肥胖兒童的藥物劑量:一項敘事更新綜述

兒童肥胖及其相關的共病是高度流行的疾病，可能增加任何其他可能的健康問題，通常影響兒童年齡。當肥胖兒童需要藥物治療時，可能會出現藥物劑量的不確定性。一般來說，在兒科實踐中，有一種傾向是根據兒童的總體重調整藥物劑量。然而，這種方法並沒有從雙重角度考慮特定藥物可能產生的藥理影響，也就是說，在不同年齡和不同體型的人群中。此外，還需要考慮到相關的相互作用方麵，如代謝組學、藥物藥代動力學和藥效學的修改，盡可能地對治療方法進行定製。考慮到超重/肥胖兒童與正常體重兒童之間的特殊差異，肥胖兒童的藥物劑量不能僅以每公斤為標準來經驗地確定。在這篇敘述性綜述中，我們研究了幾種藥物給藥方法的優缺點，這些方法在治療同樣受肥胖影響的兒童時使用，重點關注普通兒科醫生和兒科專科醫生在現實實踐中最常使用的一些藥物的具體方麵。

世界衛生組織已宣布，兒童肥胖是"一種嚴重的全球健康病理狀況，是21世紀不斷演變的緊急狀況"，據估計，全世界有1.24億兒童患有肥胖症[1，2］．各國之間存在很大差異，與北歐相比，南歐超重兒童的數量更多。此外，工業化國家往往比欠發達國家或中等收入國家對肥胖相關風險有更多的認識[3.］．

除了常見的大量兒童疾病外，肥胖兒童還可能麵臨一些與體重相關的特殊共病，這些疾病以前是成年期的典型疾病，大多被稱為代謝綜合征(即高血壓、高膽固醇血症、2型糖尿病)，還有脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征和癌症[4］．

一般來說，藥物劑量是根據患者的個體特征(包括年齡、體重和共病情況)來確定的。關於體重，要考慮幾個參數，其中有:代表實際體重的體重(total body weight, TBW)和基於年齡、體重和身高的理想體重(ideal body weight, IBW)。成人使用的劑量對兒童TBW的簡單適應沒有考慮到特定藥物對不同年齡和體重組的影響。在肥胖兒童中，基於TBW的給藥可能導致用藥過量，而另一方麵，IBW的給藥可能導致用藥不足。

瘦體重(LBW)是技術上的最佳給藥體重指標，是基於體重與脂肪質量的差值，但難以準確測量。

進一步的相關挑戰可能取決於藥代動力學(PK)參數的修改。其中，分布容積(Vd)和清除率(CL)受超重或肥胖的臨床情況影響最大。Vd(以L為單位)是一個理論概念，用於將體內存在的總量(劑量)與體液中存在的總量(劑量)聯係起來。CL(計量單位為L/h或mL/min)表示單位時間內藥物被完全去除的血漿體積。全身清除率是根據藥物在腎、肝、肺等各器官的清除率總和計算的。了解超重/肥胖兒童的Vd和CL與正常體重兒童的差異是至關重要的，因為前者決定了藥物裝載劑量的選擇，而後者決定了藥物維持劑量方案。

這些PK參數的修改以及其他與肥胖相關的改變，包括藥物吸收和代謝的改變，可能會影響藥物治療指數，即特定藥物發揮治療作用的血濃度與發生毒性相關濃度的比值[5，6］．此外，在肥胖兒童和青少年中，盡管青春期前後肥胖相關代謝綜合征聚類存在性別差異，但很少考慮性別對藥物吸收和代謝的影響[7]，以及胃腸道生理和腸道微生物組的性別差異[8］．

2020年6月，阿米爾等人[5發表了一篇關於最廣泛用於治療嬰兒、兒童和青少年肥胖疾病的藥物的全麵綜述。回顧的文獻涵蓋了1970年至2018年期間，重點關注醫院使用的藥物，並強調納入的隊列往往很小，藥物給藥方法的變異性很大。提供Ameer數據的更新和擴展[5]，在這裏，我們回顧了現有的建議和建議的方法方法，為肥胖兒童藥物劑量考慮藥物通常在院內和院外設置。

