天使綜合征患者的癲癇

天使綜合征(AS)是一種由神經行為和基因決定的疾病，其特征是共濟失調，動作急促，喜歡社交，無故大笑，與癲癇、學習障礙和語言障礙有關。大多數病例在嬰兒期很難診斷，因為主要症狀是在童年後期出現的劇烈運動。

AS是由包括15q 11-13染色體在內的多種遺傳機製引起的。約70%的病例是由於長臂區域的“從頭”間質缺失引起的，發生在母係遺傳染色體上。通過甲基化試驗或UBE3A基因突變分析確診。缺失表型通常與更嚴重的臨床症狀相關，95%的患者表現出更嚴重的癲癇發作、嚴重的精神和運動障礙、畸形特征和小頭畸形。

AS中癲癇的發病機製尚不完全清楚。編碼GABAa受體複合體3個亞基的基因簇通常缺失區域的存在，導致了GABA神經傳遞參與的假設。

癲癇通常嚴重且難以控製，在生命的頭三年內，85%的患者出現癲癇，但在頭一年內出現癲癇發作的比例不到25%。據觀察，發熱性癲癇發作往往先於診斷。最常見的類型是非典型缺失、全身性強直陣攣性、無張力或肌陣攣性發作，50%的缺失患者出現多種發作類型。關於它與韋斯特綜合症的關係仍有一些疑問。

腦電圖異常本身並不是AS的病征，即使在同一患者中，背景活動和癲癇放電也隨時間而變化。盡管如此，一些提示性模式的存在應該有助於早期診斷，從而為家庭提供正確的遺傳谘詢。有些藥物似乎比其他藥物效果更好，丙戊酸鈉、乙氧希胺和氯硝西泮的效果最好。

安吉爾曼綜合征(AS)是一種由基因決定的神經行為疾病，1965年由英國兒科醫生哈裏·安吉爾曼博士描述[1］．

現在，患者的行為和運動模式被廣泛地定義為“快樂的傀儡”，盡管這個名稱實際上是避免的，因為可能對家庭的嘲笑意義。這些兒童確實表現出共濟失調、動作急促、樂於社交和無緣無故的大笑，與癲癇發作、學習障礙和語言障礙有關[2］．麵部特征包括深眼、尖下巴、大口、寬間距牙齒和短頭畸形。與家族表現型相比，金發和藍眼睛可能顯得不尋常。

估計頻率為1/15000 - 1/20000 [3.］．1995年，Williams等人。4建立了診斷的臨床標準。

大多數病例在嬰兒期很難診斷，因為那時麵部外觀還不清楚和微妙的跡象，如手和手指顫抖，容易微笑和喂養困難通常被低估(圖。1)．隨著時間的推移，在兒童早期，裏程碑延遲，沒有適當的語言發展，頭部生長減速，癲癇和睡眠障礙變得明顯。典型的痙攣性運動的出現，是兒童晚期圖像的主要征象，有助於診斷。

AS是由包括15q11-13染色體在內的多種遺傳機製引起的。約70%的病例是由於“新生”間質缺失，涉及母體遺傳染色體長臂區[5］．在較低的比例(3%)中，AS與父係單係二體體(UPD)有關，因為孩子從父親那裏繼承了兩條染色體。6］．AS也可能源於配子發生過程中的印跡缺陷[7］．另一種遺傳機製在母體UBE3A基因突變的發生中被確認[8］．該基因編碼參與腦蛋白降解的E6AP-3A泛素蛋白連接酶[9］．母源烙印於大腦，在小腦浦肯傑細胞、嗅束和海馬中表達[10］．85%的AS家族複發和15 -23%的散發複發存在UBE3A異常。70%的病例發生新生突變。高發生率的性腺馬賽克也觀察到有趣的母親和父親的生殖係。

臨床診斷通過甲基化試驗確認，如果甲基化試驗為陰性，則通過UBE3A基因突變分析確認。然而，在一小部分(5-10%)臨床診斷為AS的受試者中，發現了任何細胞遺傳學或分子改變[11］．這些患者可能存在尚未確定的涉及UBE3A活性的基因異常，甚至可能存在錯誤的臨床診斷。

缺失表型通常與更嚴重的臨床症狀相關，95%的患者表現出更嚴重的癲癇發作模式、嚴重的智力和運動障礙、畸形特征和小頭畸形[12］．UPD患者受影響較輕，因此診斷往往較晚才被懷疑[11］．一般來說，他們達到了行走能力，觀察到與環境的一些相互作用，隻有20%的人出現癲癇發作。有印痕異常的患者病情更輕，癲癇發作更少，溝通能力更好[13］．UBE3A突變患者在癲癇、小頭畸形和失語方麵與缺失患者相似。

