

對接受低溫治療的HIE患兒進行輔助幹預是優化這一高危組患兒預後的重要研究領域。指導營養支持的數據有限。因此，即使樣本量很小，我們的隨機對照試驗也值得鼓勵。嬰兒被隨機分為在治療性低溫/複溫期間或之後開始腸內喂養，並提供了喂養指南。

開始喂養的時間根據隨機組，但隻有當參與的嬰兒通過腹部檢查評估其腸道功能正常時才開始喂養。本研究中，EEN組腸內喂養起始時間為2.00±0.91天，DEN組為4.84±0.97天，與Chang等相似。[3.］．這說明大多數臨床醫生根據對嬰兒腹部情況的判斷，選擇在第二天開始喂養。除腸內喂養起始時間外，兩組均采用相似的喂養方式。兩組在起始日給予的腸內飼料奶量均最小< 20 ml/kg/day(13.62±2.22 vs 14.43±2.84 ml/kg)。d,p= 0.162)，兩組奶牛泌乳速度均較慢< 20 ml/kg/day(14.79±3.69 vs15.72±4.38 ml/kg)。d,p= 0.332)(10,30)。先前的研究表明，對接受全身低溫治療的中、重度HIE的足月和近期嬰兒進行最低限度的腸內喂養是可行的，而且不會產生嚴重的並發症[10］．另一方麵，快速增加奶飼料量可能增加NEC的風險，這可能引起喂養不耐受或腸道功能障礙。一些觀察數據沒有發現以更快或更慢的速度增加飼料的優勢[29］．因此，本研究建議的喂養策略是盡量減少腸內喂養和緩慢增加奶飼料的速度，以確保接受TH的新生兒的安全。

新生兒HIE中NEC的發生率較低[13，根據之前的報告，甚至報告稱沒有人開發NEC [1，2，3.，4，5，6］．由於這些研究中的嬰兒幾乎是足月或近月兒，而我們的研究中隻有2個早產兒，因此NEC成為一種罕見的疾病，發病率很低(0-0.5%)，因此很難招募足夠的患者參與我們的研究來顯示NEC的組間差異。在我們的試驗中，兩組NEC有3例(3.26%)，差異無統計學意義(4.25% vs 2.22%)p= 1.000)，他們被排除在最後的分析之外。

雖然最終分析的嬰兒沒有死亡，但隨機化後有3例(3.26%)死亡，兩組無差異(2.13% vs 4.44%)p= 0.613)。沒有人死於飼料，因為沒有人開始喂養。兩組低血糖和體重增加的發生率也相似。這些發現與一些回顧性研究一致[1，2，3.，4，5，6，7，13］．在我們的研究中也沒有發生LOBS的病例，之前的一些關於HIE新生兒的報告沒有發現在低體溫治療期間或之後菌血症的發生率增加，這與我們的結果一致[19］．

我們的研究證實FI在HIE患兒中非常常見。經證實，包括我們研究在內的28.75%的嬰兒出現喂養不耐受，其發病率在普通早產兒中類似16-29% [32，33］．與延遲腸內喂養相比，早期腸內營養並沒有增加FI的風險(26.19% vs 31.58%， x²= 0.283,p= 0.595;Log Rank, x²= 0.062,p= 0.803)，這是以前從未報道過的。HIE患兒在接受TH治療時，不僅應觀察NEC，還應觀察FI，因為這些人群中FI的發病率較高。該並發症與壞死性小腸結腸炎(NEC)的發生存在潛在相關性[34］．發生喂養不耐受的危險因素之一是腸係膜灌注和氧合障礙[20.，34]，這可能同時發生在HIE和圍產期窒息的嬰兒中。因此，FI在這一人群中很常見，發病率很高。

兩組之間的短期結果在18例未達到完全飼料的病例中是相似的，隻有1例EEN組在出院回家後發生FI。我們的結果表明，各組之間在喂養不耐受或其他胃腸道不良事件或嚴重並發症方麵無差異。因此，我們認為，早期腸內營養可能被證明是可行和安全的延遲腸內營養，腸內喂養最少，提前喂養速度慢。

根據我們的發現，與DEN組相比，EEN組的PN平均時間、達到完全腸內喂養和住院時間更短，這與Chang等人的研究結果相似。[3.和Gale C等人。[13］．可能的原因可能是這樣的:首先，嬰兒延遲的腸內喂養可能會使臨床醫生更加擔心他們還沒有給嬰兒足夠的時間來達到喂養的目標，所以他們通常會稍後停止PN，讓嬰兒稍後出院回家。其次，與DEN組相比，EEN組越早開始腸內喂養，采用相似的喂養方式，越有可能達到目標喂養目標。長期腸外營養可能增加嚴重全身感染、靜脈營養相關膽汁淤積和腸道免疫損傷的風險[35］．另一方麵，長期住院可能導致更多的費用和增加母嬰分離時間。因此，與延遲腸內營養相比，早期腸內營養具有縮短這些時間的優勢。

