不一致異卵雙胞胎從出生到學齡前的身體發育和智力發展:一項前瞻性隊列研究

背景

大多數研究局限於不和諧單絨毛膜雙胞胎的不良圍產期結局和短期認知能力差。

方法

測定34對出生體重不一致≥20%的異卵雙胞胎中，大小不一致異卵雙胞胎從出生到6歲的身體發育和智力發育是否存在差異，體重和身高也存在差異。1歲時計算智力發展指數(MDI)和精神運動發展指數(PDI)， 6歲時評估韋氏兒童智力量表- iv (WISC-IV)全麵智商(IQ)。

結果

從出生到72個月，每個階段的身高和體重差異顯著(P< 0.05)，盡管較小的雙胞胎有令人失望的追趕增長。兩組1歲時PDI差異有統計學意義，MDI無統計學意義(P< 0.05)，較小的雙胞胎精神運動發育遲滯率較高(P< 0.05)。此外，身高和體重對PDI的影響具有統計學意義(P< 0.05)。在6歲時，WISC-IV量表的全量表智商無顯著差異;然而，全量表智商可能受窒息史和S/D值(P= 0.011,P= 0.022)。

結論

宮內胎兒生長發育導致雙胞胎出生體重差異，並持續影響兒童從出生到學齡前的身高和體重的身體生長，造成1歲時的精神運動發育差異。而精神運動發育的差異在6歲時逐漸減小。

雙胞胎生長不一致是多胎妊娠中常見的現象。這個術語描述的是雙胎妊娠中兩個胎兒之間的顯著體重差異。顯著不一致的定義認為雙胞胎的出生體重至少有20%的差異[1]，盡管在臨床實踐和研究中，其下限不同，在15-25%之間有差異[2，3.］．出生體重不一致≥20%的雙胞胎與不良妊娠結局相關，包括高早產率、畸形、死亡率、新生兒窒息、呼吸窘迫和進入新生兒重症監護病房(NICU) [4，5，6］．然而，關於不和諧雙胞胎出院後的其他生長參數的數據是缺乏的。最近的研究表明，不和諧的雙胞胎中較小的那一個在出生後試圖在身體發育上趕上他們的兄弟姐妹，從而在出生後的第一年顯著縮小了他們之間的差距[7］．

通常，產前是大腦快速發育的時期，其中包括皮質折疊的顯著變化[8，髓鞘形成[9]和灰質分布[10］．這些發現提出了一個假設，即在產前遭受生長限製的嬰兒很可能被剝奪了營養基質的最佳供應，並有神經和認知發育受損的風險。出生體重過低是心理發展的一個關鍵決定因素;從妊娠周來看，出生越早，出生體重越低，心理發育的延遲就越大，尤其是在生命的最初幾年。11，12］．

在健康雙胞胎中，生長不協調可能是由於子宮環境無法滿足多個胎兒的需求，導致宮內生長限製(IUGR)。雙胞胎生長不一致是單絨毛膜和雙絨毛膜雙胞胎妊娠的並發症。異卵雙胞胎宮內發育不良的病因主要來自母胎因素，而同卵雙胞胎宮內營養因素，如雙胞胎輸血綜合征(TTTS)和選擇性IUGR (sIUGR)，是預後不良的基礎。絨毛膜是雙胞胎幸存者中普遍存在的神經疾病的假定混雜因素。目前對不和諧雙胞胎出生後身心發育的研究沒有區分絨毛膜，這可能會導致結果的偏差。因此，本研究探討不協調異卵雙胞胎的身體發育和智力發育。不和諧的雙胞胎中較小的那一個出生後能在身體和智力發展上趕上他們的兄弟姐妹嗎?

主題

本研究包括2012年6月至2013年6月在溫州醫科大學第二附屬醫院(WMU)出生並存活至出院的所有新生兒不一致異卵雙胞胎。出生體重差異≥20%的異卵雙胞胎歸為異卵雙胞胎。在進入研究之前，獲得了父母的知情同意。WMU第二附屬醫院倫理委員會批準了該研究。排除標準為有重大先天性畸形的嬰兒，如重大心髒畸形、染色體畸形和骨骼、腎髒、大腦和肺畸形。根據每對雙胞胎的出生體重，小的歸為低出生體重組(twin - l組)，大的歸為高出生體重組(twin - h組)。

過程

與產婦(產婦種族、體重、身高、年齡、婚姻狀況、教育程度、家庭收入、醫療保險狀況、社會地位、生育史和孕前醫學疾病)和新生兒(包括妊娠收縮壓/舒張壓峰值(S/D)值、出生體重、體長、頭圍、孕齡、性別、畸形、阿普加評分、呼吸窘迫、NICU入院、和喂養選擇)的特征是從母親和嬰兒的醫療檔案中收集的，或通過麵對麵的麵談。

