文摘
精神發育遲滯是異構條件,影響總體人口的1 - 3%。在過去的幾年裏,一些新興的臨床實體描述,由於最新的基因技術的出現,如陣列比較基因組雜交。神秘的檢測microdeletion / microduplication異常使得genotype-phenotype相關性,描述可辨認的綜合征本評審條件。目的是提供兒科醫生結合臨床和遺傳方法與認知障礙的孩子,也說明了一個實用的診斷算法。使用微陣列平台進一步減少的比例“特發性”形式的精神發育遲滯,之前約占總病例的一半。我們討論了假定的通路的基礎剩下的“純特發性”形式的精神發育遲滯,強調可能改變認知環境和表觀遺傳機製的原因。
介紹
精神發育遲滯(MR)是一個變量,異構的中樞神經係統障礙的表現,發生在1 - 3%的普通人群(1]。先生代表一個最經常被禁用的情況在我們的社會,和終身殘疾障礙為特征的認知和適應能力。
病因學很異類,不幸的是,大約超過一半的情況下,導致先生仍然是難以捉摸的2]。任何損害和幹擾大腦的生長和成熟會導致先生,這可能發生之前,期間或之後出生的孩子(懷孕並發症/出生,有毒物質、營養不良、創傷、感染、understimulation)。先生由基因決定的,而且病因學(包括染色體畸變、單基因疾病,和其他遺傳疾病)賬戶本身17 - 41%的情況下,根據不同的分析技術(2]。
幾個症狀(如下來,Rett綜合症和其他眾所周知的條件)應該很容易懷疑,因為他們的協會具體的先天性畸形,行為特征,和多個先天性異常。然而,一致的比例的基因的孩子,不提供一個可辨認的表現型引人注目的well-recognizable綜合症。
隨著新型基因技術的出現,一些新發現了神秘的染色體畸變在最近幾年3,4先生,數量一致的情況下,以往被視為“特發性”形式,現在被列為與臨床綜合征的條件可辨認的表型(5]。微陣列技術(如array-Comparative基因組雜交,全息陣列)顯示亞微觀的畸變先生在5 - 17%的患者正常結果之前傳統的細胞遺傳學測試(6),和人口密度較高的平台(如單核苷酸多態性數組,數組SNP)提供在大約6%的情況下,增加診斷評估與寡核苷酸陣列(2]。
確定一個特定的病原學診斷中心了解問題的性質,對於預後提供問題的答案,複發風險,指導具體的治療方法,實現有意義的包容個人的殘疾人融入社會。
搜索策略和選擇標準
信息,本文主要是根據同行評議的醫學出版物症候群的條件從2005年到2010年(PubMed)。選擇標準是新穎性和研究的重要性,及其與兒科醫生。搜索條件包括“特發性精神發育遲滯”、“弱智”,“神秘的染色體異常”,“全息陣列”。文章綜述了用英語發表。所有文章都讀到作者綜述了和引用識別任何額外的相關研究。
臨床方法
兒童的臨床方法和奧是一個關鍵的時刻提供一個明確的診斷,需要一些詳盡和全麵評估病人。
首先,應該做一個三代同堂的血統,和一個詳細的前置,產前和產後曆史是強製性的。一個畸形的孩子可能會麵臨的壓力,以及後來的延遲可能會錯誤地歸因於出生損傷(7]。仔細的發展曆史,重點裏程碑、正式評估和行為,也是必需的。醫療記錄應該尋求或請求來驗證任何畸形的診斷。準確的腦電圖研究和/或大腦MRI有時足以懷疑幾個著名的和相對常見疾病(如Rett綜合症,如Angelman綜合征,神經皮膚綜合症,等等)(8,9]。先生的程度是一個重要的指標:所謂的“染色體”表型,這是眾所周知的伴隨較大的畸變,經常以moderate-severe先生相關的一個或多個主要的跡象,包括先天畸形。行為表現也是獨特的幾個著名的症候群的條件,如威廉斯綜合症,如Angelman綜合征,氏綜合症等等(10]。
