肝髒局灶性結節性增生:與兒童糖尿病的不尋常關聯及文獻複習

肝血管瘤、腺瘤和局灶性結節增生是最常見的肝髒良性病變，但它們在兒童人群中都不常見。最近關於兒童局灶性結節增生的報道越來越多，許多病例與藥物攝入有關，特別是與化療有關。我們在這裏描述，據我們所知，第一例局灶性結節增生與糖尿病在兒童。

局灶性結節性增生(focal nodular hyperplasia, FNH)最早由Edmondson於1956年提出，在成人原發性肝髒腫瘤中占8%，在兒童中占不到2%。盡管如此，它在兒童人口中的證據正在增加，在過去5年裏描述了80多個病例。FNH的發病機製在很大程度上是未知的。不同DNA研究的多克隆性證據排除了病變的腫瘤性質，進一步支持肝細胞對局部血管異常可能的反應性增生性反應的假設。化療和/或放療可能與FNH的發生有關，並且，根據一項病例對照研究表明，吸煙也可能起致病作用[1］．與雌激素孕激素治療的關係仍有爭議[2］．

a.l.，男性，7歲起患有1型糖尿病;該疾病通過穩定的胰島素劑量進行代謝補償。在12歲時，他被承認腹痛和一個體積的腫塊在右側疑肋被發現;他一般情況良好(體重32公斤)，其餘體格檢查正常。他的胰島素要求是:早餐前常規胰島素5iu，午餐前10iu，晚餐前6iu;NPH胰島素16iu。肝髒超聲掃描可見肝VI段2個低等回聲的橢圓形病灶，直徑分別為83 × 43 mm和77 × 38 mm。CT掃描(圖1 a, B)證實存在兩個腫塊，以腫瘤包膜為證據，注射造影劑後，早期(動脈期)高密度，與其餘肝實質在靜脈期等密度;它還突出了一個中央低密度“疤痕”。

血常規檢查均正常，HAV、HBV、HCV、HIV、CMV等血清學標誌物檢測均陰性，CEA、αFP均陰性。根據輕微的腹痛，以及家長的正式要求，孩子接受了手術幹預:兩個腫塊被完全切除。大體表現為分葉狀、邊界清楚的腫物，缺乏纖維假包膜，中央瘢痕伴纖維間隔延伸至周圍，部分分界結節狀結構。組織學分析顯示，兩個病變均為典型的FNH，表現為結節性增生性實質，並伴有典型的中央纖維疤痕，包括小膽管增生、不規則曲折的動脈增厚壁、靜脈和毛細血管。肝細胞結節周圍的纖維間隔可見炎性浸潤(圖)。2 a, B)．該兒童在代謝補償方麵有一個完全令人滿意的術後過程。發燒的爆發證明使用廣譜抗生素治療是合理的。7年後，孩子健康良好，沒有複發的跡象。

FNH在兒童人群中非常罕見，患病率為7-8歲，盡管有些病例在幼兒期甚至產前就被診斷出來[3.］．在一個最大的係列中，雌性占主導地位，M/F比率小於1/10 [4］．肝血管阻塞或異常的血管形成可能導致FNH的原因尚不清楚，但據報道，FNH與門靜脈發育不全或發育不全、血管畸形、血管瘤和血管發育不良、Budd-Chiari綜合征和遺傳性出血性毛細血管擴張等臨床和解剖表現有關[5，6］．此外，近期有研究報道血管生成素-1 (ang1)基因和血管生成素-2 (ang2)參與調控FNH血管生成，與正常肝髒及肝細胞良、惡性腫瘤相比，FNH中ang1 / ang2比值升高[7］．最後，不僅證明了FNH在女性和口服避孕藥後更頻繁，而且有證據表明雌激素可能會誘導大鼠肝血管生成[8］．總之，我們有可能認為，發病機製可能與局部因素(如血管異常或局部靜脈血栓形成並隨後的動靜脈分流)或全身因素(如口服避孕藥和血管生成分子)引起的血流動力學紊亂的增生性反應有關[5］．眾所周知，糖尿病通常是動脈硬化和靜脈血栓形成的一個危險因素，因此可以推測糖尿病和FNH的關聯可能不完全是偶然的[9］．值得注意的是，HNF1α，一種腫瘤抑製基因，其異常表達可促進腫瘤發生，在所有肝腺瘤中失活35-50%，與FNH一樣，在服用口服避孕藥的女性中更為常見:此外，HNF1α的生殖細胞突變可能與年輕人的成熟型糖尿病(MODY3)有關。綜合這些數據可以恢複一個最終的模型，其中糖異生、糖酵解和脂肪生成(所有糖尿病的典型特征)、女性性行為和口服避孕藥的異常可能會導致血液動力學異常和隨後的良性腫瘤，如FNH和腺瘤的發展。