每個孩子出生時通過體檢或從溫州市婦幼保健係統收集身高和體重參數，出生時分別為1、3、6、8、12、18、30、36、48、60、72個月。電子嬰兒體重計和斜壓體長標準床的設計是為了幫助監測36個月以下兒童的體重和體長(用單套衣服平躺測量)。設計了統一的身高和體重秤，以幫助監測年齡≥36個月的兒童的身高和體重增加(不穿鞋站立測量)。所有的測量都是由同一位經驗豐富的醫生完成的。

采用貝利嬰兒發展量表(BSID)，包括智力和運動量表，測試1歲嬰兒的精神運動和智力發展。智力和運動量表分別用智力發展指數(MDI)和精神運動發展指數(PDI)表示。待幼兒在安靜的環境中熟悉並表現出合作後，逐項進行評估，評估MDI和PDI。MDI和PDI評分定義如下:低(< 70)、嚴重(70 - 89)、中等(90-109)、高(≥110)。

采用韋氏兒童智力量表- iv (WISC-IV)，包括語言測試和操作測試，對6歲兒童的智力發展進行評估。在安靜的環境中獲得兒童的充分熟悉和合作後，逐項進行評估，得出完整的智商，包括語言理解指數(VCI)、知覺推理指數(PRI)、工作記憶指數(WMI)和處理速度指數(PSI)。根據全量表智商得分將兒童分為智商正常組(IQ- n)≥90分和智商低組(IQ- l) < 90分。

認知表現測試由WMU第二附屬醫院認知科學研究所的心理學專家(心理學碩士學位)進行。審查員完全不知道這對雙胞胎的狀況。如果兒童沒有令人滿意地合作，則在15天後重複評估。

統計分析

采用光滑樣條函數R 3.5.3對樣本數據進行三條光滑樣條擬合。首先，設置參數CV (cross-validation) = true，采用留一交叉驗證的方法，為樣本量小的群體選擇合適的自由度。然後，根據該自由度繪製各組物理指標的擬合曲線。數據采用SPSS 19.0軟件進行分析。正態分布數據集之間的測量數據比較采用配對t檢驗，表示為均數±標準差;非正態分布數據集之間的比較采用配對Wilcoxon秩和檢驗，表示為(最小值，最大值)。枚舉數據采用卡方檢驗，以比率或構成比表示。單因素分析中，正態分布變量比較采用t檢驗，偏態分布變量比較采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量比較采用Fisher確切檢驗。多變量分析采用線性回歸方法。P< 0.05為差異有統計學意義。使用受試者工作特征(ROC)分析的曲線下麵積(AUC)來量化預測IQ得分程度的因變量的預測性能。AUC為0.5表示無預測能力的變量，AUC越接近1.0，表示該變量的真實性越高。

基本信息

在研究期間，58對不一致異卵雙胞胎在WMU第二附屬醫院出生並存活至出院。其中，6對無法聯係，16對不同意，1對雙胞胎中較小的被證實患有腦癱，1對雙胞胎中較小的患有先天性心髒病。最終得到34對，納入率58.6%。所有兒童均接受染色體分析和醫學檢查。未發現染色體異常、骨骼、腎髒、大腦和肺畸形。平均胎齡為35±1.86(30-38)周。平均出生體重差異為738±285.89 g (300 ~ 1380 g)，平均出生體重百分比差異為28%(20 ~ 50%)。

從出生到6歲的身體發育

對34對不一致異卵雙胞胎在出生時1、3、6、8、12、18、30、36、48、60、72月齡時的身體發育資料進行綜述，分別繪製體重和身高的擬合曲線(圖1)。1)．雙l組兒童的身高和體重在各階段均未趕上雙h組。此外，雙胞胎- l和雙胞胎- h的體重和身高差異在出生第一年呈穩定趨勢，沒有明顯縮小。物理發育數據在表中進行了描述和比較1．在72個月內，雙l組兒童的身高和體重均顯著低於雙h組兒童(P< 0.05)。分層分析進一步表明，0 ~ 1、3 ~ 6、24 ~ 30月齡Twin-L組體重增長率和1 ~ 3、8 ~ 12月齡身高增長率均顯著高於Twin-H組(P< 0.05)。

