兒童循環嘔吐綜合征:代表意大利兒童胃腸病學、肝髒病學和營養學會(SIGENP)和意大利兒童神經病學學會(SINP)開展的一項全國性的當前實踐調查

背景

循環嘔吐綜合征(CVS)是一種罕見的功能性胃腸疾病，對兒童及其家庭的生活質量有相當大的負擔。本研究的目的是評估意大利三級護理中心對CVS的診斷模式和治療方法，以及根據亞專業的差異，並探索潛在的預測因素是否與不良結果或對特定治療的反應相關。

方法

橫斷麵多中心基於網絡的調查，涉及意大利兒科胃腸病學、肝髒病學和營養學協會(SIGENP)和意大利兒科神經病學協會(SINP)的成員。

結果

共收到67份答複並進行了分析。大多數受訪單位的患者人數不足20人。超過一半的患者在3到5次發作後轉診，四分之一的患者在5次發作後轉診。我們報告了意大利臨床醫生的不同診斷方法，這在比較消化科醫生和神經科醫生時尤其明顯。此外，我們的調查顯示，在催吐階段，根據具體的臨床，對某些藥物有偏好，這反映了醫生的文化背景。

結論

總之，我們的調查強調了我國臨床醫生對兒童CVS的診斷和管理缺乏共識，因此需要製定一個全國性的共識指南來規範這一實踐。

周期性嘔吐綜合征(CVS)是一種罕見的功能性胃腸道(GI)疾病，其特征為典型的反複嘔吐和持續數小時至數天的強烈惡心[1，2，3.］．發作期間穿插著不同的持續時間，在此期間患者恢複到基線健康狀況[1，2，3.］．CVS的發病率估計為每10萬受試者3.2例，而患病率介於1.9至2.3%之間[4，5，6，7];然而，後者可能是由於對該障礙的確定不足或診斷不足而造成的低估[8］．

CVS由於頻繁住院，對兒童及其家庭的生活質量造成了相當大的負擔，並對社交和學業能力產生了影響[9，10］．此外，該綜合征與大量的醫療保健費用相關，包括定期門診評估、急診就診、延長住院時間和使用診斷調查，提倡有必要進行成本效益管理，以限製其對醫療保健係統的財務影響[11］．

盡管我們對兒童CVS發病機製的理解仍然有限，但已經假設了幾種機製，包括下丘腦-垂體-腎上腺激活、自主神經功能障礙、線粒體DNA多態性、遺傳異常、神經元高興奮性和胃運動障礙[12］．值得注意的是，偏頭痛的個人和家族病史的高患病率、抗偏頭痛治療的有效性、線粒體DNA多態性的存在以及在生活後期從CVS到偏頭痛的頻繁發展進展表明了一個共同的病理生理過程，反過來，將CVS視為一種與偏頭痛相關或與偏頭痛相當的疾病[13，14，15，16］．因此，CVS由小兒胃腸病學家和小兒神經病學家共同管理的情況並不少見。

臨床病史足以診斷CVS，絕大多數符合當前標準的兒童通常被標記為特發性形式。然而，在一組兒童中，需要排除危及生命或可治療的疾病。由於不分青紅皂白的診斷方法成本高、耗時長且具有侵入性，因此強烈建議根據臨床懷疑，通過精確調查排除主要的器質性原因[1］．此外，目前的治療方法旨在識別和避免個別誘因，終止急性期，防止嘔吐周期或降低其頻率和強度[17，18］．然而，由於缺乏任何特定治療的有效性的證據，CVS的管理仍然主要基於臨床專業知識和專家意見。因此，治療CVS兒童的醫生的文化背景可能會顯著影響決策方法。

