先天性變異樣Rett綜合征一例低通氣和睡眠高碳酸血症

背景

呼吸障礙通常是一個主要的臨床問題，特別是在清醒的典型形式的Rett綜合征，但缺乏非典型形式的數據。

案例展示

我們報告一例20個月大的女性患先天性變異樣發作Rett綜合征，特征為嚴重低張力和神經發育障礙。患者表現為低通氣，持續周期性呼吸，睡眠期間持續去飽和，無阻塞性或混合性事件。清醒時脈搏血氧儀和二氧化碳檢測儀完全正常。據我們所知，這是第一例患有先天性Rett綜合征並伴有睡眠高碳酸血症的患者。在我們的病人中，低張力可能在低通氣和低氧血症的發生中起主要作用。無創通氣改善了患者的生活質量。

結論

因此，我們建議通過經皮睡前二氧化碳和氧氣監測來篩查先天性樣Rett綜合征患者。此外，在我們的案例中，輔助控製模式是實現充分通風的一個突破。

雷特綜合征(RS) (OMIM #312750)是一種嚴重的x連鎖顯性神經發育障礙，每10,000個活產嬰兒中就有一個受影響，幾乎全是女性。先天性變異的Rett綜合征(CRS)僅占所有病例的5-7%，臨床表現為嚴重的低張力，通常在出生時出現，從最初幾個月開始神經發育遲緩。典型的RS會導致明顯的呼吸不穩定，通常在清醒時更為明顯[1］．我們報告一位20個月大的女性，她患有先天性變異樣Rett綜合征，表現為中樞性呼吸暫停、周期性呼吸和僅在睡眠時間持續高碳酸血症，沒有阻塞性呼吸暫停。此前從未報道過在受Rett綜合征影響的兒童中出現這樣的發現。我們提出了這個獨特的病例的通氣和臨床管理。

患者為來自意大利的足月(妊娠39周)第三胎白種人女孩。分娩順利，無圍產期問題。懷孕情況並不明顯，沒有胎兒運動減少的回憶。出生體重2,93公斤(30°百分角(pc)，身長47厘米，頭圍33厘米。1、5 min時Apgar指數為8。出生時表現為肌張力減退。在意大利，作為新生兒常規護理的一部分進行的標準代謝篩查為陰性。家族史並不顯著。她在出生第五天因高膽紅素血症和尿路感染入院。中樞性低張力是顯著的。完全口服喂養是可能的，但她的體重增加減少和反複嘔吐。 Fundus oculi, cranial and abdominal ultrasound were normal; cardiac ultrasound showed only the persistency of the foramen ovale. She tested negative for Angelman and Prader-Willi diseases. At the age of 2 months, brain magnetic resonance (MR) was reported unremarkable, and she was discharged shortly after.

在10個月大的時候，她引起了我們的注意，精神運動遲緩變得很明顯，她在發展檔案-3測試中得分< 70。她沒有很好地控製頭部;她夠到但沒有抓住物體，凝視的時間隻有3分鍾。體重8.5(47°pc)，長度67厘米(6°pc)，頭圍44厘米(9°pc)。cgh陣列和廣泛的代謝篩查(血乳酸、銨、乙酰肉堿板、尿有機氨基酸、血漿氨基酸水平，血液串聯質譜和Barry試驗，包括腰椎穿刺(液體理化分析，乳酸、神經遞質在正常範圍內)，檢測陰性;誘發電位(視覺誘發電位VEP、視網膜電圖ERG、聽覺誘發電位AEP、腦幹聽覺誘發電位BAEPs)均在正常範圍內。高強度的物理治療使她能夠安全地吃半液體食物，用手夠到並抓住物體，並保持幾分鍾的眼神接觸。盡管進行了努力，但在接下來的幾個月裏，軸性低張力逐漸惡化，手的握力仍然很差。在16個月大時，她接受了腦磁共振檢查，顯示輕度雙側腦室和蛛網膜下腔變寬;腦磁共振波譜正常。用下一代測序(NGS)方法進行臨床外顯子組分析，在鑒定出由插入c.396_397insA (p.Arg133fsTer2)引起的de novo雜合截斷變異3個月後，診斷出Rett綜合征MECP2基因(MIM *300005)。在任何公開的人類變異資源(即dbSNP, 1000 Genomes, ExAC, gnomAD)中從未報道過該變異。之後，我們進行了多導睡眠描記術，在腦電圖(EEG)上顯示了一個組織不佳的電活動和擴散的刺激信號。由於低張力，我們對立柱進行了x線檢查，發現極早性脊柱側彎(T4-L1 Cobb角26°)。PSG使用Somtè PSG (Compumedics, Australia)進行。心肺數據包括氣流(如有鼻壓力傳感器和口鼻熱敏電阻)、體位、身體運動、呼吸感應帶評估的胸腹運動、SpO2和視頻記錄。腦電圖記錄基於國際10-20係統，電極位於F1-A2, F2-A1, C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1，記錄眼球運動。同時進行經皮二氧化碳壓力(PtcCO2)記錄(SenTec Digital Monitor, SenTec Inc.， Therwil, Switzerland)。呼吸事件評分由經驗豐富的讀者根據美國睡眠醫學學會(AASM)的標準進行:阻塞性呼吸暫停被定義為沒有鼻腔氣流，胸部持續運動至少兩次呼吸。中樞性呼吸暫停被定義為鼻腔氣流缺乏，呼吸努力中斷持續超過20秒或與覺醒和/或3%的氧飽和度降低有關。 Periodic breathing was defined as three or more episodes of central apnea lasting > 3 seconds each and separated by < 20 seconds of normal breathing. She spent 55% of her total sleep-time (TST) with peripheral oxygen saturation (SpO₂) < 90%。她的氧去飽和指數(ODI)為13.9，定義為每小時TST中> %的去飽和次數。周期性呼吸(PB)占持續周期性呼吸(PPB) TST匹配標準的25% [2］．平均經皮二氧化碳分壓(PtcCO₂)為50 mmHg，並且她的TST有57%高於這一限製。因此，她甚至滿足了更嚴格的兒科低通氣標準，基於持續的夜間高碳酸血症。混合阻塞性低通氣呼吸暫停指數(MOHAI)為0.2，即每小時TST發生此類事件的次數，幾乎不存在阻塞性事件。根據日間和睡前呼吸模式存在巨大差異的臨床證據，我們在清醒時測量了SpO2和PtcCO2，結果嚴格正常(平均PtcCO2 35 mmHg，範圍34-36 mmHg)。因此，清醒和睡眠之間PtcCO2的增加大於10 mmHg，進一步證實了純睡眠時間高碳酸血症。