1歲和6歲時的智力發展

1歲時，小雙胞胎的PDI得分低於大雙胞胎(P< 0.05);然而，在1歲時的MDI沒有觀察到顯著差異，所有四個指標得分包括兩組在6歲時的全麵智商(P> 0.05)(表2)．Twin-L組精神運動遲滯率(PDI < 70)為17.6%，Twin-H組為2.9，兩組比較差異有統計學意義(P< 0.05)(表3.)．但兩組間智力發育遲滯率(MDI < 70)無顯著差異(p < 0.05)。P> 0.05, Twin-L組17.6%，Twin-H組11.8%)。

1歲兒童的多元線性回歸分析

對68例MDI和PDI患者分別進行多元線性回歸分析。以PDI和MDI為因變量，以主飼養者受教育程度、年齡、飼養方式、體重、身高、性別、胎齡、出生體重、S/D值、窒息(Apgar評分≤7)、感染為自變量。身高、體重對PDI的影響有統計學意義(p < 0.05)。F= 11.40,P= 0.0012;F= 6.21,P= 0.0153)，但在MDI (F= 0.95,P= 0.3350;F= 1.04,P= 0.3137)2．逐步回歸分析顯示，體重對PDI的影響有統計學意義(P< 0.05)，但單項指標代表性不足(R²= 0.16)，作為補充表3.顯示。此外，其他因素如窒息和S/D值、PDI和MDI的影響差異均無統計學意義(P> 0.05)。

6歲兒童的智商分析

多元線性回歸分析未發現影響低智商的顯著因素。因此，對IQ- n組(滿分智商≥90)和IQ- l組(滿分智商< 90)中68名兒童的自變量進行了描述(表4)．我們發現，IQ-N組(9.4%，2.3(2.0,2.8))的窒息率和S/D值均低於IQ-L組(40.0%，2.8 (2.4,3.1))(P< 0.05)。單因素分析(補充表1)用P< 0.1，包括S/D值(P= 0.081)，年齡(P= 0.071)，主給料機受教育程度(P= 0.038)、窒息(P= 0.006)和感染(P= 0.048)，繪製ROC曲線(圖。2)．S/D值的最大AUC為0.6999，說明其與智商有很大關係。

幾項研究表明，出生體重過低與成年後的生長和健康密切相關[11，12］．出生體重可視為胎兒營養的一項指標，受母體因素和胎兒遺傳的影響[13，14]，後者通過宮內環境起作用。雙胞胎研究模型是控製母體因素的有效手段;然而，描述不和諧雙胞胎的生長模式的數據是有限的，而且在成年生活中，較小的雙胞胎是否比較大的雙胞胎表現出更糟糕的結果是有爭議的。Mazkereth R等。[15的研究表明，在出生後的第一年裏，不和諧雙胞胎中較小的雙胞胎和較大的雙胞胎在生長參數上的差距顯著減小。羅斯·GS等人[16]表明，不一致的雙胞胎越小，表現出適當的追趕，導致3歲時在任何生長參數上沒有差異;然而，隻有16對不一致雙胞胎被評估，平均胎齡為31±2.4周。目前的研究表明，異卵雙胞胎的出生體重差異對嬰兒時期的身體發育有持久的影響，較小的雙胞胎從出生到6歲沒有明顯的追趕生長。接下來，我們測量了不和諧異卵雙胞胎在不同時間點的生長速率，發現不和諧異卵雙胞胎中較小的那個，除了出生後6個月內體重迅速增加的那個，並沒有趕上較大的那個。至於身高，生長速率模式沒有規則。我們建議以後對不和諧雙胞胎，特別是小雙胞胎，應進行隨訪體檢，以防止成年後出現身材矮小、營養不良和發育遲緩等情況。一些研究表明，與一般人群中的兒童相比，這些雙胞胎在青春期後期之前都達到了正常的最終身體發育[17，18］．因此，建議對這些不一致的異卵雙胞胎進行監測，以觀察他們是否在青春期縮小了生理參數的差距。

出生體重過低和產前營養不良與神經發育障礙有關[19，20.];然而，確切的機製尚不清楚。此前有研究推測，不良宮內環境導致下丘腦-垂體-腎上腺軸重置，長期糖皮質激素刺激損傷微血管內皮細胞，導致IUGR患兒神經損傷[21］．子宮資源的匱乏限製了宮內生長，對兒童的認知發展有不利影響。同一對雙胞胎在1歲和6歲時測量智力發展水平。在1歲時，小雙胞胎在精神運動技能方麵表現明顯較差，但在認知方麵沒有，與大雙胞胎(2.9%)相比，他們的精神運動遲滯率為17.6%。出生時體重增長不一致≥20%會對小雙胞胎的長期神經發育產生獨立的不利影響。根據對精神運動發展的多元線性回歸分析結果，我們提出，嬰兒時期的精神運動發展遲緩與小體型有關，如Silventoinen K等人先前所述[22此外，Halling C等人[23]認為出生體重增長是對長期神經發育的一個獨立的不利影響，並證明了生長不一致對小雙胞胎在2.5歲時的所有三個發展領域:運動、語言和認知的負麵影響。我們建議不和諧雙胞胎應在一歲時常規進行BSID檢查，以便為患有精神運動發育遲緩的小嬰兒提供早期臨床幹預的機會。