本研究旨在評估意大利三級護理中心對CVS的診斷模式和治療方法，以及根據亞專業的差異，並探索潛在的預測因素是否與不良結果或對特定治療的反應相關。

這項基於網絡的橫斷麵多中心調查於2019年10月至2020年9月期間進行。核心研究小組(GDN, UR, PP, SM, RT, PQ和OB)開發了一份問卷，目的是評估意大利三級中心治療CVS兒童的實踐。該調查的概念是在2019年7月意大利小兒胃腸病學、肝髒病學和營養學會(SIGENP)神經胃腸病學和運動工作組會議期間提出的，意大利小兒神經病學學會(SINP)的代表也出席了會議。在與工作組成員和來自意大利領先的兒童胃腸病學和神經病學中心的代表進行討論後，作者確定了圍繞CVS的流行病學、診斷和管理的主要爭議，這些爭議隨後被納入問卷。調查最初由GDN、SM、RT和PP創建，然後由PQ和OB進行了兩輪嚴格的審查和編輯。最終版本的問卷以電子形式發送給SIGENP和SINP的所有成員。每3個月通過直接電子郵件發送提醒，以確保調查完成，並代表分散在意大利全國領土上處理CVS患者的主要中心。問卷包括14道選擇題和7道開放式題，其中選擇題為必填項，以保證問卷順利完成。該問卷載於補充材料(補充表)1)．該調查沒有要求披露受訪者的身份，隻要求披露醫院和所在城市的名稱。調查按照標準調查分配政策進行分配。該研究方案符合1975年《赫爾辛基宣言》(2008年第6次修訂)的倫理準則。研究的主要重點是確定意大利各地中心CVS患者的診斷和管理的現行做法。

統計分析

結果采用簡單描述性分析的方法進行評價。Kruskal-Wallis單因素秩方差分析，其次是卡方檢驗。采用似然比檢驗(LR)檢驗變量間關聯的顯著性。因此，顯著性水平被設定為0.05，如果有的話p-值小於0.05為有統計學意義。通過運行社會科學軟件包第21版(SPSS Inc.，芝加哥，伊利諾伊州)進行統計分析。

共收到來自51個中心不同診所的67份問卷並進行分析。數字1提供了參與中心在意大利的分布情況。大多數受訪者來自意大利北部(26,38.8%)，其次是南部(23,34.3%，包括島嶼)和中部(18,26.9%)。各診所護理的CVS患者數量為:1例100例(1.5%)，3例50 ~ 100例(4.5%)，4例20 ~ 49例(6%)，22例10 ~ 19例(32.8%)，37例少於10例(55.2%)。

41個中心的消化內科門診隨訪患者(61.2%)，15個中心的神經內科門診隨訪患者(22.4%)，9個中心的神經-消化內科聯合門診隨訪患者(13.4%)，1個中心的頭痛門診隨訪患者(1.5%)，1個中心的特定CVS門診隨訪患者(1.5%)。數字2描述每個特定診所護理的病人數量。不同診所的護理人數並無顯著差異(p= 0.386, ns)。

診斷標準

41家診所(61.2%)采用羅馬IV診斷標準，16家診所(23.9%)采用國際頭痛疾病分類(ICHD)-III beta標準，8家診所(11.9%)采用北美兒科胃腸病、肝髒病和營養學會(NASPGHAN)標準，2家診所(3%)同時采用羅馬IV和ICHD-III beta標準(圖4)。3.)．表格1說明根據具體門診采用的標準。采用的診斷標準與門診服務類型之間有統計學差異(p= 0.002)。

鑒別診斷

疑似CVS患者嘔吐的主要器質性原因有36家(53.7%)為胃腸疾病，33家(49.2%)為神經係統疾病，19家(28.3%)為代謝和內分泌原因，19家(28.3%)為感染，3家(4.5%)為泌尿係統原因，3家(4.5%)為其他原因，其中2家(3%)為遺傳原因，1家(1.5%)為闌尾炎原因。補充表2總結臨床醫生根據門診具體情況確定的主要器質性原因。除腸胃疾病外，不同的診所環境並無統計學差異，腸胃疾病通常由腸胃科醫生(p= 0.006)。在回答開放性問題的應答者(27,40.3%)中，被確定為嘔吐原因的病理是:癲癇8例(Panayiotopoulos綜合征5例)，闌尾炎5例，食物不耐症4例，腸梗阻5例，腹腔疾病3例，先天性巨細胞病毒感染3例，腸扭轉2例，假瘤腦2例，炎症性腸病2例，食管炎2例，腦瘤2例，胃炎1例，幽門螺杆菌感染1例，腸炎後綜合征1例，離子通道病1例，腸係膜上動脈綜合征1例，GLUT-1缺乏1例，旋轉不良1例，Chiari畸形1例。