在就寢時間開始室內空氣無創正壓通氣(NIV)。我們設置自發定時通氣與收縮spam增強適應吸氣正壓(IPAP) 8厘米h₂O，呼氣正壓(EPAP) 4cmh₂O型，呼吸頻率為每分鍾23次(非常接近患者1次)。這樣的設置規範化了SpO₂具有最小SpO的值₂92%， ODI提高到7.2個事件/小時。二氧化碳甚至在平均PtcCO中惡化₂51.7 mmHg, 100%的TST花費在50 mmHg以上。第一次嚐試將IPAP提高到14,PtcCO得到部分改善₂，將超過50 mmHg的消耗比例降低到TST的29%。同時，ODI減少到0.5個事件/小時。將通氣模式轉換為自適應壓力控製(APC)模式，並將IPAP略微提高至16 cmH₂O，我們最終得到PtcCO₂正火(峰值49 mmHg)。在接下來的幾天裏，低張力和與照顧者的社會互動有輕微改善。我們將在4個月後和之後每6個月進行一次短暫住院以進行睡眠研究(碳酸圖和多導睡眠圖)以及神經、神經肌肉、神經發育評估和物理治療評估。

Rett綜合征的先天性變異型，也稱為Rolando變異型，表現為先天性低張力，反應能力差和眼神接觸。在生命的最初幾個月裏，發育遲緩已經變得很明顯，有社交障礙和自閉症行為，沒有語言發展。出生時頭圍是正常的，但頭部生長因進行性小頭畸形而減少。粗肌和細肌運動在早期受損，癲癇在出生後一年後出現，但腦電圖在早期階段通常組織不良[3.，4，5，6］．Rett綜合征的這種變異與FOXG1突變的關聯正被認為是一種被稱為FOXG1綜合征的特定實體，我們認可這一觀點是為了避免術語重疊[3.］．由於患者呈現所有Rolando變異的臨床表現，我們認為她患有先天性變異樣Rett綜合征。此外，越來越清楚的是，FOXG1基因的各種突變導致了廣泛的臨床表現，可能與Rett綜合征的先天性變異完全不同[7］．另一方麵，一些具有先天性Rett綜合征樣特征的患者不像我們的病例那樣出現FOXG1突變[8］．特別是我們的患者，顯示出編碼停止密碼子的突變，可能是蛋白質功能的深層損傷。這種類型的突變符合患者特別嚴重的臨床情況和新生兒發病情況，與先前報道的情況相反[9］．與Rett綜合征相關的呼吸特征，如呼吸急促伴屏氣、Valsalva努力和周期性呼吸，在清醒時很容易識別。這些症狀通常在入睡時減輕甚至突然消失[1，10］．在病理測謊的Rett綜合征患者中，幾乎所有患者都表現為睡眠中的梗阻性事件，少數中心事件與嚴重梗阻性事件相關[11］．文獻報道多例RS患者表現為低通氣，常在清醒時交替為高通氣[12，13］．相反，關於RS患者睡眠時間高碳酸血症的報道很少，涉及先天性變異或先天性變異樣[13，14］．我們的病人出現先天性變異樣Rett綜合征，由一種新的從頭突變引起MECP2．MECP2基因在自主係統調節中起重要作用，其突變是Rett綜合征的原因[15］．動物模型顯示MECP2對於呼吸中樞對二氧化碳的正確敏感性的重要性，其突變可能導致典型的RS呼吸不穩定[16]，並可能導致動物模型證明的低通氣[17］．據我們所知，這是第一例先天性RS患者在睡眠時間出現低氧血症和持續性高碳酸血症的病例。CRS患者是一個特殊的群體;他們從未自主行走，最多隻能說幾個簡單的單詞，通常在出生後的最初幾個月就表現出嚴重的智力障礙。隻有少數病例在診斷時表現為癲癇(經典形式的標誌)，但腦電圖幾乎總是能發現電活動的改變[8，9，18］．

