皮特-霍普金斯綜合征:一例TCF4基因突變的報告

目標

我們將討論一個患有嚴重精神運動障礙的兒童的臨床和遺傳診斷，該兒童在3歲時出現與呼吸異常無關的呼吸急促-呼吸暫停和癲癇發作。

方法

孩子進行了基因(核型，FISH端粒)和神經放射學(頭顱CT和MRI)檢查，結果正常。3歲5月齡時進行臨床觀察。由於嚴重的精神運動遲緩和麵部畸形，我們根據其臨床特征和現有文獻分析完成了遺傳調查。

結果

與異常呼吸模式相關的嚴重智力障礙可能提示Joubert和Rett綜合征，但根據臨床和遺傳檢查排除了這兩種綜合征。Angelman綜合征，疑似麵部畸形和語言缺失，也被排除，因為SNRPN位點存在正常的甲基化模式。另一種可能的診斷是皮特-霍普金斯綜合征(PHS)，其特征是嚴重的智力遲鈍，呼吸異常(呼吸急促-呼吸暫停的發作)，畸形，有時還有癲癇。近年來，位於18q21.2區域的TCF4基因單倍不足被認為是該綜合征的病因。在我們的患者中，由德國埃爾蘭根大學醫院人類遺傳學研究所進行的TCF4突變研究顯示為新生突變。

結論

皮特-霍普金斯綜合征是一種診斷不足的智力障礙病因，其診斷是基於臨床和遺傳發現。在排除其他重疊綜合征的情況下，強烈建議搜索TCF4突變。據我們所知，我們的患者是第一個在分子水平上診斷小靈通的意大利病例。

皮特-霍普金斯綜合征(PHS)是一種罕見的嚴重智力遲鈍的原因。1978年首次在兩名患者中發現[1]，目前有52宗個案報告[1- - - - - -13］．典型的麵部畸形包括寬而尖的鼻子，張開的鼻孔，寬大的嘴和“丘比特之弓”形狀的上唇，杯狀的耳朵，寬闊的螺旋，寬闊的上顎和棒狀的指尖(由於慢性低鉀症)。患者有嚴重的精神運動遲緩和語言障礙，出生後生長遲緩和小頭畸形。這種綜合征的特征是在兒童中期出現一種特殊的呼吸模式，表現為突然的高呼吸緊接著呼吸暫停和偶爾的紫紺。這種模式發生在清醒時，與癲癇變化無關，但會因情緒或疲勞而增加。癲癇發作頻繁，可能很嚴重;腦電圖常以額部慢波和銳波放電為特征。MRI可顯示尾狀核膨大、胼胝體發育不良、海馬小、小腦蚓部發育不良等腦部異常。另一個常見的症狀是便秘[6- - - - - -13］．2007年，通過比較基因組雜交(CGH)陣列，在18q21.2被三個不相關的組識別出皮特-霍普金斯綜合征的基因。特別是TCF4(轉錄細胞因子4)基因的單倍不足，由於常染色體顯性從頭突變，被認為是誘因[6- - - - - -8］．我們報告一個3歲半的兒童，有嚴重的精神運動遲緩，缺乏語言發展，呼吸異常和麵部畸形，提示診斷為皮特-霍普金斯綜合征。

對患兒進行了全麵的記憶調查、臨床評價、腦電圖分析。該患者之前進行了核型和FISH端粒檢測，重新評估了Rett (MECP2基因)和Angelman (SNRPN位點甲基化檢測)綜合征的高分辨率染色體分析和分子研究。隨後將患者及其父母的DNA樣本提交給德國埃爾蘭根大學人類遺傳學研究所，通過直接測序對TCF4基因進行突變分析[10］．

這名男嬰是健康、無血緣關係的父母的第一個兒子，在正常懷孕後足月出生。出生體重2950 g(<10%)，身高48 cm(10%)，頭圍31 cm(< 2個標準差)。新生兒病程規律。在他生命的第一年，嚴重的精神運動遲緩變得明顯。10個月後獲得了坐下的能力，24個月時獲得了走路的能力，但仍然不穩定。語言發展是不存在的。孩子表現出刻板的手部動作，愉快的行為和便秘。3歲零2個月時，他開始經曆每天的呼吸急促發作，隨後是短暫的呼吸停止和發紺。不久之後，患兒出現短時間癲癇發作，表現為軸向張力喪失、口周發紺、凝視和固定微笑。有時，呼吸異常會導致癲癇發作。 Previously executed metabolic screening and genetic tests (karyotype, FISH telomeres), proved to be normal. The ocular examination, abdominal and cardiac ultrasounds, and rachis radiogram were normal as well. At 2 years and 2 months of age, neuroradiological tests (cranial CT and MRI) showed no abnormality, and an authoritative genetic counseling came to this conclusion: "probable autosomal recessive psychomotor retardation in patient with microcephaly and dysmorphic features". The child was 3 years and 5 months old when he came under our clinical observation. Dysmorphic features were evident: microcephaly (head circumference 47 cm, < 3%), weight 13 kg (<10%), height 94 cm (10%), wide mouth with a "Cupid's bow" shaped upper lip, narrow biparietal diameter, epicanthic fold and prognathism (Figures1，2)．睡眠時腦電圖顯示額中央區異常，左側患病率高，有向對側擴散的趨勢(圖3.)．該兒童接受抗癲癇治療(卡馬西平)，導致癲癇迅速和顯著減少。進一步的基因檢測:MECP2分析和SNRPN甲基化模式正常。隨後，小PHS引起了注意，患者的DNA被送到埃爾蘭根(德國)人類遺傳學研究所:TCF4基因的分析顯示，在最後的第19外顯子中存在一種新的雜合突變:c.1952-1957delCT,p。S661fs，此前未見報道(Zweier等人2008年論文的第八例患者)[10］．最初的終止密碼子在第672號氨基酸位置被改變，相關的蛋白質被拉長了37個氨基酸。