研究問題的主題區域和興趣人群分別為“肥胖兒童”或“肥胖兒童”中的“藥物劑量”。為了達到這些目的，我們搜索了PubMed和Scopus數據庫中出現的過去11年的固有英語文獻。數據庫搜索策略是圍繞術語“兒童”和其他幾個文本詞製定的，根據現有的文獻和/或從相關書目中獲得的信息，結合布爾運算符(肥胖;肥胖;藥物;藥物劑量;藥效學，藥代動力學，治療，藥理學，以及特定選擇藥物的名稱)。還對檢索的研究中引用的相關文章進行了手工檢索。最早的出版日期是2010年1月，搜索於2021年12月結束。從每篇文章中提取的關於兒童肥胖的劑量信息，如果涉及兒童臨床實踐中習慣使用的藥物，則被確定為與綜述相關，同時也基於兒童最常用處方藥的文獻綜合清單[2］．

肥胖兒童給藥方法的概論

用於肥胖兒童的治療性藥物給藥方法是基於簡單的體重給藥和其他一些體重[例如TBW, IBW，體重指數(BMI)]，年齡，異速生長量表，無脂肪質量相關的測量。此外，它們還包括表麵積和生理給藥(特別是基於間隙的給藥)[2]，可能導致過量或不足的風險)[9］．表格1介紹了主要方法，並總結了每種方法的優缺點。在全球範圍內，使用基於計算的精確方法確定藥物劑量似乎是合理的，這些計算既考慮了兒童的特征、肥胖的生理後果，也考慮了由於個體患者的易感性而可能增加的毒性[10］．還需要熟悉成人給藥方案;最近，兒童藥學倡導組織[11]建議，在缺乏具體研究的情況下，遵守以下要點可能有助於通過經驗確定超重/肥胖兒童的用藥劑量:

• 年齡< 18歲，體重< 40公斤的患者，

• 體重為基礎的劑量應用於≥40公斤的兒童，除非患者的劑量或每日劑量超過特定適應症的成人推薦劑量。

• 需要熟悉成人劑量方案，以避免超過建議的成人最大劑量，

• 臨床醫生應盡可能考慮改變PK參數以調整超重/肥胖兒童的藥物劑量，以確保最有效和安全的方案[11］．

兒科肥胖患者的常用和亞專業藥物劑量

許多在兒科臨床實踐中常規使用的藥物都有確定的劑量。不幸的是，在肥胖的情況下靜態方法不能被認為是有效和/或安全的。下麵，和在表2，一些普通兒科醫生和亞專科兒科醫生常用的藥物[2與肥胖兒童患者的使用和我們搜索中檢索到的可用信息有關。

抗菌素

至於其他藥物，在超重/肥胖兒童中，僅以TBW為基礎的抗菌藥物劑量可能是棘手的。Vd修飾對這些患者至關重要，這些患者可能過度接觸特別是未充分分布在脂肪組織中的藥物，而對容易分布在身體組織中的藥物接觸不足[24］．

阿莫西林/克拉維酸(TBW劑量25-70毫克/公斤)是阿莫西林(β-內酰胺抗生素)和β-內酰胺酶抑製劑克拉維酸鉀的組合。它是一種親水抗生素，通常用於治療中耳炎、a組鏈球菌性咽喉炎、肺炎、尿路感染和動物咬傷。據我們所知，還沒有關於阿莫西林或其他青黴素在肥胖兒童中的藥代動力學的研究。

一項回顧性隊列研究，考慮到中耳炎的最大處方劑量，發現體重較重的兒童每公斤TBW接受的阿莫西林劑量較低。然而，將劑量限製在通常的成人最大劑量，無論處方是針對肥胖兒童還是正常體重兒童，在失敗或複發方麵似乎沒有任何區別。18］．

大環內酯類藥物對大多數細菌的作用被認為是時間依賴性的，因為它具有顯著的抗生素後效應，尤其是對阿奇黴素(AZM)。雖然在成人肥胖患者中建議使用標準劑量，但在兒科方麵尚無數據[19］．

然而，最近關於兒童靜脈注射AZM超適應症使用的建議建議，當肥胖兒童靜脈注射AZM時，按體重計算的劑量不應超過成人劑量(即每天500 mg) [44］．

頭孢唑林(TBW劑量25-100 mg/kg/天)是第一代頭孢菌素，用於治療蜂窩織炎、尿路感染、肺炎、心內膜炎、關節感染和膽道感染。考慮到肥胖兒童與正常體重兒童的TBW，研究未顯示頭孢唑林清除率或分布容積(Vd)的差異，兩者均為成人[45和兒科人群[5］．

頭孢曲鬆(TBW劑量50-100 mg/kg/天)是第三代頭孢菌素，廣泛用於治療許多感染，如耳部感染、心內膜炎、腦膜炎、肺炎和骨和關節感染。TBW劑量已被證明對兒童肥胖是安全和有效的[23］．