時間來診斷

大多數單位(42個診所，62.7%)在3至5次急性發作後收到疑似CVS的轉診，而近三分之一的中心(22個，32.8%)在超過5次急性發作後收到轉診。3名應答者(4.5%)在2次嘔吐發作後才接受疑似CVS的轉診。轉診時所記錄的被攻擊次數與門診類型之間並無統計學差異(p= 0.86, ns)。

並發症

63家診所記錄的最常見共病是頭痛(94%)，34家診所記錄的焦慮(50.7%)，29家診所記錄的睡眠障礙(43.3%)，28家診所記錄的腸易激綜合征(41.8%);6家診所記錄了其他共病(9%)，特別是神經發育遲緩2例(3%)，便秘1例(1.5%)，腹腔疾病1例(1.5%)，眩暈1例(1.5%)，飲食失調1例(1.5%)。1個診所(1.5%)無共病記錄。根據不同門診記錄的CVS患者的共病情況彙總在補充表中3.．在不同的臨床環境中沒有發現統計學差異。在對開放式問題的應答者(26家診所，38.8%)中，CVS患者中確定的主要共病是:107例頭痛，65例腸易激綜合征，51例睡眠障礙，22例焦慮，9例偏頭痛，4例睡眠異常，1例自閉症，1例腹腔疾病，4例腹痛，1例睡眠延遲誘導，1例眩暈。

家族病史

58家(86.6%)有偏頭痛家族史，30家(44.8%)有功能性胃腸功能障礙，20家(29.9%)有兒童期綜合征(包括良性陣發性斜頸、良性陣發性眩暈和腹性偏頭痛)，10家(14.9%)有周期性嘔吐綜合征。補充表4描述了根據特定門診診斷的CVS患者的疾病家族史。除兒童周期性綜合征外，在不同的臨床環境中沒有發現統計學差異(p= 0.046)。在對開放性問題的應答者(22家診所，32.8%)中，206例患者有偏頭痛家族史，37例患者有功能性GI障礙，7例患者有CVS, 2例患者有腸易激綜合征，1例患者有良性發作性眩暈。

觸發器

應激是患者最常見的誘因，77.6%(52人)的應答者報告了應激，其次是27人(40.3%)睡眠不足，22人(32.8%)過度興奮，20人(30%)感染，9人(13.4%)月經周期，6人(9%)體育鍛煉和食物，3人(4.5%)其他因素，包括發燒、陽光照射和開車旅行。補充表5描述根據具體門診情況在患者中確定的主要誘因。除了食物外，在不同的臨床環境中沒有發現統計學差異，食物通常是由胃腸病學家和神經胃腸病學家(p= 0.019)。

在對開放式問題(18家診所，26.9%)的應答者中，壓力是105例患者的觸發因素，22例患者感染，6例患者過度興奮，5例患者睡眠不足，4例患者月經周期。

篩選試驗

幾乎所有調查應答者(63,94%)都進行了基線檢測，以確定有機原因，包括全血計數、c反應蛋白、電解質、血糖、肌酐、尿毒症、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、γ -穀氨酰轉氨酶、澱粉酶、脂肪酶和尿液分析;48名(71.6%)受訪者進行了血氣分析;45人(67.2%)進行腹腔篩查;35(52.2%)氨和乳酸水平;25例(37.3%)上GI係列;23例(34.3%)腹部及骨盆超聲檢查;24例(35.8%)腦電圖;16(23.9%)腦磁共振成像;5例(7.5%)上消化道內鏡及活檢;2(3%)其他調查，如尿有機酸和血清氨基酸、眼科會診和兒童神經精神科會診。 Two respondents (3%) did not perform any investigation. Supplementary Table6總結了根據具體門診進行的篩選試驗。除氨和乳酸水平外，在不同的臨床環境中沒有發現統計學差異，這兩項通常由消化內科醫生(p= 0.015)。

治療

在前驅症狀期，最廣泛使用的藥物是昂丹西酮(35個診所，52.2%)，其次是鎮靜劑，如勞拉西泮和咪達唑侖(11個診所，16.4%)，舒馬曲坦(8,11.9%)和阿瑞吡坦(6,9%)。其他藥物，如抗驚厥藥、止痛藥、維生素B6、類固醇和消炎美辛、咖啡因和丙氯拉嗪的組合也被使用(6個診所，9%)。23名(34.3%)應答者在前驅期未使用任何藥物。