大多數(70-90%)的FNH是無症狀的，最常見的發現方式是在偶爾的體檢中發現肝腫大或腹部觸診腫塊。更罕見的疾病是在腹痛發生後被診斷，即使這一事件出現在兒科年齡並不例外。肝功能測試幾乎都是正常的病變通常是獨特的，但約8%的病例可能顯示多個結節，多達30個。病變的直徑變化很大，從小於1厘米到大於15厘米，但通常小於5厘米。

一些與特定疾病或治療相關的案例已經發表:

1. 1.

   糖原貯積症I型:至今描述約10例。

2. 2.

   與腎上腺癌、腎上腺假性囊腫或庫欣綜合征相關的罕見病例報告。

3. 3.

   與鐮狀細胞病相關的罕見和可疑病例。

4. 4.

   報告膽道閉鎖行門腸吻合術3例。

5. 5.

   一些病例報告在攝入藥物後，如克羅米芬，布舒凡，特別是雄激素。

6. 6.

   大量小兒化療後及造血幹細胞移植(HSCT)後發現的病例[10］．

7. 7.

   到目前為止，隻有5例與糖尿病相關的病例被報道:其中3例出現在一係列28例瑞典患者中，另1例是德國62歲的長期糖尿病婦女，還有1例是澳大利亞患者[11- - - - - -13］．他們都是患有典型2型糖尿病的成年人。

FNH有不同的組織學變異:典型的，最常見的，與本例相對應;非典型的，包括伴有細胞異型性的FNH，以及混合增生性和腺瘤性FNH。所謂的毛細血管擴張性FNH現在被認為是腺瘤的一種變種[14］．

典型的FNH的特征是肝細胞小梁形成結節，由纖維間隔從中心纖維瘢痕放射出來。病變通常邊界清楚，無包膜，周圍有被壓縮的實質包圍。在許多情況下，中心瘢痕可能不明顯或不明顯。典型血管成分的證據是一個重要的特征，可能與血管畸形的發病機製有關。

隨著現代化的設備，大多數病例的診斷很容易:

1. 1.

   超聲波。典型的FNH是一個具有可變回聲的腫塊和典型的高回聲中央瘢痕。此外，通過多普勒，在大約50%的病例中發現了血管增生的區域。血流以動脈型為主，高速、低阻力，從中心向外周照射。超聲造影的典型特征是高動脈和門靜脈增強。

2. 2.

   CT掃描。對比劑作用後的高強度病變;通常有立即的對比度增強，主要是等密度的，具有高的初始衰減。如果有的話，還可以檢測到中央瘢痕的低密度區域。所以我們可以說，典型的FNH病變在肝動脈期均質強化，存在中心瘢痕，有延遲強化，而不典型的FNH，多發於男性，可表現為不均勻的即刻強化，不存在中心瘢痕，或存在假包膜[4］．

3. 3.

   核磁共振成像。注射造影劑後強化傾向於早期、強烈、均勻，病變多表現為T1等強或低信號，T2等強或稍高信號，即使有不典型表現。

當影像學檢查有疑問時，尤其在沒有中央瘢痕的情況下，針活檢或露天活檢是必要的，而且與其他肝結節性病變鑒別診斷困難的情況並不少見。鑒別診斷包括肝髒不同的結節性病變。

結節性再生增生(NRH)是一種以肝細胞組成的多結節為特征的疾病，無纖維組織或中央瘢痕[15］．它通常與用硫鳥嘌呤或硫唑嘌呤治療的炎症性腸病或全身性疾病的患者有關，尤其是結締組織疾病，如LES、結節性多動脈炎、抗磷脂綜合征、類風濕關節炎或Felty綜合征。罕見的小兒病例多與先天性門靜脈缺失有關(有時並發心髒病或多囊腎發育不良)。CT表現與FNH不同，CT表現為多發低密度病灶，增強效果差或缺失[15］．