頭孢他啶(TBW 100-150 mg/kg/day) PK在一個以肥胖兒童和青少年為主的隊列中進行評估。在GFR≥80 mL/min/1.73 m2的肥胖兒童和青少年中，40mg /kg靜脈滴注q6h(最大8 g/天)最大限度地提高了基於模型的目標達成(PTA)概率[20.］．

萬古黴素(TBW劑量20 - 40mg /kg/天)是一種糖肽，用於治療耐甲氧西林引起的複雜皮膚感染、血流感染、心內膜炎、骨和關節感染以及腦膜炎金黃色葡萄球菌or肺炎鏈球菌．萬古黴素分布在人體組織和體液中，並通過尿液排出。在兒科年齡，萬古黴素的Vd在0.26 ~ 1.05 L/kg之間變化，新生兒的t½在6 ~ 10小時之間變化，嬰兒和兒童的t½在2 ~ 4小時之間變化。在肥胖兒童、超重兒童和正常體重兒童之間，沒有發現mg/kg TBW劑量的統計差異，這表明在肥胖情況下不需要調整劑量[46］．然而，應該謹慎監測血清濃度，以避免聽力和腎髒毒性，即使最近提出的劑量指南綜合了TBW和肌酐清除，在所有年齡、體重和具有不同程度肥胖和腎功能的兒童人群中，有效和安全的暴露劑量[17］．

美羅培南(60毫克/公斤/天)是一種有效和安全的治療嬰幼兒嚴重感染，包括細菌性腦膜炎。它也用於囊性纖維化和呼吸係統疾病患者，劑量較高[24，25］．最近的一項研究使用非線性混合效應建模(NONMEM)軟件和5000例患者的蒙特卡羅模擬來計算PTA。2室線性消除模型最好地描述了血清濃度-時間數據，肌酐清除率與全身清除率顯著相關，美羅培南藥動學結果在無肥胖或有肥胖(包括病態肥胖)的患者中具有可比性。標準給藥方案在40和54% fT > MIC(血液中抗生素濃度，倍於最低抑菌濃度)時為易感病原體提供足夠的藥效學暴露，但在100% fT > MIC時需要長時間大劑量的注射。完全根據體重調整劑量是不必要的[26］．

克林黴素和甲氧苄啶/磺胺甲惡唑

克林黴素(30 ~ 40毫克/公斤/天)是一種林可胺類抗生素，用於治療嚴重感染。甲氧苄啶/磺胺甲惡唑(TMP/SMZ)也被稱為複方新諾明(8 mg/kg/天甲氧苄啶)是一種固定劑量的兩種抗菌藥物的組合，屬於一類被稱為磺胺類的藥物，對多種細菌具有協同作用。

現有的大量正常體重個體濃度數據的可用性，使得最近專注於肥胖兒童的基於生理的藥代動力學建模和模擬(PBPK)研究成為可能。根據所使用的模型，這些患者的體重歸一化清除率和兩種藥物的分配體積都在下降，因此這些患者在推薦的兒童體重給藥方案下應該需要更高的絕對劑量。一邊的這些數據填補了TMP/SMZ的現有空白[24另一方麵支持克林黴素目前推薦的以tbw為基礎的給藥方法[2，21，22，24］．

其他抗生素

目前，在臨床實踐中廣泛使用的其他抗生素，如克拉黴素或頭孢呋辛，尚無結論性的數據[47］．雖然可以根據類類比或代謝吸收的特點來提出一些假設，但還需要進一步研究兒童肥胖患者，以獲得這些抗生素的非經驗性指南[24］．

止痛劑

對乙酰氨基酚(TBW劑量10 - 15mg /kg/天，每4-6小時，適用於年齡< 12y)是一種廣泛使用的鎮痛解熱藥。盡管它被廣泛使用，但對兒童肥胖人群的研究卻很少[26］．一項針對肥胖相關非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)兒童的藥代動力學研究發現，單次口服劑量為5mg /kg(高達325 mg)後，對乙酰氨基酚血液循環濃度與正常體重對照組沒有顯著差異。相反，肥胖相關NAFLD兒童血漿和尿液中對乙酰氨基酚葡糖苷酸代謝物的濃度明顯更高[48］．成年肥胖患者靜脈給藥後對乙酰氨基酚濃度顯著降低，因此暴露在治療失敗的風險中。患者有較高濃度的半胱氨酸、巰基捕獲物和cyp2e1介導的對乙酰氨基酚代謝物，顯示有毒性風險。因此，肥胖者可能無法耐受所需的高劑量[2］．由於肝髒葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)活性在肝髒脂肪存在時也會上調，因此需要進一步研究對乙酰氨基酚的肝髒清除率，特別是在涉及多劑量時[5］．總之，我們迫切需要針對肥胖人群的小兒撲熱息痛劑量指南[48］．n -乙酰半胱氨酸(NAC)是撲熱息痛中毒的解毒劑，但目前尚無數據支持其用於體重為100公斤的患者。最近一項對用這種解毒劑治療的肥胖患者的研究表明，增加劑量不會造成肝損傷，定義為AST或ALT≥100 IU/L [49］．

