摘要
在相對較短的時間間隔內，高熱量飲食和身體活動減少導致了兒童肥胖患病率的上升。家庭和雙胞胎的研究得出結論，父母體重指數(BMI)的強預測價值主要來自遺傳而不是環境因素。常見的多基因肥胖是當個體的基因構成容易受到促進能量消耗而非能量消耗的環境的影響時產生的，而單基因肥胖則相反，是與單基因突變相關的肥胖，在食物充足的環境中，單基因突變本身就足以導致體重增加。在這些情況下，與瘦素-黑素皮質素通路有關的基因經常發生突變。重度肥胖兒童中單基因肥胖的累積患病率約為5%。
最近，在約0.5%的嚴重早發性肥胖兒童中，發現了包含瘦素和胰島素信號傳遞相關的SH2B1基因的16號染色體p11.2區域的缺失。這些患者表現出極度的暴飲暴食，嚴重的胰島素抵抗，在某些情況下，輕度發育遲緩。
簡介
一項跟蹤研究了20多年的美國兒童隊列觀察到，兒童肥胖與因內源性原因過早死亡的幾率增加密切相關，這一結果尤其令人擔憂。1］．
在相對較短的時間內，高熱量飲食和身體活動減少導致成人和兒童肥胖患病率上升[2，3.］．基因對體重的影響已經通過調查親子關係的家庭研究以及對雙胞胎和收養兒童的研究得到證實。這些研究得出結論，父母體重指數(BMI)具有較強的預測價值，主要來自遺傳因素，而不是環境因素。與家庭和收養研究相比，雙胞胎研究表明，一個人群中40%到70%的BMI差異可以用遺傳效應來解釋[4- - - - - -6］．
分子方法已經揭示了幾個人類肥胖的候選基因，並明確了基因組成和環境之間的相互作用，以了解脂肪質量膨脹的機製[7- - - - - -9］．
從遺傳學的角度來看，肥胖可分為i)單基因肥胖，即與單基因突變相關的肥胖;在這些情況下，單基因變異本身就足以在食物豐富的社會中引起肥胖;單基因肥胖患者通常表現出極其嚴重的表型，以兒童期肥胖為特征，通常伴有額外的行為、發育或內分泌障礙[10，11];ii)綜合征性肥胖(包括一些孟德爾疾病，這些患者臨床上為肥胖，另外還表現為智力遲鈍、畸形特征和器官特異性發育異常)[12iii)多基因肥胖;這種非常常見的肥胖涉及到絕大多數肥胖兒童，當個體的基因構成容易受到促進能量消耗多於能量消耗的環境的影響時，就會出現這種肥胖[13］．
對由單基因缺陷引起的人類極端肥胖的研究提供了對體重長期調節的一瞥，並表明下丘腦瘦素-黑素皮質素係統對人類的能量平衡至關重要，因為這一途徑的破壞會導致最嚴重的肥胖表型。簡而言之，瘦素是一種脂肪細胞衍生的飽腹激素，它與位於下丘腦弓狀核的瘦素受體相互作用，指示脂肪庫的大小。然後，信號通過α -黑素細胞刺激激素轉發到黑素皮質素-4受體，從而抑製食欲，增加能量消耗。在所有兒童嚴重肥胖病例中，涉及這一途徑的基因突變所占比例不超過5%1)．事實上，盡管瘦素(LEP)和原黑色素皮質素(POMC)基因的突變是罕見的[14，15]，黑素皮質素-4受體(MC4R)和瘦素受體(LEPR)基因突變均已在約2-3%的嚴重肥胖兒童中報道[16，17］．
討論
在過去的幾年裏，人們發現人與人之間的遺傳差異可能源於染色體的丟失或複製片段，稱為拷貝數變異(CNVs)。18］．
Farooqi等人最近的一項工作分析了300名肥胖兒童的基因組中缺失或複製的染色體片段[19］．所有患者均為重度肥胖，BMI標準偏差評分為>3,10歲前開始肥胖，其中143例出現發育遲緩。之前通過直接核苷酸測序排除了LEPR、POMC和MC4R基因的突變。一些CNVs在肥胖兒童中比正常體重對照組更常見(p = 0.0005)。在這些患者中發現的最常見的CNV是在5個染色體16p11.2重疊缺失的無血緣關係兒童中發現的。在三名患者中，這種缺失與嚴重肥胖共存，而在其餘兩名兒童中，這種缺失發生了新創而且特別大，延伸到一個以前與自閉症和智力遲鈍有關的區域。有趣的是，除了嚴重的肥胖，兩名患者都有輕微的發育遲緩。將1062例高加索肥胖患者的複製隊列數據與原始發現集的數據結合起來，僅與嚴重早發性肥胖相關的16p11.2染色體缺失的患病率(即;無發育延遲)為0.41%。在7366個對照中，隻有2個發現了相同類型的缺失(p < 0.001)。
所有這些缺失包含了幾個基因，其中一些與神經紊亂或免疫有關，但也包括已知與胰島素信號通路有關的基因SH2B1 [20.］．缺乏該基因的小鼠會變得極其肥胖，並發展為暴飲暴食、胰島素抵抗、肝髒脂肪變性和2型糖尿病[21，22］．此外，SH2B1是瘦素信號通路的關鍵中介，促進JAK2下遊瘦素信號通路的激活[23- - - - - -25］．此外，在肥胖小鼠中，神經元特異性過表達SH2B1可預防飲食誘導的瘦素和胰島素抵抗[26］．
因此，與年齡和肥胖匹配的對照組相比，含有sh2b1缺失的兒童的表型特征是極度暴飲暴食和空腹胰島素水平過高[19］．
類似的數據(例如;在嚴重肥胖的成年人所組成的人群中，已經報道了染色體16p11.2的缺失，進一步證明了具有強影響的罕見變異在常見疾病中的潛在重要性[27］．
結論
人類基因組知識的進步和新的遺傳疾病的發現使人類肥胖被歸類為一種醫療狀況，而不僅僅是一種道德缺陷。
重度肥胖兒童的臨床評價日趨成熟。有很多基因可能與肥胖有關，世界上的肥胖患者太多了，無法對每個人進行分子研究。確定特定的表現型和臨床特征將是有用的，這可以幫助識別與基因篩選研究的對象。幼兒(<5歲)出現嚴重肥胖，伴有極度暴飲暴食，嚴重胰島素抵抗與肥胖程度成比例，且有早發性肥胖家族史，可支持基因分析。重度肥胖兒童中單基因肥胖的累積患病率不超過5%1)．然而，考慮到全球肥胖兒童的比例之大[28]，在意大利等國家，可能有成千上萬的兒童可能是這種突變的攜帶者。
總之，Farooqi等人的工作首次報道了與肥胖相關的罕見CNVs，表明SH2BI在人類能量穩態和葡萄糖代謝中的作用，並為理解早發性肥胖的複雜遺傳基礎這一難題提供了另一個重要貢獻。
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Perrone, L.， Marzuillo, P.， Grandone, A。et al。染色體16p11.2缺失:兒童肥胖基因之謎的另一塊拚圖。斜體字J Pediatr36，43(2010)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-36-43
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