最後,孩子的身體檢查是至關重要的一個“gestaltic”診斷:有時症候群的條件可以被識別的瞬間疑似“處理”,基於過去的臨床經驗。Hovewer,表型表達患者公認microdeletion或microduplication症狀可能不同的基礎上不同大小的基因改變,和其餘的基因組的個體差異。不幸的是,在許多情況下,是獨特的、非特定的標誌出現在病人,與缺乏主要的特征。當禮物,輕微的異常的臉(如hypo-hypertelorism、不尋常的耳朵構象,多個頭發螺環,等等),手、生殖器和皮膚應該注意和輔以客觀測量。異常頭的大小、生長參數和神經跡象應該仔細調查。
表型也可以改變時,它應該是有用的收集照片和/或視頻的患者在不同年齡段,也因為大量的控製在我們的經驗往往會影響概率定義病因。
基因的方法
不明原因的基因異常是最常見的可識別的原因[先生11),但常規核型分析無法檢測失衡小於大約3 - 5 Mb (12]。較小的染色體異常與熒光可以被識別原位雜交(魚)或多路複用ligation-dependent探測器放大(MLPA)技術,確認臨床懷疑知名microdeletion / microduplication綜合症(例如威廉斯綜合症,Velocardiofacial /迪格奧爾格綜合征等)或分析subtelomeric地區所有的染色體。核型和subtelomeric區域相結合的分析方法,利用魚或其他分子技術,允許檢測染色體異常在大約5 - 10%的患者(11,12]。新的染色體微陣列或比較基因組雜交技術(全息陣列)是一種高效的方式接近的情況下,它不需要一個專家醫生懷疑一個特定的診斷,並可能覆蓋整個基因組或目標已知的病理基因座在一個獨特的測試,確定刪除和/或複製與更高程度的敏感性。這項新技術揭示了亞微觀的染色體畸變先生之前正常的結果患者細胞遺傳學分析檢出率為5 - 20% (6,13]。然而,全息陣列無法檢測染色體平衡重組材料(包括相互易位和倒置),預計發生在大約0.75%的患者(先生14]。此外,先生的微陣列數據的解釋是複雜的地區發現的DNA片段的時間比1 kb,用一個變量拷貝數與正常參考基因組相比,被稱為拷貝數變異(CNVs) [15]。基因拷貝數異變相關病理表型,當一個或多個dosage-sensitive基因重排地區內改變。然而,基因拷貝數異變不考慮病理在所有情況下,因為他們似乎守恒在靈長類動物,可能人類進化個體的多樣性和負責。在一個單一的個體,它甚至可以檢測> 1000非病理性常見基因拷貝數異變(16),需要比較與影響控製軍團和父母的測試(17]。相對較大的探測,罕見,新創CNV的影響病人強烈表明病理意義,先生的存在並且在大約10%的情況下正常的染色體分析(1,18]。基因拷貝數異變時應考慮病因的條件:1)這與區域重疊導致先生劃定綜合症;2)基因拷貝數異變包括綜合症的臨界區或誘發的基因;3)病人的表型和綜合征的特點是一致的(2]。
結合診斷算法
一個可能的診斷算法,可用於評價一個孩子無法解釋的先生和懷疑基因條件(8,9圖中說明了]1。詳細的既往症評估後三代譜係分析,一個全麵的認知,行為和體格檢查(臨床和儀器)是強製性的。根據疑似或not-suspected診斷、檢查的病人可以按照兩種不同的途徑,指導決定實驗室檢測和成像研究。的基礎上變形跡象的存在和/或重大異常(如多個先天缺陷)、高分辨率的核型,脆性x染色體DNA分析,有針對性的魚/ MLPA或代謝測試應該被考慮。腦電圖和/或核磁共振也有用。最後,全息陣列是表示當上述測試是負的。
診斷算法提出了原因不明,疑似病例進行遺傳起源。全息陣列= array-Comparative基因組雜交;魚:熒光原位雜化;Fra-X:脆性×綜合征分子分析;HRK:高分辨率核型;microdel / dup: microdeletion / microduplication;MLPA:多路複用Ligation-dependent探測器放大。