文獻中沒有關於布洛芬、酮洛酸和酮洛芬在兒童肥胖人群中的數據。考慮到這些藥物，特別是布洛芬的廣泛使用，這代表了嚴重的缺乏。

阿片類激動劑:芬太尼(TBW劑量1-2 μg/kg/劑量IM)和嗎啡(TBW劑量0.10-0.15 mg/kg/劑量IM每4小時或0.20-0.40 mg/kg/劑量每4小時OD)是阿片類激動劑主要在肝髒中代謝，完整地或作為代謝物在尿液中消除;芬太尼是最親脂的。盡管羅斯等人。28]的建議劑量芬太尼調整體重(輔助因子0.25)，目前對於肥胖兒童阿片類激動劑劑量的最佳體型描述沒有一致的意見。這些藥物的治療指數較窄，並涉及呼吸係統不良事件的風險，特別是在肥胖的情況下。因此，對經驗確定的藥物劑量采取謹慎態度似乎是合理的。由於嗎啡是親水的，建議以TBW為基礎給藥[28］．

麻醉劑

右美托咪定(TBW劑量1 mcg/kg)是一種高選擇性α2激動劑，用於程序鎮靜和重症監護鎮靜，也可用於兒科重症監護中，作為兒童機械通氣或鎮靜時鎮靜的第二選擇。與異丙酚或芬太尼不同，它的優點是不會引起呼吸抑製，但保留了潛在的心血管副作用(即低血壓和心動過緩)，這需要監測。

在成年肥胖患者中，右美托咪定治療的結果是血漿濃度高於瘦弱患者。盡管Rolle等人發現，用瘦體重作為減垢劑量是合理的[50]，缺乏大量關於右美托咪定在兒童人群中使用的信息是一個限製。直到最近，一項計劃確定95%的肥胖兒童和非肥胖兒童獲得鎮靜所需的單劑量(ED95)的研究顯示，肥胖兒童和正常體重兒童的鎮靜所需劑量沒有差異[27］．

咪達唑侖(TBW劑量0.1-0.3 mg/kg最大5 mg IV, IM)是一種苯二氮卓類藥物，用於麻醉、程序鎮靜、睡眠障礙和嚴重躁動。咪達唑侖在肥胖兒童中的藥代動力學研究顯示外周組織Vd增加，建議初始給藥劑量高於標準劑量持續輸注以達到治療暴露[29］．癲癇狀態指南中，咪達唑侖劑量調整為TBW或年齡，應考慮到a)該藥物清除率隨著TBW的增加而增加，b)青少年的清除率高於成人[5］．Gade等人用雙室模型描述了咪達唑侖的藥代動力學。與體重指數標準差值較低的青少年相比，高體重指數標準差值青少年的外周血體積分布速度更快，分布範圍更大。模擬結果顯示，基於TBW的長期注射可能導致肥胖青少年血漿濃度過高。此外，在固定的口腔劑量後模擬血漿濃度表明，青少年肥胖可能存在咪達唑侖低於治療水平的血漿濃度的風險。目前癲癇病持續狀態的劑量指南中，咪達唑侖劑量調整為TBW或年齡，可能導致肥胖青少年的超治療和亞治療血藥濃度[51］．

異丙酚(TBW劑量1-2 mg/kg)是一種短效藥物，會導致意識水平下降和事件記憶缺失。考慮到藥物清除，TBW被認為是劑量維持的最重要決定因素[30.］．Olutoye等人報道肥胖兒童比正常體重兒童需要更低的基於體重的麻醉誘導劑量[15］．

類固醇

最近的一項研究顯示，在接受類固醇治療的哮喘兒童中，有近四分之一是按照指導原則-非遵循順序(22.2%)開出處方的，在嚴重肥胖兒童中，這一比例高達兩倍。作者強調，迫切需要對肥胖兒童的藥物劑量指南進行標準化，以避免危害的風險[38］．