在我們的研究中，不一致異卵雙胞胎在6歲時智力發展的差距似乎被彌合了，因為在VCI、PRI、WMI、PSI和全麵智商方麵沒有發現顯著差異。然而，小雙胞胎的PRI得分比大雙胞胎低4分(twin - l 99.61±15.25)vs．雙h 103.58±11.87)。因此，我們懷疑PRI得分差異較大可能是由於1歲時PDI的差距所致。較小的雙胞胎不可避免地在父母的壓力下接受了學前教育，父母希望縮小BSID評估後的差距。單絨毛膜雙胞胎隊列的一些研究[24，25]的報告顯示，胎兒生長受限會導致兒童早期神經認知評分較低，且大小有顯著差異。

一般來說，一般指標會影響智商分數，其中產前環境在前麵已經討論過[26］．高妊娠S/D值可預測胎兒宮內窘迫和不良圍產期結局[27];然而，常規超聲檢測的細微變化是否與長期認知和運動能力有關還有待闡明。胎兒窘迫的發生可能導致新生兒窒息。慢性窒息可引起腦缺氧，影響兒童後期生活質量。我們發現IQ-L組的妊娠S/D值和圍產期窒息率均高於IQ-H組。本研究通過單因素分析和多元線性回歸分析控製混雜因素，繪製ROC曲線，直觀地反映可能影響智商的因素。妊娠S/D值包括最大AUC，其次是窒息，表明與智商有關。因此，我們將在未來的研究中收集更多的臨床病例，以驗證妊娠S/D值和新生兒窒息對兒童智商分數的影響。隨著小雙胞胎的體型隨著年齡的增長，基本和複雜的技能提高了，特別是精細運動能力。這可以解釋1歲時體重與智力水平之間的聯係，盡管這種聯係在6歲時減弱了。

然而，我們沒有分析其他身體指標，如頭、胸和腹部周長。由於缺乏兒童的合作，智力發展的評估隻在1歲和7歲的兒童中進行。此外，我們無法跟蹤所有雙胞胎，以評估他們是否在青春期縮小了身體參數的差距。

綜上所述，雙胞胎出生體重差異持續影響兒童從出生到學齡前的身高和體重的身體生長，導致1歲時的精神運動發育差異。然而，精神運動發展的差異在6歲時逐漸縮小。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

MDI:

心理發展指數

PDI:

精神運動發展指數

WISC-IV:

韋氏兒童智力量表- 4

智商:

智商

NICU:

新生兒加護病房

主持人:

經曆

DC:

Dichorionic

到達目標時間:

雙輸血綜合征

sIUGR:

選擇性宮內生長限製

WMU:

溫州醫科大學

S / D:

收縮壓/舒張期峰值

BSID:

嬰兒發展貝利量表

中華民國:

接收機工作特性

AUC:

曲線下麵積

VCI:

語言理解指數

革命製度黨:

知覺推理指數

WMI:

工作記憶指數

PSI:

處理速度指數

我們要感謝溫州醫科大學第二附屬醫院兒科和玉英兒童醫院的同事對這項研究的貢獻。

本研究由國家自然科學基金項目(No. 81771555)和溫州市科技計劃項目(No. 81771555)資助。Y20170609)。

作者和隸屬關係

1. 溫州醫科大學第二附屬醫院婦產科，浙江溫州，325027

   項慧秋，黃憲平，朱靜，陳佳佳，周胖胖，周彤，鮑佳樂，徐章業

貢獻

HQX和ZYX設計了這項研究。HQX和XPH起草了初稿，收集並分析了數據，最終定稿。JJC和JLB對手稿進行了審閱和修改。JZ幫助進行數據分析。PPZ和TZ製作了表格和圖表。手稿的知識內容由ZYX審核和修改。所有的作者都批準了定稿。

相應的作者

對應到Zhangye徐．

倫理批準和同意參與

本研究經溫州醫科大學附屬第二醫院、育英兒童醫院倫理委員會批準。獲得兒童父母的知情同意。所有方法都是根據機構道德標準和《赫爾辛基宣言》進行的。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

所有的作者都聲稱他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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