AS中癲癇的發病機製尚不完全清楚。在常見缺失區域15q11-q13中存在一組編碼GABAa受體複合體3個亞基的基因，這導致了一種假設，即GABA神經傳遞參與了AS[14］．

所有相關的基因都在胚胎和新生兒大腦的幾個區域大量表達。無論如何，通過阻斷這些基因獲得的動物模型顯示出與臨床AS模式不同的跡象，相反，幾乎30%的AS患者在該特定區域沒有被刪除。

UBE3A基因編碼一種泛素蛋白連接酶，作用於蛋白質被標記到特定蛋白酶體的通路中。泛素相關酶在生長因子誘導的神經元分化過程中增加。因此，泛素介導的蛋白水解可能參與了一些前體蛋白的翻譯後處理，這些前體蛋白在突觸發生和突觸受體水平上發揮作用[9］．GABAa受體與氯離子通道連接，具有抑製神經傳導的作用。所有這些方麵都可能對發育中的大腦和即將發生的癲癇有深刻影響，盡管確切的致病效應仍不清楚。

15q11-q13微缺失的患者通常表現出更嚴重的神經圖像。在動物模型中，觀察到突觸gaba能傳遞失調導致的丘腦皮質功能障礙。這一發現可以解釋AS患者典型的腦電圖節律模式[14］．

15q11-q13微缺失患者與印跡缺陷或UPD患者之間的表型差異表明，在後者組中，該基因的殘留表達可以使臨床症狀不那麼嚴重[15］．

最近的研究強調了其他遺傳綜合征的重疊表現，如RTT。Samaco等人[16]表明MeCP2可能在調節哺乳動物大腦中UBE3A和GABRB3表達方麵發揮作用，從而增加了對這兩種情況之間可能聯係的認識。

85%的患者在出生後三年內出現癲癇發作[17]，盡管在頭一年發病的比例不到25% [18］．癲癇發作的年齡各不相同，最早可達1個月至20歲[19］．

癲癇通常很嚴重。所有類型的癲癇都有描述，在大多數情況下，它們難以控製，並聚集複發，與無癲癇發作期交替發生。最常見的類型是非典型缺失、全身性強直陣攣性、無張力或肌陣攣性發作，50%的缺失患者出現多種發作類型。在主要發作模式中，也有複雜的部分發作，以枕部為主，[20.同時伴有陣攣性單側癲癇發作[21］．

據觀察，發熱性癲癇發作常常先於AS的診斷[22即使是適度的溫度升高也會產生觸發效應[23］．基於他們自己的經驗，galvano - manso等[24]指出肌陣攣性發作是最常見的發作類型(在4個月至5歲的患者中觀察到25%)，其次是無張力性發作(23%)。在3歲左右觀察到全身性強直陣攣性發作(21%)和非典型發作缺失(12%)。較少見的是，在他們的係列中，1歲以內的伸展性痙攣(9%)，6個月時的屈曲性痙攣(5%)和1歲時的局灶性痙攣(5%)。

佩爾克等人[25]強調說，盡管人們普遍認為癲癇發作並不常見。嬰兒痙攣是典型的西方綜合征，其特征是與所謂的“節律性低”腦電圖相關。盡管在AS中有屈曲或伸展性痙攣的報道，但其腦電圖模式並不是明顯的節律性低，包括2-3 c/s的高振幅，高於300 μV。許多報道描述了Lennox-Gastaut綜合征的發生，但AS中所見的慢峰波複波的運行通常與非抽搐狀態的癲癇有節律性。

接觸減少、運動活動減少和認知障礙的時期，提示神經退化，可能掩蓋了非抽搐或未檢測到的癲癇狀態發作。的確，瓦倫特等人[2215/18(84%)患者有癲癇持續狀態(SE)， 7/18(15%)患者有肌陣攣性SE。格雷尼等人[21把這種奇怪的肢體震顫看作是皮質性肌陣攣的附帶現象。最近埃利亞[26的研究表明，肌陣跳與腦電圖陣發性異常無關。這種“非進展性腦病(MSNE)中的肌陣狀態)的特點是伴有肌缺席、次連續抽搐和短暫肌陣缺席。這種模式也可以在其他遺傳疾病中觀察到，如普瑞德-威利綜合征、沃爾夫-赫施霍恩綜合征和雷特綜合征(RTT)。此外，就像Rett綜合征一樣，AS癲癇發作通常很難發現並與其他多動運動區分開來。事實上，有時在患有AS的女孩和患有RTT的女孩之間進行鑒別診斷是很困難的。刻板的手部動作、小頭畸形症、語言障礙和控製不良的癲癇都是共同的症狀。定期呼吸、過度換氣、手腳小而冷更能提示RTT的診斷，但在某些情況下，最後的結論要由細胞遺傳學和分子研究來決定[27］．

腦電圖沒有顯示異常的標準模式，即使在同一病人，背景活動和癲癇放電也是不同的。

盡管如此，一些具有啟發性的腦電圖異常和癲癇危象可以進行早期診斷。

1988年以來，博伊德等人[28]描述了在AS患者中常見的三種典型模式，在清醒和睡眠狀態下都存在，而不管癲癇的臨床證據:

1. 1.