TH期間的喂養策略是一個重要的領域，但到目前為止還沒有進行RCT研究。為什麼?也許做這件事有很多困難。這項試驗也是關於喂養幹預的可行性和有效性。首先，隨機組中有12/92例(13.04%)不能啟動或繼續幹預。人群中不能隨機幹預的比例較大，使我們研究的適當樣本進一步減少。由於之前沒有rct，目前為了納入足夠的病例而進行多重研究是不安全的。其次，在臨床實踐中，要求所有的臨床醫生100%按照標準方案治療嬰兒是非常困難的，特別是當嬰兒出現FI時。我們允許兩種推薦的腸內喂養方案的選擇1)，根據臨床醫生在實踐中的經驗來解決這一問題。第三，父母在研究中的依從性可能有很大差異。在我們的研究中，有18例(22.50%)患者在其家人的決定下提前出院回家，而臨床醫生建議他們實現完全的腸內喂養，需要隨訪以了解結果。如果無法與父母聯係，可能會丟失完整的數據，例如我們的研究丟失了1例(5.56%)的隨訪。盡管這個實驗的樣本量很小，但它證明了喂養幹預的可行性。

我們研究的主要優勢在於，這是第一個關於在接受TH的HIE患者中進行腸內營養的RCT。與延遲腸內營養相比，我們的研究證明了早期腸內營養治療HIE的可行性和安全性。在這項研究中，我們還首次檢查了人群中FI的發生率。該試驗也證明了喂養幹預對新生兒HIE的可行性。

這項研究有一定的局限性。第一，本研究未實現雙盲。盡管兩組臨床醫生根據我們推薦的喂養策略調整了他們的喂養過程，但態度和實踐的差異可能解釋了停止PN時間和住院時間的差異。這些限製了我們研究結果的可泛化性。在這個隊列中隻有3例死亡被排除在最終分析之外，因此在評估如此小的樣本量的死亡風險方麵受到了限製。因此，這項研究可以進一步擴展到包括更多的嬰兒，並將被設計用於評估人群的死亡率。

與延遲腸內營養相比，對於接受TH的新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)患者，根據推薦的喂養策略(包括最小的腸內喂養和緩慢的提前喂養率)進行早期腸內營養可能是可行和安全的。在這一高危組嬰兒中，FI是常見的，在喂養過程中不可忽視。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。建議應提交給21277201 @qq.com．

TH:

低溫治療

催促:

缺血腦病

NEC公司:

壞死性小腸結腸炎

FI:

喂養不耐受

nicu:

新生兒重症監護病房

即使:

早期腸內營養

窩:

延遲腸內營養

PN:

腸外營養

個隨機對照試驗:

隨機對照試驗

冠心病:

先天性心髒缺陷

英國:

大不列顛及北愛爾蘭聯合王國

c反應蛋白:

c反應蛋白

PCT:

原降鈣素

MV:

機械通風

中國人民保險公司:

外周插入中心導管

EOS:

早發性敗血症

遺傳算法:

孕齡

LOBI:

遲發性血流感染

我們感謝所有參與這項研究的嬰兒和他們的家人。我們感謝審稿人的寶貴意見和建議。

這項研究沒有獲得資金支持。

作者和隸屬關係

1. 中國重慶，重慶醫科大學附屬兒童醫院(該機構也被Ringgold認證為“重慶醫科大學附屬兒童醫院”)新生兒科

   胡亞，陳峰，項新宇，王芳，華子玉，魏紅

2. 兒童發育與障礙教育部重點實驗室，重慶，中國

   胡亞，陳峰，華子玉，魏紅

3. 國家兒童健康與疾病臨床研究中心，重慶，中國

   胡亞，陳峰，華子玉，魏紅

4. 中國兒童發育與危重疾病國際科技合作基地，重慶市兒科重點實驗室，重慶

   胡亞，華子玉，魏紅

貢獻

YH:研究設計，數據分析，驗證，數據解釋，寫作;HW:文獻檢索，數據，研究設計，數據收集，數據分析，數據解釋，寫作，驗證;FC:數據分析、驗證、可視化;XX:樣品采集;FW, ZH:研究設計。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到香港魏．

倫理批準和同意參與

人體研究經重慶醫科大學臨床研究倫理委員會審核通過(注冊號:2020/R/144)。經受試者父母或法定監護人書麵知情同意。我們確認，所有方法都是按照2013年《赫爾辛基宣言》及其後續修正案中規定的道德標準進行的。

發表同意書

所有作者同意發表。病人同意發表不適用，因為我們的手稿不包含任何個人的數據。

相互競爭的利益

作者聲明，該研究是在不存在任何可能被解釋為潛在利益衝突的商業或金融關係的情況下進行的。

出版商的注意

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