恩丹西酮是催嘔吐期最常用的藥物(56個診所，83.6%)，以及支持性護理，如在黑暗、安靜的私人房間減少刺激(41,61.2%)，靜脈輸注10%葡萄糖(35,52.2%)，或靜脈輸注生理鹽水(14,20.9%)。17家醫院(25.4%)在催吐期使用質子泵抑製劑₂-受體拮抗劑減5(7.5%)，鎮靜劑減17(26.9%)，非甾體抗炎鎮痛藥減7(10.4%)，其他治療，如撲熱息痛、類固醇和口服補液減7(9%)。

43個單位(64.2%)在間歇期促進了生活方式的改變和安慰。常用的預防性藥物治療為賽庚啶34例(50.7%)，匹唑替芬17例(25.4%)，阿米替林17例(25.4%)，線粒體補充10例(14.9%)，抗驚厥藥物7例(10.4%)，阿瑞吡坦4例(6%)，普萘洛爾4例(6%)。8個單位(11.9%)使用的其他治療包括氟桂利嗪、5-羥色氨酸、質子泵抑製劑、撲熱息痛、補充鎂。

補充表7根據具體門診總結了CVS患者的治療方法。不同臨床環境間除H₂受體拮抗劑(p= 0.004)和鎮靜劑(p= 0.03)。

結果

關於最常見的長期結果，25人(37.3%)報告進展為偏頭痛，21人(31.3%)報告症狀持續且健康期延長，20人(29.9%)報告症狀完全緩解，6人(9%)報告進展為其他功能性胃腸功能障礙，4人(6%)報告症狀持續具有相同特征。補充表8描述根據具體門診確定的長期結果。特別是，在偏頭痛進展方麵，各診所之間報告了顯著的差異(p< 0.001)和症狀持續伴隨健康期延長(p= 0.024)。家族史或優先采用預防治療與長期預後無統計學相關性。

研究的局限性

雖然據我們所知，目前的研究是目前關於CVS患者診斷和管理的國家實踐中最廣泛的數據收集，但我們必須承認一些局限性:調查的設計旨在快速和容易完成，涉及大量的中心，盡管收集的數據缺乏準確性;因此，它不能保證結果的可靠性。此外，盡管粘性很大，但我們不能確定所有照顧CVS患者的中心都對問卷做出了回應。但是，上述廣泛的地域分布和高回複率很可能是一個可靠的國家代表。

這項基於網絡的全國性調查包括了SIGENP和SINP的所有成員，評估了意大利三級護理中心對CVS兒童管理的態度和做法。地理分布(16/20個地區)和較高的回複率表明目前收集的數據可能是一個可靠的代表性圖像。大多數受訪單位照顧不到20名患者(88%)。此外，超過一半的患者在3到5次發作後轉診，四分之一的患者在5次發作後轉診。考慮到CVS與其他有機病理的區分困難，多學科團隊的方法是必要的，以發現輕微異常和指導基線篩查調查。然而，在意大利隻有數量有限的神經-胃腸病學聯合門診和1個專門的CVS診所，患者的隨訪主要由兒童胃腸病學家或神經病學家單獨進行。

有趣的是，不同單位記錄的診斷方法不同，采用的診斷標準與門診服務類型之間的關係在我們的報告中具有統計學意義。特別是羅馬四世的標準[2，3.]被80.5%的消化內科醫生采用，而隻有20%的神經內科醫生采用;相反，ICHD-III beta標準[1960%的神經科醫生和10%的胃腸科醫生使用。雖然這些標準被廣泛使用，但它們之間存在許多差異:羅馬四世標準的特殊性[2，3.是以較低的特異性為代價的較高敏感性，因為僅需要兩例典型發作就可製定診斷，而對於兩種ICHD-III beta，至少需要五例發作[19和NASPGHAN標準[1］．此外，前者承認可能出現一些輕微的間歇性症狀，如腸易激綜合征、惡心和消化不良。因此，所采用的診斷標準的類型可能會影響診斷過程。

