VNS治療耐藥癲癇:一小組患者的初步報告

背景

1997年，迷走神經刺激(VNS)獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，作為一種輔助療法，用於治療12歲及以上不符合相應癲癇手術條件的醫學難治性部分癲癇。盡管確切的作用機製尚不清楚，但兒童使用VNS的情況有所增加，包括12歲以下兒童或廣泛性癲癇患者。

方法

我們描述了第一組9例患者的結果，年齡8-28歲，他們患有耐藥癲癇並接受VNS治療。在隨訪過程中，我們逐漸緩慢地增加刺激參數，以評估VNS的療效，即使在通常被認為“非治療性”的參數下，以及可能的副作用和生活質量的變化。

結果

末次隨訪時，1例“無癲癇發作”，3例“反應良好”，3例“反應良好”，2例“無反應”。我們在低刺激參數下獲得了癲癇發作的初始減輕，最高電流達到2.00 mA。這一觀察結果支持了這樣一種可能性，即對年輕患者來說，比成人臨床實踐中通常使用的較低的刺激強度可以起到治療作用。我們還想強調，在耐藥缺失癲癇患者中，癲癇發作頻率(~91,7%)和發作持續時間(> 50%)的減少。不良反應是輕微的，可容忍的，在大多數情況下，很容易通過調整刺激參數解決。聲音沙啞是最常見的副作用。生活質量的改善與控製癲癇發作的VNS效應相關，似乎是獨立的。

結論

我們的小經驗似乎證實了VNS對發展中年齡組的耐藥部分和全身性癲癇的有效性和安全性。

1997年迷走神經刺激(VNS)獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，作為治療12歲及以上患者的醫學難治性部分癲癇的輔助療法[1，2]不適合接受癲癇切除手術的人士[3.，4］．盡管確切的作用機製尚不清楚，但兒童中VNS的使用有所增加，包括12歲以下兒童和廣泛性癲癇患者。顯然，VNS對一些患者有顯著的治療效果，而不會產生重大的副作用[3.］．VNS通常不與常見的中樞神經係統副作用相關，如頭暈、共濟失調、失眠、認知障礙或體重增加[5，這有時會限製aed的使用。

我們描述了在博洛尼亞大學(意大利)S.Orsola-Malpighi醫院兒童神經精神科接受VNS治療的第一組耐藥癲癇患者的結果。

我們的研究包括9名患者，5名女性和4名男性，年齡8-28歲，患有耐藥癲癇(表1)．患者1為缺神性癲癇，患者2、3為繼發於皰疹性腦炎並跌落發作的部分癲癇，患者4為雙皮質所致的部分癲癇，患者5、7為可能有症狀的部分癲癇，患者6、8為有症狀的部分癲癇，患者9為Lennox-Gastaut綜合征。

他們接受了7到15種不同的抗癲癇藥物，不符合手術切除的條件。在2007年6月至2009年6月期間植入VNS。隨訪5 ~ 29個月。在VNS植入後，患者每15-30天進行一次臨床檢查，我們在沒有任何標準化問卷支持的情況下，根據家屬填寫的日記，評估患者癲癇發作的頻率、強度和持續時間、副作用以及生活質量的任何變化。在隨訪過程中，我們調節刺激參數，刺激參數逐漸和緩慢增加，以評估VNS在通常被認為“非治療性”參數下的療效[3.］．根據每次就診時癲癇發作的百分比變化來衡量治療的有效性。根據VNS植入患者的標準醫療實踐調整刺激參數[5］．初始刺激參數為:輸出電流= 0.25 mA，頻率= 30 Hz，脈衝寬度= 500 μs，信號接通時間= 30秒，關閉時間= 180分鍾。刺激強度逐步增加0.25 mA，最大增加到2.00 mA。此外，休息時間從180分鍾減少到5分鍾。我們沒有改變刺激的頻率或持續時間，除了在兩例中出現了副作用(聲音嘶啞)。關於生活質量(QOL)，我們考慮了警覺性、語言交流、記憶、學校/專業成就、情緒的改善，以及產後狀態和癲癇聚集的減少[5］．除了兩名患者的臨床模式出現惡化外，其他藥物都沒有改變。

在該隊列患者中沒有報告初始手術並發症，也沒有報告植入引起的並發症。據了解，所有兒童都安裝了該裝置，並能正常工作。

植入後僅3個月，一位患者的跌落發作消失了，另一位患者下降了。從治療的第三個月開始，患者1(表1)的耐藥失憶癲癇患者經曆了失憶強度和持續時間的減少，這一陽性結果保持不變。9個月的治療後，患者癲癇發作頻率減少了91 7%，癲癇發作持續時間減少了50%以上(從20-40秒下降到6-20秒)。這些數據在29個月的隨訪中得到證實。