典型的超聲圖像顯示無回聲和規則的腫塊輪廓，很容易識別囊性病變:但在某些病例中可能需要CT和MRI。

對於血管瘤，多普勒超聲檢查幾乎可以診斷。在CT掃描中，增強掃描通常由中心向外周進行。盡管如此，在成人，特別是在兒童，有可能同時伴有FNH和血管瘤。

影像學表現在腺瘤(HCA)的診斷中也起著關鍵作用。超聲檢查沒有中心瘢痕，多普勒效應主要是靜脈型，周圍血流持續或搏動:典型的是在增強超聲檢查中沒有門靜脈增強。MRI和CT也可以突出出血和壞死的斑點。鑒別診斷是至關重要的，因為腺瘤有破裂、出血和惡性轉化的風險。令人驚訝的是，同時發現腺瘤和FNH的病例並不多見。此外，組織學檢查中某些FNH的管狀增生可能很小，這使得鑒別診斷困難[14］．

肝母細胞瘤是兒童期最常見的肝髒腫瘤，CT掃描時幾乎總是與α-胎蛋白(α-FP)增高有關，且無中央瘢痕。與腺瘤的情況類似，也有特殊的伴有肝母細胞瘤和FNH的病例。肝細胞癌，在兒童人群中非常罕見，通常與α-FP增加相關，在CT掃描中顯示低密度病變，造影增強不如FNH迅速，在MRI中，注射造影劑後的初始增強不均勻。

即使約2/3的病例腫塊保持穩定，約1/3-1/4的病例顯示腫塊逐漸自發改善直至完全緩解，FNH的自然演變仍不可預測;數量和規模的增長都是罕見的。9］．

最近的分子生物學研究已經證實FNH不是腫瘤前病變:該組織的實質組織與通常的肝組織基本相同，而且，盡管在某些情況下已證實FNH結節的克隆起源，但到目前為止尚未發現β-catenin基因或肝細胞腺瘤(可能發生惡性轉化)中涉及的其他基因的體細胞突變[5，16］．此外，FNH的基因表達譜顯示β-catenin通路的激活僅限於擴大的靜脈周圍區域，與其他肝細胞良性病變完全不同[17］．

關於管理，第一步當然是停止口服避孕藥。考慮到有大量證據表明FNH不發生惡性轉化，並且隻有零星的病例伴隨自發破裂和隨之而來的腹部出血，我們同意在無症狀的病例中，每6-12個月進行一次仔細的超聲掃描隨訪是合適的，而且選擇性手術可能僅限於遭受腹痛或有大量或不斷增長的腫塊的患者[5］．值得注意的是，手術切除後複發是非常罕見的。當因患者因素或腫瘤的位置和大小而無法手術切除時，應考慮選擇性動脈栓塞。最後，未來可能會出現新型藥物或其他放射療法，如射頻消融術。

我們認為報告患有FNH的兒童可能有助於為臨床醫生提供有用的鑒別診斷過程和治療決策數據:值得注意的是，這是第六例與糖尿病相關的FNH，是我們所知的第一例發生在兒童身上的FNH。

我們獲得了患者父母的書麵知情同意，以便發表這一病例報告和伴隨圖像。一份書麵同意的副本可供本刊主編查閱。

作者感謝我們的家長協會“A.S.L.T.I.-Liberi di Crescere”Onlus的財政支持。

作者和聯係

1. 意大利巴勒莫“G. Di Cristina”兒童醫院兒科血液科和腫瘤科

   皮耶羅·法魯賈，塞雷娜·特羅皮亞，安東尼·特裏奇諾和保羅·德安吉洛

2. 意大利帕多瓦大學腫瘤科學係病理科

   麗塔Alaggio

3. 意大利巴勒莫大學兒科

   弗朗西斯卡·卡德拉和弗朗西斯卡·費拉拉

相應的作者

對應到皮耶羅Farruggia．

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

PF、FC、FF、PD對臨床病史進行了修改並起草了稿件。RA進行了組織學檢查，提供了病理發現的圖片，並為準備稿件做出了貢獻。ST和AT為文獻的修訂提供了有用的貢獻，並參與了寫作討論。所有作者閱讀並批準最終稿。

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