注意麵部畸形:蘑菇頭，寬口，上唇丘比特弓狀，雙頂骨直徑窄，內眥，前突．

全尺寸圖像

注意麵部畸形:蘑菇頭，寬口，上唇丘比特弓狀，雙頂骨直徑窄，前凸．

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睡眠腦電圖:額中央區癲癇異常，左側盛行，傾向於控製側擴散．

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與特定呼吸模式相關的嚴重智力障礙的存在可能暗示著某些遺傳綜合征。Joubert綜合征被排除，因為呼吸異常開始於新生兒期，後來有改善。此外，我們的病人沒有小腦蚓部發育不全、共濟失調和不正常的眼球運動。嚴重的智力障礙、呼吸異常、特征性的手部運動、癲癇、小頭畸形和畸形特征都可能提示Rett綜合征。由於不同的臨床過程、麵部表型和缺乏典型的手部運動(洗手)和MECP2基因突變，該綜合征被排除在外。與智力遲鈍、語言缺失、偶爾大笑、小頭畸形和麵部畸形相關的癲癇也可能提示天使綜合征;然而，由於SNRPN位點(15q11-q12區域)存在正常的甲基化模式，因此將其排除在外。一旦排除了這些症狀，我們考慮了作為一種可能的診斷假設的Pitt-Hopkins綜合征，我們的患者表現出令人聯想的發現:語言缺失的智力障礙，典型的麵部畸形特征，出現在兒童中期的呼吸模式，出生後生長障礙，小頭畸形，癲癇，腦電圖額側畸形，手動立體畸形和便秘。TCF4基因分析證實了皮特-霍普金斯綜合征的診斷。在我們的病例中，皮特-霍普金斯綜合征的識別使得複發風險從可能的25%改變為可以忽略不計。

TCF4基因大小為360 kb，編碼一種蛋白質的兩種異構體，該蛋白質屬於I類基本螺旋-環-螺旋(bHLH)蛋白家族，也稱為“e蛋白家族”，具有轉錄調節功能。該基因在胎兒和成人大腦中廣泛表達，因此TCF4功能障礙應該在智力遲鈍和癲癇的發展中發揮作用。TCF4在骨骼肌、心肌和肺中也有表達。因此，TCF4突變與產後生長遲緩和小頭畸形相一致。自主功能障礙，如過度通氣和便秘可歸因於TCF4失調，因為該基因參與去甲腎上腺素能係統神經元的發育[6，7］．從文獻分析來看，到目前為止，219例患者進行了TCF4突變檢測，以臨床懷疑為皮特-霍普金斯綜合征;皮特和霍普金斯發表的兩個原始案例以及Sigh描述的案例沒有經過測試，因為沒有可用的[7］．52/219例(24%)患者的皮特-霍普金斯綜合征診斷經分子證實(表1)．因此，TCF4調控區域的其他基因或突變可能與該綜合征有關。

一個顯著的分離病例是一個有智力障礙和TCF4突變的女孩，但沒有典型的皮特-霍普金斯綜合征的圖像;然而，在本例中，遺傳損傷是由於平衡易位而導致的，這不會導致完全的單倍不足[11］．該報告提示，TCF4基因可能也參與較輕的臨床表型，進一步的基因型-表型相關性是必要的TCF4突變患者。

總之，根據臨床結果，甚至在特征性呼吸模式和癲癇發生之前，就應懷疑該綜合征[6］．在這方麵，呼吸模式雖然對該綜合征具有高度特異性，但在52例經分子診斷為皮特-霍普金斯綜合征的病例中，有32例報告了呼吸模式，約為62%，與Zweier等人報告的百分比非常相似[10］．我們同意普遍的印象，即皮特-霍普金斯綜合征普遍未得到充分診斷。TCF4突變分析結果強烈推薦在排除其他重疊、更常見綜合征(Angelman、Rett、Joubert)後，出現嚴重發育遲緩、言語缺失或非常有限、呼吸異常和典型麵部格式塔的患者。

據我們所知，這是意大利首例在分子水平上確診的小靈通病例。

本病例報告及相關圖片的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

我們非常感謝人類遺傳學研究所的Christiane Zweier博士、Anita Rauch等人以及德國埃爾蘭根大學醫院進行的分子遺傳學檢查。

作者和聯係

1. 意大利比薩大學兒科神經內科生殖醫學與發育年齡係

   Grazia Taddeucci, Alice Bonuccelli, Ilaria Mantellassi和Alessandro Orsini

2. 臨床遺傳學科，AOUP，比薩，意大利

   恩裏科·塔倫蒂諾

相應的作者

對應到葛拉齊亞Taddeucci．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

GT明確了患者的臨床症狀(嚴重精神運動遲緩、呼吸異常和麵部畸形)，並製定了皮特-霍普金斯綜合征的診斷懷疑。

AB參與了患者臨床資料的收集和手稿的起草。

IM參與了患者臨床資料的收集和手稿的起草。

AO參與了患者臨床資料的收集和手稿的起草。

ET已經確定了皮特-霍普金斯綜合征的遺傳假說，並將患者的血液樣本送往德國埃爾蘭根大學醫院進行遺傳診斷。

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