與其他功能性胃腸道疾病不同的是，CVS不應該僅僅基於診斷標準進行診斷，因為需要仔細評估症狀，並且應該排除許多器質性原因。事實上，我們的調查中出現了幾種多學科器質性疾病，突出了文獻中經常強調的一個關鍵點，即CVS患者應進行廣泛的鑒別診斷，這可能會導致診斷延遲[1，2，20.，21，22，23］．因此，目前可用的共識指南[1]建議進行基線篩查，包括血常規檢查和上消化道係列檢查，但如果出現特定的報警特征，如腹部體征(如膽汁性嘔吐)、神經係統異常檢查(如乳頭水腫、精神錯亂)、觸發因素(如高脂肪或高蛋白餐、長時間禁食)和嘔吐發作模式的改變或惡化，則應進行其他檢查。

盡管如此，我們報告了意大利臨床醫生之間不同的診斷方法，這在比較消化科醫生和神經科醫生時尤其明顯，前者更傾向於開出代謝測試，如氨和乳酸測試，而後者則是腦電圖測試。有趣的是，與其他臨床醫生相比，胃腸病學家在疑似CVS患者中發現了明顯更高的胃腸道疾病發生率。兩個單位聲明在診斷前不進行調查測試，這表明需要更廣泛和統一的診斷過程的信息。

幾乎所有的應答者都認為頭痛是CVS患者的常見共病，四分之三的患者有偏頭痛家族史;這證實了CVS和偏頭痛之間的聯係[24］．事實上，在人口學、觸發和緩解因素以及相關的臨床特征方麵，已經發現了兩者之間的一些相似之處[25］．此外，兩種線粒體多態性被發現與這兩種情況高度相關[26］．最近Ellingsen等人證實了CVS和偏頭痛潛在的共同病理生理機製[27]，他們首次報道了與健康對照相比，兩種病理患者在功能磁共振成像中與感覺運動網絡的島島連接改變。另一種常見的共病記錄是焦慮，有一半的應答者報告了這一問題。類似於其他功能性消化係統疾病[28，29， CVS兒童焦慮的風險增加[30.]，而且它對生活質量的影響似乎比疾病特征(如發作的頻率和持續時間)更大[31］．值得注意的是，據報道，一名兒童使用認知行為療法和心率變異性生物反饋可改善CVS症狀，指出作為CVS兒童醫學評估的一部分，對精神病症狀進行篩查的潛在臨床影響[32］．這方麵尤其相關，因為壓力會引發CVS發作[33］．我們的報告區分了消極壓力和興奮，78%的受訪者認為前者是常見的誘因，而隻有31%的人認為後者是常見的誘因。睡眠不足是另一個常見的誘因(43%)，因此還應強調適當的睡眠衛生。

我們的調查證實了CVS患者使用的多種治療策略。在缺乏大型臨床試驗的情況下，最佳治療方法仍未確定，治療指征主要由NASPGHAN共識指南驅動，主要基於專家意見[1］．由於治療反應是可變的，臨床醫生經常必須在不同的藥物之間導航是合理的[34］．然而，我們的調查顯示，在催吐階段，根據特定的臨床，對某些藥物有偏好，這反映了醫生的文化背景(消化內科和神經內科)。在疾病的其他階段，沒有觀察到治療方法的顯著差異。昂丹西酮是前驅期最常用的藥物。有強有力的證據表明恩丹西酮在終止嘔吐發作方麵的有效性[13，30.，35，36]，但其在前驅期的作用有待進一步評估[37］．

符合文獻資料[12]，我們的研究表明CVS的自然史在很大程度上是可變的:神經科醫生報告進展為偏頭痛的頻率顯著更高，而胃腸科醫生報告症狀持續，健康期延長;隻有少數應答者(7.5%)報告症狀持續且特征不變。

總之，我們的調查強調了我國臨床醫生對兒童CVS的診斷和管理缺乏共識。盡管這項調查報告了一個一般合適的轉診時間到三級中心，但與其他國家相比，每個中心隨訪的患者數量較少，這支持了在意大利兒科醫生中更廣泛傳播的需要，因為CVS可能是一種未被承認的疾病，當考慮時，不難診斷。在診斷和治療算法方麵沒有統一的意見，因此需要一個全國性的共識指南來規範實踐。一項多中心前瞻性研究評估病史、臨床特征、實驗室和儀器檢測及其與治療反應和長期結果的可能相關性，可能有助於確定可能指導CVS兒童診斷和治療的特定疾病表型。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