吸入的藥物

兒童通常使用的吸入藥物包括麻醉劑、皮質類固醇(包括用於治療哮喘的藥物)和支氣管擴張劑。

在吸入性麻醉劑的情況下，吸收是由油/氣分配係數和血/氣分配係數決定的(即分別是吸收的程度和吸收的速率)。誘導率與血氣分流成反比。肥胖患者心排血量增加負向調節誘導率，促進藥物去除。這與包括安氟醚、七氟醚和氟烷在內的揮發性麻醉藥誘導時間較短有關，這至少在一定程度上是由於血液/氣體分配減少[16］．

沒有研究專門調查吸入性皮質類固醇的劑量。然而，有一些臨床證據表明，標準劑量的吸入性哮喘控製藥物對肥胖兒童是不夠的(例如，症狀管理和肺功能測試得分較差)。在一項涉及超過1000名肥胖兒童和2000名正常體重哮喘對照組的最大的兒童臨床試驗中，肥胖兒童對沙丁胺醇標準單劑量的哮喘反應能力在肺量測定和臨床症狀方麵，以及對長效β2激動劑成癮的需要低於瘦弱兒童。標準吸入藥物劑量的治療失敗也可能是由肥胖引起的炎症反應增加引起的，這增加了哮喘的基線炎症[2，14］．由於哮喘和其他過敏情況的治療可能需要經常使用類固醇，因此在慢性治療期間，應特別監測強的鬆的成脂作用[10］．

抗腫瘤的藥物

肥胖作為兒童癌症治療的常見後果和/或診斷時已出現的BMI升高，可能妨礙正確計算化療劑量[52］．目前推薦的化療藥物的管理是基於體表麵積(BSA)。但是，很少有兒科研究檢驗這種方法是否能產生最佳的藥物分布和濃度。一項評估骨髓移植受者中布色爾凡PK效果的研究顯示，在BMI為>的兒童中，與使用調整後的理想體重相比，使用85百分位的PK劑量可更好地達到曲線下目標麵積[53］．在成年人中，最近的一篇綜述強調了在考慮BMI升高對化療療效和細胞毒性清除的影響時，身體成分(即脂肪分布)的重要性，而不僅僅是肥胖[54］．在兒科腫瘤學中，了解身體成分(如皮下和內髒脂肪分布)如何影響化療藥物的PK是很重要的。在這方麵值得注意的是，兒童經常增加脂肪但減少肌肉量(肌肉減少性肥胖)。

為了更好地闡明肥胖對癌症兒童臨床結果的影響，需要進行大規模的前瞻性研究。例如，盡管肥胖和相關的共病與蒽環類藥物誘導的心髒毒性風險增加有關，但關於成人和兒童使用該藥物劑量的數據很少[55］．由於心髒毒性風險取決於藥代動力學的可變性，且幼童的阿黴素清除率明顯低於較大兒童，因此有人建議，以患者為中心的劑量調整應以基於體表麵積和年齡的阿黴素清除率為指導，而不是目前不同的初始劑量選擇工具[56］．

用於治療肥胖合並症的藥物

肥胖兒童會受到一些合並症的影響，這些合並症在正常體重的兒童中並不常見。事實上，糖尿病、高血壓、高膽固醇血症和NAFLD是與兒童肥胖相關的主要臨床病理，需要在正常體重兒童中很少使用藥物。

二甲雙胍(500毫克/天，最多2克/天)是治療2型糖尿病的一線藥物，尤其是超重患者。它也被用於治療多囊卵巢綜合征的適應症外。10至16歲兒童應開始服用二甲雙胍，每日劑量為500 mg，並每1至2周逐步增加500 mg(最大劑量2g) [57］．肥胖兒童可能需要更高的劑量才能達到與非肥胖兒童相當的血藥濃度[2］．治療應始終從改變或包括改變生活方式開始[57］．最近一項基於兒童生理藥代動力學(PBPK)模型的模擬研究支持在年齡較大的肥胖兒童和青少年中使用成人劑量的二甲雙胍[41]，並確認先前利用非線性混合效應模型(NONMEM)進行的人群藥代動力學建模研究[29，58］．

如果二甲雙胍最大劑量不足，建議在二甲雙胍的基礎上再加用胰島素，而不是進一步增加劑量，以避免出現副作用(即胃腸道疾病和疲勞)[5］．噻唑烷二酮類和磺酰脲類藥物未標明用於兒童，在該年齡組有少量數據。第一類藥物因其心血管副作用(如羅格列酮)或成人貧血和高轉氨酶血症(吡格列酮)而引起關注。此外，這兩類藥物都會增加體重，這對患有代謝綜合征的人來說是不可取的[10，57］．