在最後一次隨訪中，1名患者“無癲癇”，隨訪時間為10個月，4名患者“反應非常好”，因為發作次數減少了75%以上，其中2名患者的隨訪時間超過12個月。2例患者“反應良好”，癲癇減少超過50%，隨訪時間均超過12個月;2例患者在隨訪時間超過12個月後“無反應”。

患者或護理人員在癲癇頻繁發作的情況下使用磁鐵激活。一名患者報告說，磁鐵在中止或減少癲癇發作的強度或持續時間方麵是有效的。兩名患者報告磁鐵沒有效果，而另兩名患者尚未使用磁鐵。

7例患者的生活質量改善尤其相關，這似乎與控製癲癇發作的VNS效應無關。沒有使用特定的測試。

總的來說，在警覺性(7例)、語言交流(5例)和產後狀態減輕(6例)方麵取得了最佳結果(圖)1)．

從治療的第三個月開始，2/9的患者表現為警覺性、言語交流增強和產後狀態下降，2/9的患者表現為警覺性、言語交流、情緒增強和產後狀態下降，1/9的患者表現為警覺性、言語交流、情緒增強和產後狀態下降，1/9的患者表現為警覺性、言語交流、記憶、情緒和產後狀態下降，1/9的患者表現為警覺性、言語交流、記憶、情緒和學業成績下降。相比之下，2/9的患者生活質量沒有提高，其中一人繼續抱怨嚴重疲勞，這可能是由於最近診斷出的甲狀腺功能減退症尚未得到治療。

在我們的患者中，父母報告了這些生活質量的改善，即使他們沒有提到癲癇的減少。這表明，生活質量的改善可能與VNS的抗癲癇作用無關。

該係列最長隨訪時間為29個月;因此，研究結果仍處於初步階段。

我們對VNS的小經驗似乎證實了該治療在降低發展中年齡耐藥癲癇發作的頻率和強度方麵的有效性。多項研究表明，與成人相比，兒童的反應率略高，對兒童的長期隨訪(> 5年)顯示，約60%的患者癲癇發作頻率下降50%，40%的患者癲癇發作頻率下降75%，盡管總體數字仍較低[6］．

根據其他經驗[7，8]，我們觀察到每日癲癇發作頻率和無癲癇發作天數的初始下降。隨著時間的推移，無癲癇發作天數增加，發作天數減少，嚴重程度降低，癇後狀態減少。有時，無癲癇發作的時期合並為幾周，發作的天數變得越來越遠。基於同樣的理由，對保健服務的利用似乎有了合理的減少，急診室的使用率減少了，花在與癲癇有關的任務上的時間減少了[6］．

由於患者數量較少，我們無法評估哪種類型的癲癇發作對VNS治療反應最明顯，但值得注意的是，僅在治療3個月後，一名患者的跌落發作停止了，另一名患者的跌落發作減少了，這一觀察結果證實了VNS治療在控製跌落發作方麵的顯著療效[3.，4，7］．

我們要強調的事實是，患者1(表1在9個月的治療後，癲癇發作頻率減少了91 7%，發作持續時間減少了50%以上。在每個腦電圖植入前癲癇發作持續時間為20 ~ 40 s，而在VNS植入後癲癇發作持續時間較短，但從未超過20 s(圖1)2，3.)．這一數據在29個月的隨訪後得到證實。到目前為止，很少有報道顯示VNS對缺勤患者的影響[9- - - - - -11]，這並不被認為是VNS治療的主要指征。該患者符合兒童缺位癲癇(CAE)的診斷標準，其特征是在其他正常兒童中發生頻繁的缺位。發病年齡約為6-8歲，典型腦電圖顯示在正常背景活動下出現全身性雙側同步3hz峰值波發作[12］．早期的研究對包括CAE在內的兒童癲癇的病程和預後的準確描述並不一致，可能是由於方法上的差異和患者納入標準的變化[12］．大多數研究根據1989年ILAE的標準對缺位性癲癇進行分類[13]或Loiseau在1992年定義的標準[14］．我們觀察到，符合更嚴格的ILAE標準的患者有明顯更高的緩解率，更少的GTCS和更短的平均治療周期。這些嚴格標準已於2005年獲國際語言研究協會分類和術語專責小組接受[15在2007年的一項研究中證實，滿足這些要求的孩子會有明顯更好的結果[16］．