如前所述，先天性變異的主要特征是張力不足，嚴重到足以在出生後最初幾年引起脊柱側彎[5］．因此，在CRS中，低張力本身可能引起低飽和度和高碳酸血症，就像發生在其他兒童神經肌肉疾病中一樣，表明與經典RS不同的發病機製[19］．清醒時(肌肉力量相對增強時)正常的PtcCO2值支持這一建議[20.，21］．特別值得注意的是這位病人持續的周期性呼吸。呼吸中心內穩態在RS是非常脆弱的，由於MECP2突變(16]，隨之而來的高增益循環導致周期性呼吸。這種事件可能會因crs相關的低張力引起的反複去飽和而加劇[12，13］．因此，盡管ST模式通氣通常是首選的，以最大限度地提高患者的舒適度，輔助壓力控製模式可能是必要的，以克服缺乏適當的呼吸中心控製。為這類患者提供足夠的通風可有助於改善日間生活質量和低張力，正如已報道的其他低張力疾病一樣[22］．

新生兒低張力症的診斷需要綜合的臨床和儀器方法，最初的重點是排除病因上可治療的疾病，如脊髓運動神經元萎縮(SMA)。NGS技術對早期嬰幼兒未解決的低張性疾病的診斷具有重要意義。

這一單一病例表明，每個受先天性變異Rett綜合征影響的患者都需要進行非常早的測謊或至少是脈搏血氧儀加碳酸儀。一般來說，我們建議考慮NGS技術來達到低張患者先天性特征的Rett綜合征等棘手的診斷。

不適用(病例報告)。

拉爾夫-舒馬赫:

Rett綜合症

CRS:

先天性Rett綜合征

先生:

核磁共振

VEP:

視覺誘發電位

ERG:

網膜電圖

美國電力公司:

聽覺誘發電位

BAEPs:

腦幹聽覺誘發電位

門店:

下一代測序

腦電圖:

腦電圖

結核菌素:

總睡眠時間

動脈血氧飽和度:

周圍氧飽和度

海外:

氧飽和度指數

鉛:

周期性呼吸

磅:

延長周期呼吸

PtcCO2:

二氧化碳分壓

MOHAI:

混合阻塞性低通氣呼吸暫停指數

新和合本:

非侵入式通風

EPAP:

呼氣氣道正壓

IPAP:

吸氣氣道正壓

APC:

自適應壓力控製

不適用。

作者聲明他們沒有收到任何關於這篇文章的發現。

作者及隸屬關係

1. 兒科教研室兒科肺呼吸中間護理室;臨床、管理和技術創新研究區，醫學方向，Bambino Gesù兒童醫院IRCCS, Piazza S. Onofrio 4,00165，羅馬，意大利

   Sergio Ghirardo, Alessandro Onofri, Maria Beatrice Chiarini Testa, Maria Giovanna Paglietti, Claudio Cherchi和Renato Cutrera

2. 意大利羅馬托爾韋爾加塔羅馬大學兒科學部Gesù兒童醫院IRCCS

   萊蒂齊亞薩巴蒂

3. 神經科學部，肌肉和神經退行性疾病單元，分子醫學實驗室，貝比諾Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

   Daria Diodato, Lorena Travaglini和Fabrizia strregapede

4. 臨床、管理和技術創新研究領域，醫學方向，Bambino Gesù兒童醫院IRCCS，羅馬，意大利

   Marta Luisa Ciofi degli Atti

貢獻

SG, LS, CC照顧寶寶，寫了文章的第一篇摘要，DD, AO, LT, FS修改了文章的初稿，MGP, MBCT, MLCA照顧寶寶，修改了文章的初稿，RC修改了文章的終稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到塞吉奧Ghirardo．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

本病例報告的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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