   不受閉眼影響的持續廣泛性節律性4-6赫茲活動(與在其他情況下所見的不同，在其他情況下這種刺激成功地阻斷了活動;對於年齡小於12歲的患者，應該有助於鑒別診斷)。

2. 2.

   2-3 Hz的節律δ活動在前區更為明顯，而尖峰和尖波代表間葉放電模式。在癲癇活動中出現中等振幅和多灶性尖峰。普遍的緩慢活動是主要的。

3. 3.

   峰值和銳波混合3-4 Hz分量的振幅高於200 μV，主要來自後區，由閉眼觸發。

這些模式出現在生命早期，從4^th所以它們是早期診斷的寶貴工具。隨著時間的推移，腦電圖異常發生變化，根據他們的經驗和以往的報告[11，19，23， lanan等[29]描述了4歲以下兒童的1-3赫茲的高壓慢爆發活動，混合了4-6赫茲的高振幅活動，之後幾年直到青春期，從後部區域過渡到4-6赫茲的活動，混合了峰值和波。成年患者表現為非常緩慢的背景節律，有時伴有灶性或多灶性尖峰。

同樣的作者[29]，在他們的36例AS患者係列中，發現50%的患者表現出間歇性的、有時是連續的2-3 Hz高振幅(200 - 500 μV)節律性三相活動，主要來自額葉區，並混合著尖峰或尖波區。這些三相波的特點是出現在警覺的患者中，而在其他情況下(如代謝性疾病)，它們通常在昏迷的患者中觀察到。

在45%的15q11-q13缺失患者和30%的UBE3A突變患者中，Elia [26]描述的MSNE特征為緩慢的背景活動、涉及中央區域的次連續的theta-delta活動，或主要涉及頂枕區並在閉眼時激活的有節奏的delta波的簡短序列與疊加尖峰。

關於AS和West綜合征的相關性仍有一些擔憂。

鬆本等人[19]描述了年輕AS患者的低節奏腦電圖，基於發現不規則的δ波與多灶分布的中高振幅癲癇樣放電相關。Dan和Boyd對大量患者的神經生理學研究[14的研究結果表明，AS常見的腦電圖模式可以很容易地與來自額區的2 ~ 3 c/s振幅高於300 μV的心律失常相區分。瓦倫蒂等人[27)描述為“類高節律性變異”，觀察到的腦電圖描記以與多焦峰值和中振幅尖波相關的高振幅異步δ活動的運行為特征。這種模式雖然類似於猝睡性心律失常，但表現為慢波優於癲癇樣放電。此外，沒有觀察到睡眠/蘇醒的相關性，而在睡眠中通常可以看到心律失常。此外，在西方綜合征中，抑製期在腦電圖更混亂的情況下被看到[28］．

同時出現的複雜缺位和強直性癲癇與智力遲滯也被誤解為Lennox-Gastaut綜合征表現。再次，對腦電圖模式的準確評估應該有助於區分AS中存在的慢峰值波複合體節律運行的這兩種情況[25］．

已經使用了不同的抗驚厥藥物，並在AS患者中描述了耐藥癲癇。今天，有足夠的證據表明，某些藥物的效果比其他藥物更好，而且通常(如RTT患者)，由於腦電圖異常在沒有危機的情況下也會持續存在，運動異常、顫抖和注意力不足期可能被誤解為癲癇發作。

根據對45例病例的準確評估，Valente等[30.]報告說，單獨使用丙戊酸鈉(VPA)或聯合使用苯二氮卓類藥物(非諾巴比妥PB或氯硝西泮CZP)能很好地控製危機。複發性肌陣攣SE用VPA和乙索昔胺控製效果最好。相反，卡馬西平(CBZ)、奧卡巴西平和維加巴苷可使癲癇加重[31］．托吡酯(Franz等[32])和乙索昔胺(Sugiura等人)[33])在小樣本的耐藥癲癇患者中取得了成功。