利拉魯肽是一種類似於胰高血糖素樣肽1 (glp1)的降糖藥。除了控製血糖外，該分子已被證明對減肥有重要作用。2019年，歐洲藥品管理局(EMA)對10歲以上的2型糖尿病指征未被二甲雙胍正確補償的兒童使用利拉魯肽表示讚同。

最近有研究表明，在10至17歲的2型糖尿病青少年中，慢性利拉魯肽對降低12至17歲肥胖青少年的BMI也有效。在56周的治療結束時，觀察到與服用安慰劑的患者相比，服用利拉魯肽的患者的BMI有所下降[59，60］．在美國和其他幾個國家，現在有使用這種藥物的適應症，也用於治療老年患者的肥胖>12歲，體重為> 60公斤)，以相同劑量的成人(即3毫克，s.c)。一項人群藥代動力學分析顯示，在體重範圍相似的青少年和成人中，暴露劑量相似;體重被確定為影響暴露的最重要的協變量[61］．盡管有這些令人鼓舞的結果，每天皮下注射和副作用，如惡心，嘔吐和腹瀉必須考慮。每周給藥的新選項出現在角落附近[60］．

質子泵抑製劑(PPIs)[例如泮托拉唑(劑量10 - 20mg /天)和埃索美拉唑(20mg /天)]是抑製胃酸分泌的藥物，對治療肥胖引起的胃食管反流很有用。目前，在臨床實踐中，對肥胖兒童的PPI采用經驗性劑量遞增的處方。由於長期增加泮托拉唑暴露可能引起骨質減少和維生素缺乏，TBW方法似乎不是治療慢性PPI的正確方法。因此，肥胖兒童的PPI劑量應與正常體重兒童相同[5，42］．

臨床醫生需要進一步的研究來了解這是否隻適用於泮托拉唑或其他PPIs。

血管緊張素轉換酶(ACE)抑製劑和血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)是用於治療高血壓的藥物。美國兒科學會更新的指南顯示，近80萬美國兒童和青少年受到高血壓的影響，特別是腎髒疾病和代謝綜合征[62］．Hanafy等人[31]對肥胖影響的高血壓兒童進行了回顧性隊列研究，使用ACE抑製劑或鈣通道阻滯劑(CCB)治療腎髒疾病相關高血壓。在使用這些藥物的組中，平均藥物劑量是相似的。這項研究表明，當給予相同劑量的ACE抑製劑或ARB時，超重兒童和正常體重兒童的血壓可能有類似的降低。有關ACE抑製劑的信息很少。對於肥胖和正常體重的兒童，似乎應該以同樣的方式給藥，從經驗性的低劑量開始[32]，然後進行用藥調整(雷米普利的TBW劑量為0.05-0.15 mg/kg/天，最多40 mg/天)。Hanafy等人[31]還研究了兩組超重和正常體重兒童中氨氯地平(TBW劑量0.1 mg/kg/天)、短效硝苯地平和長效硝苯地平等CCBs。在多變量分析中，肥胖對收縮壓反應有顯著影響。

兒童肥胖常伴有高膽固醇血症，這是日後患心血管疾病的危險因素。根據FDA，他汀類藥物在兒童高膽固醇血症中的使用應僅限於普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀。近年來，FDA已批準將其中一些分子用於早在8歲的患者[63］．

選擇治療兒童高膽固醇血症應以確定較低的治療劑量為指導，以獲得低於95百分位的低密度膽固醇值(≤130 mg / dL或3.36 mmol/L) [6］．對他汀類藥物的研究表明，攜帶編碼肝轉運體SLCO1B1基因多態性的患者發生肌病的風險高於野生型。由於這種藥效學上的擔憂，特別是關於阿托伐他汀和辛伐他汀的擔憂，應避免過度治療的情況[36］．

疫苗

肥胖兒童的免疫反應可能較低，但臨床研究結果相互矛盾[64］．此外，由於某些飲食方案可以增強記憶T細胞功能，因此有可能在設計新的疫苗接種策略時利用其潛在機製[65］．在冠狀病毒大流行期間，科學界特別關注疫苗接種。雖然肥胖是預後不良的一個危險因素，但目前沒有數據表明超重是否對兒科患者的疫苗有不同的免疫反應[66，67］．