當孩子有一個看上去正常的表型,在高分辨率的核型,脆性x分子測試,腦電圖,和核磁共振研究、全息陣列分析應該直接排除一個神秘的染色體畸變。
染色體異常
最近的陣列技術的發展強烈先生改變了基因的方法,結合核型分析的全基因組分析技術和魚的目標高分辨率測試。基因微陣列有分辨率10 - 10000倍的常規核型分析,識別罕見,新創、亞微觀的間質失衡或基因拷貝數異變在5 - 20%的病例的特發性先生和多種先天性異常,根據病人的臨床選擇(1,12]。增加識別小說microdeletion / microduplication綜合症是基於一個準確genotype-phenotype相關性,表現為相似的染色體畸變和協會之間的重疊的臨床表現患者的影響。
病態的完形識別能力和/或行為已經導致了一個顯著的改善患者在診斷產量相對常見的幾個例子,先生小說well-delineated綜合症進行了綜述。顯著的表型特征的綜合症也合成在附加文件中1。
1 p36 microdeletion綜合症
染色體1 p36綜合症是一個很好的描述相鄰基因,作為最常見的終端刪除中觀察到人類,占0.5 - -1.2%特發性先生(19,20.]。先天性畸形非常引人注目,獨特的條件:頭小畸型,大晚關閉前囟門,塔頭骨,突出的額頭,眉毛,深陷的眼睛,扁平鼻橋中臉發育不全,異常的耳朵,指過短/屈曲指,短腳(圖2 a, b)。嚴重的張力減退,癲癇發作,口咽吞咽困難,和心髒缺陷也是常見的20.]。先生的程度,主要是中度到重度的,存在於所有相關個人、嚴重的語言障礙和可憐的協調運動控製(19]。Subtelomeric魚的分析,有針對性的魚類染色體分析1和/或全息陣列檢測需要1 p36 microdeletion。這種綜合症應考慮與上述孩子先天性畸形,精神運動性延遲和張力減退,特別是當語言是貧窮或缺席,和自虐行為,思維定勢,多動症。
照片的三個精神發育遲滯患者和基因診斷的先天性畸形。一)新創在一個22個月大的女孩1 p36刪除;b)同一病人在3歲的時候。注意突出的額頭,很直的眉毛,內眥贅皮,深陷的眼睛,扁平的鼻梁,薄薄的嘴唇;c)新創2 q37.1刪除一個7歲的女孩。注意濃密的眉毛,水平瞼裂,平鼻人中突出的小柱,上唇薄,高口感,microretrognatia,而不對稱的耳朵;d)22 q11.2重複繼承了母親的影響,在一個4歲的女孩。注意高額頭,稀疏的眉毛,短而downslanting瞼裂,距離過遠,蒜頭鼻,明顯的人中,雙下巴豐滿,大用突出的葉和簡化的耳朵。
2 q23.1 microdeletion綜合症
這個新綜合征患者已經被a-CGH嚴重先生和嚴重的語言障礙,與頭小畸型,粗糙的臉,身材矮小,癲癇(21]。綜合症的表型包括刻板行為,經常改變睡眠模式和廣泛的步態,導致的臨床印象:Angelman,但或Smith-Magenis綜合症(22]。Haploinsufficiency的MBD5或EPC2基因,包括在刪除基因組區域,似乎是負責任的典型表型(22,23]。
2該刪除綜合症
德爾(2的地區)綜合症是現在公認的疾病,表現為麵部畸形特征(圖2攝氏度)、發育遲緩,肌張力減退、癲癇在25%的情況下,和重大異常約30% (24,25]。
精神疾病經常與德爾(2的地區)。自閉症譜係障礙存在於24 - 35%的德爾(2的地區)的情況下,還嚴重的演講推遲,刻板動作,攻擊行為,注意缺陷多動症(ADHD),和強迫症通常觀察24]。與先生和這些孩子神經精神障礙,麵部畸形的存在特征和先天性缺陷,不定地與身材矮小,肥胖,指過短,濕疹、張力減退,應考慮德爾(2的地區)的暗示。高分辨率的核型,魚/ MLPA或aCGH分析是很有用的診斷(25]。
7 q11.3 microduplication綜合症