迪翁等人[34]評估了拉莫三嗪(LMT)在5例不同類型癲癇發作(肌陣攣、強直性陣攣、非典型發作)對其他藥物(VPA、苯二氮卓類、苯妥因、卡馬西平和托吡酯)無反應的患者中的療效，其中3例控製良好。LMT潛在的肌陣效應限製了其在這些患者中的應用，需要更多的病例對照研究。

生酮飲食對一些無法治療的癲癇患兒有幫助[4］．吡拉西坦據說能有效控製遠端肌陣攣[26］．

非抽搐性癲癇持續狀態應根據治療方案進行早期治療，結果顯示，使用苯二氮卓類藥物、氯胺酮和皮質類固醇治療反應不一[35在有限數量的患者中。

個人經驗

我們的係列AS患者癲癇發作類型分布與文獻報道相似。所有患者在癲癇發作前均有發熱性癲癇發作。嬰兒期肌陣攣發作最常見，其次是非典型發作缺失和強直性陣攣發作。無驚厥性SE。丙戊酸鹽和托吡酯是首選的抗驚厥藥物，但在大多數情況下，癲癇難以控製。臨界腦電圖顯示1-1.5 c/s的峰值波複合體放電。背景活動由來自顳頂葉區域的持續的廣義的4-6赫茲活動構成(圖。2)．隨著時間的推移，腦電圖模式發生了變化，顯示出非常緩慢的背景活動混合著多焦點峰值(圖1)。2 b)．

除了這些數據，我們的個人經驗提示我們早期診斷的重要性，考慮到可能的家族複發。患有阿斯伯格綜合症的嬰兒最初很容易被識別，因為他們的麵部和行為表型在以後的生活中變得清晰。癲癇最早可在頭幾個月發生，通常會考慮其他更常見的診斷(如圍產期腦缺氧、發熱性癲癇、B6無反應性癲癇)。在那個年齡，觀察到細微的手指顫抖可能是迫使臨床醫生要求進行基因檢測的唯一線索。

在以後的生活中，患有小頭畸形的女孩，癲癇發作，刻板的手部動作和過度通氣雷特綜合征必須被排除。

然而，在分子的基礎上，一些病人仍然是不確定的。我們現在知道了另一種症狀，稱為皮特-霍普金斯綜合征，具有類似的臨床症狀，我們建議在沒有分子證實的AS和RTT病例中也驗證這種可能的診斷。Pitt-Hopkins綜合征，最初於1978年在兩名不相關的智障患者身上描述[36]，其特征是嚴重的精神運動遲緩、癲癇發作和反複發作的過度換氣、獲得性小頭畸形和獨特的麵部外觀:大鼻子高中骨、丘比特弓形嘴唇、大口畸形和寬間距牙齒。隨著時間的推移，麵部下部結構逐漸突出。這種表型可以很容易地提示AS的診斷，通常與快樂的行為、睡眠障礙和癲癇有關。腦電圖顯示枕部或中央δ波在老年人中不常見，在老年患者中，清醒時的假周期複合體混合有峰值和慢峰值/波。

皮特-霍普金斯綜合征與18q21染色體微缺失和TCF4基因突變有關[37］．該基因在發育中的人類胚胎中廣泛表達，在發育過程中對細胞命運的決定和分化起著作用。去甲腎上腺素能神經元通路發育障礙可引起腦內呼吸網絡異常。

在絕大多數AS患者中可以觀察到癲癇發作，可能發病較早，而且往往難以治療。非典型缺位和肌陣攣性發作是常見的，非抽搐性癲癇狀態也是常見的。每個病人可能發生不同類型的癲癇發作。多動刻板印象和行為障礙有可能被誤解，被認為是癲癇表現，導致不合理的過度治療。

無論癲癇發作的自然過程是怎樣的，腦電圖隨年齡的變化而變化。

蘭恩等人[38聲明“腦電圖異常本身並不是AS的病征，必須在適當的臨床背景下觀察”。無論如何，知道一些提示性模式的存在應該有助於早期診斷，以便為家庭提供正確的遺傳谘詢。

作者在此感謝A Fois教授提出的修改建議和G. incorporated博士對手稿的嚴格審查和技巧建議。

作者和隸屬關係

1. 兒童神經學，先天性錯誤代謝區域轉診中心，卡塔尼亞大學，意大利

   Agata Fiumara, Annarita Pittalà & Giovanni Sorge

2. 兒童神經精神病學，卡塔尼亞大學兒科係，意大利

   Mariadonatella Cocuzza

相應的作者

對應到Agata Fiumara．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

AF和GS撰寫了這份報告。他們都診斷了指標病例並隨訪了患者。AP收集患者資料並更新參考文獻。MC負責腦電圖檢查。

所有作者閱讀並認可最終稿件。

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