簡曆:

周期性嘔吐綜合征

腦電圖:

腦電圖

GI:

胃腸

四:

靜脈注射

SIGENP:

意大利小兒胃腸病、肝髒病和營養學會

SINP:

意大利兒科神經學會

LR:

似然比檢驗

不適用。

作者在這項工作中沒有得到具體的資助。

作者指出

1. 薩拉·伊索爾迪和喬瓦尼·迪·納爾多也做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

1. 意大利拉丁羅馬薩皮恩紮大學聖瑪利亞·戈雷蒂醫院婦幼保健部

   Sara Isoldi & Saverio Mallardo

2. 00189羅馬薩皮恩紮大學聖安德裏亞醫院神經科學、精神健康和感覺器官係(NESMOS)，醫學和心理學院，意大利拉齊奧羅馬

   Giovanni Di Nardo & Pasquale Parisi

3. 兒科急診科，Bambino Gesù意大利羅馬，住院和保健研究研究所兒童醫院

   Umberto勞茨

4. 意大利羅馬，住院和保健研究所，Bambino Gesù兒童醫院消化內窺鏡和外科

   雷納托Tambucci

5. 兒科，A.O.R.N. Santobono-Pausilipon，那不勒斯，意大利

   保羅Quitadamo

6. 兒科，Ospedale " F。Del Ponte”，Insubria大學，瓦雷茲，意大利

   西爾維亞塞爾瓦托

7. 意大利亞曆山德裏亞阿齊恩達·奧斯達裏拉兒童醫院兒科

   恩裏科Felici

8. Regina Margherita兒童醫院小兒消化內科，Azienda Ospedaliera-Universitaria, Città della Salute e della Scienza di都靈，意大利都靈

   法比奧Cisaro

9. 意大利卡坦紮羅"大希臘"大學醫學和外科科學係小兒科

   Pensabene羅

10. 意大利維羅納大學兒科學部，外科科學係，牙科，婦科和兒科

    克勞迪婭Banzato

11. 意大利那不勒斯，坎帕尼亞大學“路易吉·凡維泰利”婦女、兒童、普通和專科外科

    Caterina Strisciuglio

12. 成人和兒童人類病理兒科消化內科巴雷西”，意大利墨西拿大學

    克勞迪奧·羅馬諾

13. Montis Regalis醫院小兒科，Mondovì，意大利庫尼奧

    Patrizia褐

14. 意大利波爾紮諾波爾紮諾醫院兒科

    弗朗西斯卡Rigotti

15. 意大利貝加莫，Papa Giovanni XXIII醫院兒科肝病、胃腸病學和移植

    Naire Sansotta

16. 意大利帕維亞大學聖馬特奧醫院兒科診所

    Silvia Caimmi & Salvatore Savasta

17. 意大利蒙紮，米蘭比柯卡大學，聖傑拉爾多醫院兒科

    喬凡娜Zuin

18. 意大利米蘭，IRCCS聖拉斐爾科學研究所兒科

    瑪麗娜迪斯蒂法諾

19. 意大利維羅納內格拉爾聖克魯茲·唐·卡拉布裏亞醫院兒科

    西爾維亞醋酸甲羥孕酮

20. 意大利福賈大學兒科醫學和外科科學係

    安吉洛Campanozzi

21. 意大利羅馬薩皮恩紮大學兒科，小兒消化病學和肝髒部

    羅西

22. 兒科，Università安科納，意大利，馬凱理工大學

    西蒙娜•加蒂

23. 兒科胃腸病學，Malattie罕見，Ospedale兒科Microcitemico A. Cao, ARNAS Brotzu，卡利亞裏，意大利

    馬拉Corpino

24. 意大利博洛尼亞Azienda USL Ospedale Maggiore兒科

    Patrizia Alvisi

25. 意大利特雷維索卡豐塞洛醫院兒科

    斯特凡諾Martelossi

26. 意大利費拉拉費拉拉大學醫學係兒科科

    Agnese Suppiej

27. 意大利熱那亞，IRCCS Giannina Gaslini Istituto UOC消化科

    保羅Gandullia

28. 意大利佩魯賈大學兒科

    阿爾貝托Verrotti

29. 意大利羅馬薩皮恩紮羅馬大學，波利尼科·翁貝托一世婦幼保健係

    蔣祿卡Terrin

30. 意大利克羅托內聖喬凡尼迪迪奧醫院兒科

    Caterina Pacenza