發病年齡較早，出現全身性強直陣攣性發作(GTCSs)，對治療的反應困難且不完全，以及沒有發作伴局灶性異常，被認為是預後不良的因素[12，17，18］．該患者使用多種藥物(5種以上)證實了藥物耐藥。腦電圖活動和患者的臨床特征提示預後不良。我們觀察到3hz的長時間放電，並伴有正麵發作(圖2)．這些與長時間癲癇相關的數據表明，癲癇病程的自然改善並不頻繁，特別是在這類患者中。

我們觀察的另一個目的是試圖評估低刺激參數下VNS的療效。

刺激參數的水平仍然有爭議，沒有指導方針，隻有一些指示，這些是不超過200 mA的刺激電流和保持5分鍾關和3分鍾開的標準周期。我們在低刺激參數(刺激電流為1,25 mA;n°8和n°9患者的反應非常好(表1)1)．

無癲癇發作的患者在以下參數下獲得了癲癇發作的初步減輕:刺激電流為0,50 mA;通電30秒，關閉180分鍾。在撰寫本文時，正在使用的刺激電流為1.00 mA。

患者n°4為無反應:我們沒有報告初始VNS刺激參數，因為我們沒有看到癲癇發作頻率的任何改善，盡管我們達到了更高的刺激電流(表1)．

這一觀察結果表明，較低的刺激強度可能具有治療作用，不僅對兒童，對年輕患者也是如此。

不良反應是輕微的，可容忍的，在大多數情況下，通過調整患者的刺激參數很容易解決。特別是，如果與患者服用的抗癲癇藥物引起的不良影響相比，這些副作用顯得特別輕微和罕見。最常見的副作用是在ON刺激期間聲音嘶啞。這種不適在一名患者中持續存在，而在另外四名患者中，通過改變脈衝寬度，聲音嘶啞得到了緩解。在另一名患者中，我們注意到胸部雙極導線口袋中有部分脫出，盡管設備功能沒有受到影響。這孩子胸部出現了增厚的疤痕。在三例病例中，未報告與vns相關的副作用。

VNS的副作用還包括體重減輕[19］．攝食行為的調節是複雜的，人們對其了解甚少，VNS治療對體重的影響也不清楚:VNS可通過與調節飽腹感的胃腸道迷走神經傳入神經接觸而導致體重減輕[19］．動物實驗表明，刺激迷走神經能有效地減少進食，從而減輕相應的體重[20.］．這些類型的研究尚未在人類中進行，因此可能有必要設計一種迷走神經起搏療法，模擬空腹或進食狀態下的迷走神經活動。柯林和福爾摩斯[19]研究了為治療醫學難治性癲癇而接受VNS的患者的體重變化:在VNS植入後的兩年內沒有發現顯著的體重變化，也沒有發現癲癇發作頻率的變化與體重影響之間的關係。在我們的研究中，沒有患者出現這種副作用。

除2例外，所有患者的生活質量均有改善。這些改善涉及生活質量的各個方麵(警惕性、語言交流、記憶力、學校/專業成就、情緒、產後狀態、癲癇聚集)，與VNS的療效無關[6，21］．此外，癲癇發作嚴重程度降低，癲癇發作多發生在夜間，很少或沒有摔倒發作，對醫療服務的利用減少，以及花在癲癇相關任務上的時間減少，這些都提示了對生活質量的進一步觀察。總之，盡管研究的患者群體很小，但我們的經驗為證實VNS對發展中年齡的耐藥部分和全身性癲癇的有效性和安全性提供了少量但明確的支持，但我們需要更大的患者群體來報告個體癲癇類型反應的更多細節。

作者和聯係

1. 兒童神經精神科，博洛尼亞大學，意大利

   Emilio Franzoni, Valentina Gentile, Maria Chiara Colonnelli, Daniela Brunetto, Ilaria Cecconi, Luisa Iero, Filomena C Moscano, Duccio M Cordelli & Valentina Marchiani

2. 意大利錫耶納大學應用神經科學博士學院

   Duccio M Cordelli

相應的作者

對應到埃米利奧Franzoni．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

EF構思研究和協調，VG參與研究設計和患者隨訪，MCC參與研究設計，DB參與研究設計和患者隨訪，IC和LI構思圖表設計，FCM和VM修改語言和參考組織。DMC參與了研究的設計。所有作者已閱讀並認可最終稿。

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再版和權限