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用n -乙酰- -氨基葡萄糖酸酶/肌酐活性指數測定接受抗癲癇藥物兒童的腎小管功能障礙:一項隨機對照試驗

beplay怎么下载安装體積37，文章編號:21（2011）引用本文

摘要

為了評價丙戊酸鈉(VPA)和卡馬西平(CBZ)抗癲癇藥物的腎髒副作用，我們進行了一項通過測量腎小管功能的前瞻性研究N癲癇兒童-乙酰-β氨基葡萄糖酸酶(NAG)/Cr活性指數。研究對象為112例癲癇患兒，其中28例在抗癲癇藥物治療前觀察，28例給予VPA治療，28例給予CBZ治療，選取28例年齡性別匹配的健康兒童。采用專門的NAG測定試劑盒對患者尿液中NAG進行定量測定。接受VPA治療組NAG活性高於未接受抗癲癇藥物治療組。同時服用CBZ的患兒尿NAG/Cr指數明顯高於未服用抗癲癇藥物的患兒。VPA組的NAG/Cr指數明顯高於CBZ組(NAG指數:2.75 vs 1.71)。接受VPA或CBZ抗癲癇治療的患兒可出現腎小管功能障礙的征象，其表現為NAG/Cr活性指數。在服用VPA後，這種副作用可能會更多地發生。

簡介

使用常見的抗癲癇藥物可能會導致一些毒性反應，如皮炎、腎炎、肝炎以及嚴重貧血。其中一些損傷的特征是酶的變化，其中一種最適用的酶是尿液中分泌的酶N-acetyl-β glucosaminidase (NAG)，其活性被認為是診斷各種疾病狀態下腎小管損害的敏感標誌物，其臨床診斷效率已在一些研究中得到肯定[1，2］．NAG是一種水解酶，分子量為130,000至140,000道爾頓。它通常在腎小球處不被過濾。NAG是一種分布廣泛的溶酶體酶，主要位於腎近端小管[3.］．此前有報道稱，在動物模型中，暴露於腎毒性製劑後，大鼠尿液中的NAG活性增加[4］．最近，在一些人體試驗中，服用丙戊酸(VPA)和卡馬西平(CBZ)治療的患者尿NAG排泄增加[5- - - - - -7］．然而，其他一些研究表明，癲癇兒童管狀酶和蛋白質的分泌增加很可能不是由於抗癲癇藥物的副作用，而是與癲癇本身相關的生理變化[8］．綜上所述，癲癇本身或其抗癲癇治療方案對尿指示酶活性的刺激以及通過增加這種酶而導致腎髒損傷的影響似乎尚未可知。本研究的目的是評價一些抗癲癇藥物(VPA和CBZ)對癲癇兒童NAG/Cr活性測定的影響。事實上，我們的研究終點是測量接受CBZ或VPA的兒童的尿NAG/Cr指數。然後我們比較了使用這些常見抗癲癇治療方案的兒童管狀NAG酶排泄增加情況，並將其與未使用抗癲癇藥物的兒童進行了比較。

方法

研究人群

該研究對112名兒童(63名男孩和49名女孩，平均年齡8.30±2.50歲，範圍3-16歲)進行了研究，這些兒童最近被轉診到塞姆南Fatemieh醫院神經內科診所，被診斷為癲癇。排除有腎髒功能障礙征象的兒童和既往有糖尿病或肝病病史的兒童。研究兒童被分為四組:1)最終診斷為癲癇，但未接受抗癲癇治療的患者(n = 28);2)確診癲癇患者接受VPA治療(n = 28);3) CBZ治療的癲癇患者28例;4)對照組為健康兒童28例。VPA病程6 ~ 48個月，平均20.5±11.2個月。給患者的VPA劑量最低為15 mg/kg/天，最高為25 mg/kg/天，平均為20±3 mg/kg/天。CBZ病程6 ~ 48個月不等，平均21.7±12.6個月。CBZ給藥劑量最低為10 mg/kg/天，最高為30 mg/kg/天，平均為24±4 mg/kg/天。 The mean duration of the two antiepileptic treatments was not different. None of the epileptic and healthy children were taking medication at the time of urine sampling. Study protocol was performed according to the principles of the Declaration of Helsinki and approved by the ethics committee of the Semnan University of Medical Sciences. Written informed consent was obtained from all parents.

嘮叨的評估

在第一個早晨空尿後收集10ml尿液用於測定尿肌酐和酶。通過測定NAG/Cr比值來評估NAG活性。一種特殊的NAG檢測試劑盒(使用德國Boehringer Mannheim試劑盒)用於患者尿液樣本中NAG的體外定量測定。在本實驗中，使用特定的底物，2-甲氧基-4-(2'硝基乙烯基)-苯基-2-乙酰氨基-2-脫氧-β- d -吡喃葡萄糖苷(MNP-GlcNAc)，經NAG水解生成2-甲氧基-4-(2'-硝基乙烯基)-苯酚產物。加入堿性緩衝液後，在505 nm處檢測產物的形成。使用Olympus 5241儀器(德國漢堡)測定血肌酐水平。

統計分析

結果以定量變量的平均值±標準差(SD)和分類變量的百分比報告。對連續變量采用Mann Whitney U檢驗，對分類變量采用卡方檢驗(或Fisher精確檢驗，如果需要)。P值小於或等於0.05被認為有統計學意義。所有統計分析均使用SPSS 16.0版本(SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)進行。