Williams-Beuren綜合症(WBS),由於刪除1.4 - -1.5 Mb地區位於7 q11.23,是最良好的microdeletion綜合症,但這個基因組區域的互惠microduplication不太好描述。7的臨床表型q11.23 microduplication患者中似乎有所不同,從輕微到嚴重先生(26]。WBS的神經行為表型是相反的:而不是流利的表達語言,dup 7 q11.23病人顯示嚴重演講延遲,隻有輕微受損的視覺空間的技能(27]。溫和的麵部先天性畸形(短的人中,薄薄的嘴唇,眉毛直),增加心髒缺陷的發生率,膈疝,隱睾,非特異性核磁共振大腦異常應該定位(臨床醫生做出診斷28]。
15 q13.3 microdeletion綜合症
這種畸變的總體發病率約0.3%的患者“特發性”先生,考慮它與威廉和如Angelman綜合征(29日]。範圍從輕度至中度先生和15 q13.3刪除最近也被關聯到一個更高的傾向自閉症譜係障礙,精神分裂症、特發性全身性癲癇或其他精神疾病,腦電圖異常(30.]。綜合征有高度可變的內部inter-familial表型,輕度麵部先天性畸形,包括距離過遠,upslanting瞼裂,與完全翻轉的嘴唇突出的人中,短和/或彎曲的第五根手指和短第四掌骨[31日]。
16 p11.2 microdeletion綜合症
16歲Microdeletion p11.2最近與自閉症有關在兩個不同的研究(32,33),但這種綜合症表型特征是一個變量,從正常的智力和溫和的先天性畸形嚴重的認知障礙和小/大先天性異常。麵部特征的特點是平麵和低滲的相,深陷的眼睛,低位和後方旋轉的耳朵,薄的上唇。頻繁的耳部感染,orofacial裂、心髒缺陷,和小的手/腳異常描述(34,35]。表達性語言障礙、閱讀障礙和多動症也頻繁(36]。
17 q21.31缺失綜合症
這部小說綜合症似乎有1在16 000人,患病率和被低估。在所有的病人mild-severe全球精神運動性延遲是從小就指出的,相關的吸收差的張力減退和緩慢喂養(37]。麵部先天性畸形包括長麵臨高/寬額頭,upslanting瞼裂,前傾的大耳朵,典型的“管”或“梨形”鼻子球狀的小費。異常的頭發色素和質地,一般來說,外胚層的結構,也觀察到38]。麵部完形隨著年齡的變化:在嬰兒期麵部張力減退,張開嘴的外表,是主要的。隨著年齡的增加,麵對變得細長,鼻子的管狀或梨形形式也更明顯。此外,患者del 17 q21.31長長的手指,鼻演講,和友好的性格37]。其他常見功能是隱睾症、癲癇、遠視,漏鬥胸舉,先天性心髒缺陷,腎髒和泌尿道的異常,位錯的臀部,和脊柱畸形38]。
22 q11.2 microduplication
Microduplication 22 q11.2 (dup22q11.2)最近成為一個新的染色體綜合征(圖2攝氏度)。Dup22q11.2代表地區的相互複製刪除迪喬治/ Velocardiofacial綜合症(DG / vcf),由於偏差low-copy重複的樂隊。雖然這種綜合症與DG / vcf相同的特征(心髒缺陷,velopharyngeal不足或唇齶裂,hypernasal演講,和泌尿生殖異常),明確genotype-phenotype相關性尚未建立(39]。dup22q11.2顯示正常的智力或認知障礙患者的度。神經和精神疾病,包括演講延遲、學習障礙、運動障礙、攻擊性、焦慮、抑鬱症、自閉症,多動症,對立違抗障礙,強迫性的特質和社會互動問題經常聯係(39,40]。microduplication相間到魚,MLPA或a-CGH分析,基因檢測是推薦在兒童中心張力減退,嚴重的演講推遲,學習障礙/認知障礙、自閉症或精神疾病包括(40]。
結論