Eliakim等人[68]發現肥胖兒童的破傷風抗體水平低於正常體重兒童，但均高於0.1 UI/L。他們認為，特異性抗體反應的降低可能是由於機械因素，如較低的相對接種劑量，從注射部位的吸收減少，由於增加脂肪組織，或減少免疫反應，由於慢性低級別炎症表達較高水平的白細胞介素-6。米納娜等人[69]發現BMI與乙肝表麵抗原抗體之間隻有微弱的直接相關性。其他研究發現，超重/肥胖兒童對三價滅活流感疫苗(TIV)的效價與正常體重對照組相似甚至略高[70］．總而言之，肥胖兒童似乎可以接受正常劑量的疫苗，隻要使用基於BMI的三角肌IM注射針長，以避免他們接受皮下/脂肪墊注射[71］．

低分子量肝素

低分子量肝素(LMWHs)是水溶性的，易在血漿和腎、肝等高血管組織中積累，在脂肪組織中分布較差。一項對其療效和安全性數據的全麵更新綜述顯示，與BMI正常兒童相比，肥胖兒童患者在基線時積極調整依諾肝素劑量可能是必要的[39］．

盡管華法林仍然是兒童中最常用的抗凝血劑，而且來自成人的數據表明肥胖可能會改變其劑量要求，但目前針對兒科患者的華法林劑量指南並沒有考慮肥胖。隻有一項研究表明，當使用傳統的華法林給藥指南時，肥胖兒童患者達到治療INR值的時間增加[72］．

維生素D

在肥胖的成人和兒童中，維生素D缺乏症的患病率更明顯。盡管有越來越多的研究，但這些人群對達到足夠25(OH)D水平所必需的維生素D需求量仍不明確。與BMI正常的兒童相比，單劑量口服維生素D對肥胖兒童血清25(OH)D濃度的影響要低兩倍[73］．此外，一項針對超重兒童和青少年的隨機臨床研究表明，在12個月內，三種不同劑量(600、1000或2000 IU/天)的維生素D3以劑量反應方式增加血清25(OH)D3。≥20 ng/ mL的患者比例最高的僅出現在2000-IU組中，這意味著該劑量的有效性優於較低劑量的劑量[43］．無論如何，問題仍然沒有解決。74］．

導致體重進一步增加的藥物:抗精神病藥物

可能導致體重增加的副作用藥物清單很多，因此其完整描述超出了本綜述的範圍[75］．鑒於肥胖患者精神病理共病的增加以及精神疾病之間的雙向關係，我們將把我們的調查限製在抗精神病藥物(apd)上。批準用於兒童治療這些疾病的藥物有幾種，包括氟呱啶醇、硫嘧達嗪、利培酮、阿立呱唑、喹硫平、奧氮平和齊拉西酮。有人認為，成人對其藥代動力學的了解不能自動轉移到兒童和青少年身上。例如，對於利培酮，似乎與成人不同，臨床醫生在開處方時需要考慮性別、年齡和體重，而不是在調整每日劑量時考慮BMI [33］．

雖然對多種精神疾病有很多益處，但apd作為一類，在代謝脆弱的人群中增加肥胖和代謝失調的傾向，構成了主要威脅。在兒童中觀察到的體重增加與成人相似或大於成人，但相對體重增加往往在年幼兒童中更高，特別是在最初接觸APD的情況下[34］．正如Goicke最近評論的那樣[35雖然目前apd被廣泛用於治療越來越多的精神疾病，但關於其正確劑量和治療藥物監測的研究卻很少。研究表明，葡萄糖調節的直接作用可能在apd誘導的代謝功能障礙中發揮作用，謹慎的給藥方法(開始時低，慢慢來)和仔細監測患者的代謝似乎很重要。長期服用後的停藥嚐試也是有益的。盡管行為、飲食和藥物聯合幹預可以減輕apd誘導的代謝副作用，但仍需要能夠更完全預防或逆轉adp相關的體重增加和代謝異常的新藥物。

我們的綜述顯示，專注於兒童實踐中使用的藥物PK參數的肥胖相關修改的研究數量有限。為了保證最佳的藥物治療，在療效和安全性方麵，有必要進一步研究這些主要影響肥胖兒童給藥劑量的參數。這將需要實驗室和臨床研究，如在任何其他尚未完全了解的疾病中測試新藥。