結果

如表所示1在美國，四個研究小組的男女比例和平均年齡沒有差異。健康兒童組、接受抗癲癇治療前患者組、接受CBZ或VPA患者組NAG/Cr指數測定的NAG活性見圖1．對照組與另一非治療組NAG活性差異無統計學意義(NAG指數:0.68 vs . 0.73, p = 0.611)。而接受VPA的患者NAG活性高於未接受抗癲癇藥物的兩組(p < 0.001)。同時，接受CBZ的患兒尿NAG/Cr指數明顯高於未服用抗癲癇藥物的患兒(p < 0.001)。兩組患者血清VPA和CBZ的平均濃度分別為68.7±17.4 μg/mL和5.4±1.2 μg/mL。血清VPA濃度與尿NAG水平極顯著相關(r = 0.39, P < 0.01)。血清中CBZ濃度與NAG排泄量呈正相關(r = 0.46, P < 0.01)。治療時間與NAG指數的相關性，VPA組與CBZ組的相關性顯著(r = 0.56, P < 0.01)。

表1四個研究組的基線特征
全尺寸表
圖1
圖1

四個研究組的NAG指數測定(以平均值±標準差表示)

全尺寸圖像

兩組比較NAG/Cr指數的差異，VPA組的NAG/Cr指數明顯高於CBZ組(NAG指數:2.75比1.71,p < 0.001)。在每個研究組中，兩種性別的平均NAG/Cr指數在統計學上相似(表2）.

表2各組兩性NAG指數測量比較
全尺寸表

討論

目前的研究可以證實以前的報告，在治療常見的抗癲癇治療方案的兒童管狀NAG酶的排泄增加。我們的研究表明，癲癇患兒在給予VPA後NAG/Cr指數平均值較治療前的中值增加了3.7倍。在接受CBZ治療後，在給予VPA治療後，該指數的升高是治療前癲癇指數中值的2.3倍。而NAG/Cr指數在兩組間無顯著差異。以前的一些研究已經觀察到單一和聯合治療對NAG/Cr指數的不良影響，從而影響腎小管功能，而其他一些研究證明了這些藥物在癲癇兒童的臨床有效性。在Otsuka等人的一項研究中，29%的患者尿中NAG排泄水平較高，VPA組為47%，CBZ組為38%。在他們的研究中，NAG/Cr指數與血清VPA濃度呈顯著正相關[9］．在Tseng等人的另一項研究中。VPA組患兒尿NAG/Cr指數異常發生率最高(約78%)，明顯高於CBZ組(26%)。但綜合治療組與單藥治療組尿NAG指數高發生率差異有統計學意義[10］．這些不良影響在動物模型研究中也得到了證實。一些實驗研究顯示，在輸尿管部分梗阻和腎積水性萎縮大鼠中NAG水平較高[11，12］．相反，在Hurkacz等人的研究中，伴隨治療出現NAG/Cr活性指數升高，但該指數在正常範圍內，因此按照他們的治療方案，管狀管功能障礙未獲批準[7］．此外，在Korinthenberg等人的另一項研究中，使用治療性藥物水平進行抗癲癇治療的研究顯示了小管功能障礙的跡象[13］．在早期的研究中，有人假設，在服用和吸收一些抗癲癇藥物後，管狀細胞的溶酶體內容物可能被分泌到尿管腔中，以消除從腎小球濾液中捕獲的高分子量物質水解後留下的難以消化的殘留物[14］．此外，NAG是一種溶酶體水解物，在糖蛋白和糖胺聚糖的分解代謝中發揮重要作用[15- - - - - -17］．這種機製主要發生在近端小管，因此可以解釋為小管功能障礙的一個指標[13］．因此，根據我們的研究結果以及以往的研究結果，NAG/Cr指數可以作為腎小管疾病活動性的敏感指標，可能是一種適合早期診斷腎髒疾病的篩查試驗。

在我們的調查中，所有研究組的治療時間是相似的。提示患者NAG指數的分布與治療時間有明顯的相關性，長期VPA、CBZ及聯合治療組(>10年)尿NAG排泄水平明顯高於治療時間小於10年的患者[18］．甚至，在開始治療1至2年後，這些患者在治療6個月後發現的變化可能會持續存在[19］．因此，在癲癇兒童需要長期服用這些藥物特別是VPA的情況下，應首先考慮適當的藥物劑量和適當的治療時間，以盡量減少其可能的副作用。

結論

本研究發現，接受VPA或CBZ抗癲癇治療的患兒可能出現腎小管功能障礙的征象，其表現為NAG/Cr活性指數。在服用VPA後，這種副作用可能會更多地發生。

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    文章中科院PubMed穀歌學者

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作者信息

作者和隸屬關係

  1. 小兒腎髒學家，伊朗塞姆南醫科大學助理教授

    薩耶達·摩根·Mazaheri

  2. 神經學家，助理教授，塞姆南醫科大學，伊朗塞姆南

    Afshin Samaie

  3. 助理教授，伊朗塞姆南醫科大學

    瓦希德Semnani

作者
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相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

MM設計了研究，選擇了研究小組，進行了統計分析，並起草了手稿。AF轉診患者並進行治療，VS進行實驗室檢測。所有作者已閱讀並認可最終稿。

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關於本文

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Mazaheri, M.， Samaie, a . & Semnani, V.用n -乙酰- β氨基葡萄糖酸酶/肌酐活性指數測定接受抗癲癇藥物兒童的腎小管功能障礙:一項隨機對照試驗。Ital J兒科37， 21(2011)。https://doi.org/10.1186/1824-7288-37-21

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關鍵字

  • 腎小管功能障礙
  • 癲癇兒童
  • 腎小管功能
  • 近端Tubulus
  • 高分子量材料

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ISSN: 1824 - 7288

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