一般認為嚴重形式的先生被認為是由於較大的染色體異常或單個基因缺陷,在大多數情況下可檢測與特定的基因測試。兒科醫生應該提醒的存在,無法解釋的起源與改變auxological參數,多個先天性缺陷、神經和精神病的跡象,和/或次要的先天性畸形。然而,許多先生和先天性畸形的孩子往往沒有重大畸形,隻要有一個不尋常的外觀與一般人群相比,保持與未受影響的近親。特別是,溫和形式的先生經常缺乏提示臨床“處理”,造成多個基因和非基因因素的相互作用[41]。盡管高分辨率平台的引入促進了新興microdeletion的識別/ microduplication綜合症,先生的溫和的形式作出病因診斷仍然是非常困難的。先生的名言“特發性”形式的約占總數一半的情況下,可能由於multigenic和環保事業。發育中的大腦被有毒代理人比成人更容易受到侮辱,因為在產前生活幾個複雜的組織和成熟階段的發展必須嚴格控製時間。此外,血腦屏障並非完全形成之前的第六個月子宮內的生活,主要發育中的大腦暴露於毒素(42]。此外,單個基因的突變(一個負責遺傳綜合征)可能導致表觀遺傳失調(43),影響轉錄和/或其他基因沉默。表觀遺傳機製在大腦高級功能,發揮核心作用影響的能力修改、重組和改造突觸可塑性和網絡在學習和記憶形成,而在應對傷害。幾個著名的症狀是由中斷引起的表觀遺傳機製,如Rett綜合症和脆性×綜合征(44]。在這些和其他遺傳疾病,以及在環境先生相關疾病(如胎兒酒精譜係障礙或鉛暴露)減少樹突複雜性,脊椎和顯著差異在樹突棘的數量和形態類型已經觀察到(43,44]。然而,表觀遺傳機製是動態的和潛在可逆的,提供新的藥理方法治療神經發育障礙。DNA-demethylating藥物和HDAC抑製劑是兩個有前途的例子目標表觀遺傳藥物(43]。實施所謂的“下一代測序”技術(允許分析全基因組、轉錄組和interactomes)可能導致檢測單基地突變和結構變化,進一步拓寬診斷的可能性“特發性”先生的情況下理解病理途徑根本無法解釋的形式的先生代表未來的挑戰增加預防和可能的治療方法。
同意
書麵同意出版的患者的照片是來自他們的父母。
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作者信息
作者和聯係
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相互競爭的利益
作者宣稱沒有利益衝突。
作者的貢獻
酒精度(醫學博士)把第一稿的幫助和貢獻NEM(醫學博士),並回顧相關文章文學的監督下CG(係的兒科神經科學教授有關單位)在臨床和neurogenetical方麵。PC(部門主任兒科神經單元)提出和設計研究和修改後的最終草案。
所有作者的知識內容和批準了最終版本。
電子輔料
13052 _2010_65_moesm1_esm.doc
額外的文件1:示意圖的概述的主要特性探討小說症候群的條件。更詳細的描述每一個綜合征,指的是文本。(+)特性;(-)缺席的特性;(+ / -)/罕見的特性易變地禮物。多動症:注意缺陷/多動障礙;弟弟:發育遲緩;智商:智商;先生:精神發育遲滯。(DOC 44 KB)
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Galasso C。,Lo-Castro, A., El-Malhany, N.et al。“特發性”精神發育遲滯和新的染色體異常。斜體字J Pediatr36,17 (2010)。https://doi.org/10.1186/1824 - 7288 - 36 - 17所示
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DOI:https://doi.org/10.1186/1824 - 7288 - 36 - 17所示
關鍵字
- 自閉症譜係障礙
- 精神發育遲滯
- 威廉斯綜合症
- Rett綜合症
- 胎兒酒精譜係障礙