31. 意大利帕爾馬大學醫學與外科消化科和內窺鏡檢查科

    法比Fornaroli

32. 聖十字十字，蒙卡利裏，意大利

    多娜泰拉·Comito

33. 意大利米蘭，IRCCS卡洛貝斯特神經學研究所發展神經學部

    斯特凡諾達瑞格

34. 意大利熱那亞，IRCCS Giannina Gaslini Istituto兒科神經內科

    Pasquale Striano

35. 醫院神經精神科，意大利米蘭羅羅rho致密助理醫院

    費德裏科•Raviglione

36. 兒童和青少年神經精神病學診所，心理健康和物理及預防醫學係，Università意大利卡塞塔" Luigi Vanvitelli " degli Studi della Campania

    馬可Carotenuto

37. 意大利比薩大學比薩大學附屬比薩大學醫院兒科神經病學科

    亞曆桑德羅·奧爾西尼

38. 意大利洛迪馬喬雷醫院神經內科

    Vincenzo Belcastro

39. 意大利費默“奧古斯托·穆裏”醫院兒科

    喬凡娜迪Corcia

40. 兒童神經精神科- ISMEP- ARNAS CIVICO，巴勒莫，意大利

    Vincenzo Raieli

41. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院兒科頭痛中心神經科學科Gesù

    Michela Ada Noris Ferilli

42. 意大利羅馬托爾維爾加塔大學醫院係統醫學係兒童神經病學和精神病學

    克勞迪婭Ruscitto

43. 意大利盧卡聖盧卡醫院，托斯卡納的Azienda Ospedaliera Nord-Ovest兒科

    伊麗莎白。斯帕多尼

44. 分子醫學與發展，錫耶納大學，錫耶納，意大利

    塞爾瓦托格羅索

45. 意大利Foligno, Nuovo Ospedale San Giovanni Battista，婦幼科，兒科和新生兒科

    雷納托D 'Alonzo

46. 意大利諾瓦拉Maggiore della大學醫院嬰兒神經精神科Carità

    阿曼達爸爸

47. 卡塔尼亞大學臨床和實驗醫學係兒科和兒童神經精神病學科，卡塔尼亞，意大利

    皮耶羅Pavone

48. Azienda Policlinico， " rodolico -聖馬可醫院"，卡塔尼亞大學，意大利卡塔尼亞

    Mariaclaudia梅麗莎

49. 意大利Caltagirone " Salvatore e Saverio Gravina "醫院兒科

    馬裏奧Velardita

50. 意大利拉文納聖瑪利亞·德勒·克羅奇醫院兒科

    瑪蒂娜·梅內

51. 國家流行病學、監測和促進健康中心，國家衛生研究所，意大利羅馬

    尼古拉Vanacore

52. 英國倫敦大學學院(UCL)兒童健康研究所和大奧蒙德街醫院兒童消化內科神經消化病學和運動科

    Osvaldo保華

貢獻

SI、GDN、SaM、UR、RT、PQ對研究的構思、設計和實現有重要貢獻;SiS、EF、FC、LP、CB、CS、CRo、PF、FR、NS、SC對問卷有貢獻;SaS、GZ、MDS、SP、AC、PR、SG提供在線問卷;MC、PA、StM、AS、PG、AV、GT、CP、FF、DC、SDA、PS、FR、MC、AO、VB、GDC參與數據分析，起草了稿件中的方法和結果部分;VR、MANF、CRu、ES、SG、RDA、AP、PiP、MMe、MV、MMa參與了數據解讀並起草了引言和結論部分;NV對數據的統計分析作出了貢獻;PaP, OB對即將出版的版本進行了嚴格的修改和最終批準。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到帕斯誇裏帕裏．

倫理批準和同意參與

所有方法都是按照《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的道德標準進行的。

考慮到該研究的性質，Sapienza大學當地倫理委員會放棄了倫理批準，因為這是對匿名數據的二次分析。獲得所有參與者的書麵知情同意，如果參與者年齡在16歲以下，則獲得父母和/或法定監護人的書麵知情同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限