為兒童患者選擇適當的藥物劑量可能是複雜的，即使考慮到一個正常生長的兒童。事實上，並不是所有的孩子在同一年齡都有相同的特征。鑒於兒童肥胖的發病率不斷上升，臨床醫生麵臨的問題相當複雜。在研究肥胖對兒童藥代動力學的影響時，需要考慮到生理學、藥物參數、患者因素和方法學[76］．盡管在藥效學、藥代動力學和藥理學的其他方麵的知識有進步的跡象，人們通常傾向於隻考慮兒童的體重來確定藥物劑量。然而，迄今所審查的證據表明，通過避免藥物毒性達到盡可能接近理想治療劑量的方法應考慮到影響兒童肥胖藥物選擇和劑量的許多因素。這包括體表麵積、代謝能力和藥物的特性(親脂性和親水性)。酶活性，如UGT，在肝髒脂肪變性時上調，也與此相關[49］．另一個相關方麵，如基於性別的藥理學數據，必須予以考慮，並值得具體概述。事實上，激素方麵有很大的不同，尤其是在青春期，對男性和女性脂肪沉積的過程有影響。需要進一步的研究來提高對藥代動力學預測和目標患者人群的劑量建議的信心，從而確保安全和有效的藥物治療[7，8］．最近的一項研究集中在體重正常和超重兒童的體脂率(BF%)之間的關係，通過人口統計學、生物阻抗和x光吸收測量法計算。雖然估算BF%的方法在準確性和精密度方麵存在差異，但與典型方法相比差異不顯著主客體之間變化在臨床研究中看到的PK參數。有趣的是，盡管BF%的變異性在體重指數組和兩性中相似，但在所有體重指數組中，女孩的脂肪比例都更高。因此，對於BF%是藥物配置變化的重要決定因素的藥物，有人建議PK分析可以利用在性別和肥胖階段的每個組合中發現的平均BF%，或者，性別和肥胖階段可以作為分類協變量同時進行測試[77］．除了影響藥代動力學和藥效學的性別相關方麵外，藥物遺傳學是一個新興的研究領域。它有望解決基因和性別方麵的藥物反應差異，並克服“一刀切”的劑量，以避免不正確的暴露和女性發生不良藥物反應(adr)的更大風險。將肥胖和發育年齡等其他變量納入研究將是一項進一步的任務[78］．由於兒科經常使用超說明書藥物，特定分子的不良反應需要特別注意[79］．雖然“過量脂肪”可能會影響代謝和藥物的消除，從而可能增加不良反應[40]，發表的關於肥胖影響個體的不良反應的文獻極為稀少，有時還相互矛盾。莫拉萊斯等人[80通過調查住院患者不良反應的發生率發現，事實上，超重似乎減少而不是增加了這些意外事件的發生率。

總之，在大多數兒童藥物在肥胖兒童中的使用指南共享之前，每次治療都應該謹慎對待，仔細考慮藥物的特性和特定患者。

“數據共享不適用於本文，因為在當前研究中沒有生成或分析數據集”。

25 (OH) D:

人體內25 -羥維生素D

BSA:

體表麵積

王牌:

血管緊張素轉換酶

美國存托憑證:

藥物不良反應

ALT:

丙氨酸轉氨酶

AST:

天冬氨酸轉氨酶

體重指數:

身體質量指數

中國建設銀行:

鈣通道阻滯劑

CYP2E1:

細胞色素P450 2E1

% fT > MIC:

(血液中抗生素濃度，倍於最低抑菌濃度)

乙肝病毒:

乙型肝炎病毒

IBW:

理想體重

即時通訊:

肌肉內的

印度盧比:

國際標準化比率

四:

靜脈注射

加快:

瘦體重

激光焊:

瘦體重

lmwh:

低分子量肝素

麥克風:

最低抑菌濃度

南京:

防治作用

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪肝

NONMEM:

非線性混合效應建模

PK:

藥物動力學

PPI:

質子泵抑製劑

PTA:

達到目標的概率

SC:

皮下

SLCO1B1:

溶質載體有機陰離子轉運體家族成員1B1

TBW:

總體重

TIV:

三價流感疫苗

UGT:,

肝glucuronosyltransferase

Vd:

分布量

人:

世界衛生組織

作者感謝Laura Granito編輯文本。

不適用。

作者和隸屬關係

1. 薩萊諾大學醫學、外科和牙科學院兒科科，意大利薩萊諾巴羅尼西，84081

   Francesca Gaeta, Angela Pepe, Pietro Vajro和Claudia Mandato

2. 薩萊諾大學醫學、外科和牙科學院藥理學部，意大利薩萊諾巴羅尼西，84081

   瓦萊裏婭·康蒂和阿米莉亞·菲利普利

貢獻

FG, CM回顧了肥胖相關文獻，並起草了初稿;PV、AP、VC、AF、CM對論文進行了大量修改，並對參考文獻進行了核查。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到克勞迪婭Mandato．

倫理批準和同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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