肥胖和顱咽管瘤

近年來，世界各地都出現了兒童肥胖的流行。在人群中有一些亞群體是肥胖的高危人群特別是患有早熟的心血管疾病和肥胖症的代謝性共同疾病的人群。其中一個亞組包括治療過兒童癌症的患者，即顱咽管瘤的幸存者。這組患者肥胖的高發使得這些患者成為更好地了解癌症幸存者代謝紊亂和體重增加機製的重要疾病模型。腫瘤治療或原發腫瘤位置繼發的下丘腦-垂體軸損傷影響長期預後。然而，顱咽管瘤肥胖的病因尚不完全清楚。本綜述的目的是總結已發表的數據，並研究這一特定人群中與體重增加相關的最被接受的機製和主要易感因素。

由於治療的進步，幾乎80%被診斷為癌症的兒童和青少年成為了長期幸存者。在美國，大約有270.000名兒童癌症幸存者，達到每640名20至39歲的成年人中約有1人存活[1］．生存率的提高導致了對晚期副作用的更多關注。它們可能包括第二惡性腫瘤、心血管異常、肺部並發症、內分泌後果和肥胖。在兒童癌症幸存者研究中，幸存者被認為是高危人群。在被診斷出癌症30年後，幾乎四分之三的幸存者有慢性健康問題，超過40%的幸存者有嚴重健康問題，三分之一的幸存者有多種疾病[2］．其中一些不利的健康影響可能是可以改變的，因此，對幸存者的長期監測已成為其全麵保健的一個重要組成部分，查明造成這些影響的治療和患者因素現在至關重要。

肥胖是下丘腦-垂體區腫瘤的常見並發症。在兒童時期，顱咽管瘤是下丘腦-垂體區最常見的腫瘤，約占該部位腫瘤的80%，占顱內腫瘤的5-15% [3.］．據兒童癌症登記處估計，意大利每年頭咽管瘤的發病率為每百萬兒童1.4例[4］．西方國家的其他登記處也提供了類似的數據，而在亞洲和非洲則觀察到較高的比率。顱咽管瘤的發病年齡呈雙峰分布，5 - 14歲為發病高峰，65歲以上為第二高峰。即使它不是真正的惡性腫瘤，它也是局部侵襲性的，在鞍上區域生長緩慢。在生長過程中，顱咽管瘤可侵犯周圍組織，包括下丘腦和視交叉。因此，即使在過去的幾年中生存率有了顯著的提高(10年生存率:91-98%)，這種附著使得完全切除腫瘤變得困難，受影響的兒童可能會視力受損，並經常出現多種內分泌缺陷[5］．因此，顱咽管瘤的治療仍然是複雜和有爭議的。為了保留下丘腦的功能，隻有在定位良好的患者，腫瘤的完全切除是治療的選擇。當腫瘤定位不佳時，建議有限切除，然後局部照射[6］．

在腦腫瘤中，原發腫瘤的位置可能是影響體重和組成的主要因素之一。下丘腦肥胖的定義是一種快速、持續和難以控製的體重增加，對飲食和運動沒有反應，通常伴有其他症狀，包括頭痛、視力障礙、嗜睡加劇和行為障礙，特別是嚴重的暴飲暴食和異常的食物尋求行為[7］．

下丘腦受累可由腫瘤本身浸潤引起。在這種情況下，體重增加可能是該疾病的征兆，與其他症狀一起，導致被診斷為顱咽管瘤。在一項針對63名兒童的大型研究中，17%的兒童在確診顱咽管瘤前的3.5年裏有過體重顯著增加的病史[8］．

腫瘤切除後，兒童顱咽管瘤幸存者的肥胖率增加了約50% [9- - - - - -11］．在聖猶大兒童研究醫院進行的一項研究中，55名兒童時期接受顱咽管瘤治療的患者(約90%手術加放療)中，65%在確診7.6年後(範圍5-21.3年)發現超重或肥胖[12］．Muller的研究表明，76%的肥胖患者和96%的重度肥胖患者腫瘤延伸至下丘腦，而正常體重存活者的這一比例為33% [13］．術後，平均體重指數(BMI)標準差評分(SDS)在6個月時從0.0增加到2.7，在1年時增加到2.4 [8］．BMI的增加與術前評估的下丘腦損傷的嚴重程度相關[9,14]和術後成像[15,16］．

在顱咽管瘤中，已經出現了一種獨特的體重增加模式。患有下丘腦肥胖的兒童在治療後的前6個月內體重指數顯著而迅速上升，隨後趨於穩定，此後體重沒有下降[15］．這就是為什麼術後早期快速增重似乎是嚴重長期肥胖的一個重要預測因素[10,17］．此外，在兒童期顱咽管瘤診斷後隨訪期間體重保持正常的患者在診斷時的BMI SDS較低[9,10］．因此，據報道，診斷為顱咽管瘤時BMI升高是預測重度肥胖發展的另一個重要危險因素[18,19］．它可能源於在顱咽管瘤診斷之前存在下丘腦功能障礙，但它也可能證明存在不健康的生活方式，這種生活方式已經獨立於顱咽管瘤的後續診斷。

下丘腦信號通路的改變

在顱咽管瘤中，體重增加主要是由於負責控製飽腹感和調節能量平衡的下丘腦中心的正常內穩態功能被破壞。

在生理條件下，位於中隆起的下丘腦弓狀核(ARC)是大腦屏障可自由滲透的地方，它感知來自外圍的營養和激素信號，是兩組神經元的主要位置，構成中樞黑素皮質係統的一部分，這是能量平衡的關鍵調節器。這兩個神經元群體同時表達厭食性[原黑色素皮質素(POMC)- α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)]和促食性[刺鼠相關蛋白和神經肽Y (AGRP/NPY)]肽。脂肪組織相關的細胞因子瘦素和胰島素都能刺激POMC的弓形表達，抑製AGRP/MPY的表達[20.,21］．下丘腦損傷對瘦素和胰島素的反應中斷被認為是導致下丘腦肥胖的可能機製[7］．從下丘腦瘦素受體到脂肪組織的反饋機製被幹擾，包括對神經肽Y和食欲的瘦素反饋抑製的喪失。Roth評估了14例顱咽管瘤神經外科治療後患者的血清瘦素水平，提示下丘腦結構可能對內源性瘦素不敏感。正常對照組瘦素水平與BMI呈正相關。11例受鞍上腫瘤影響的顱咽管瘤患者的瘦素水平相對於BMI顯著升高，而3例鞍內腫瘤患者的血清瘦素水平較低，幾乎正常[22］．也有研究表明，當顱咽管瘤患者出現肥胖時，血清瘦素濃度會不成比例地增加[23］．

動物研究表明，下丘腦肥胖也可能是副交感神經增加和交感神經活動減少的結果[24］．在人類中，自主神經失衡已經被證實[25］．有下丘腦顱咽管瘤切除術史和高BMI值的患者對低血糖的反調節反應受損，血漿腎上腺素水平顯著較低[26］．腹內側核病變可導致迷走神經張力減弱或增強，導致高胰島素血症。

事實上，與bmi匹配的對照組相比，患者的胰島素分泌增加，循環胰島素水平隨著周圍周胰島素抵抗的發展而增加[27］．

2009年Trivin等人評估了顱咽管瘤患者磁共振成像中下丘腦受及程度與胰島素抵抗的術前關係，采用內穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA)進行評估。盡管BMI相近，但重度下丘腦受累患者術前血糖、胰島素和HOMA均高於未受累或僅受下丘腦壓迫的患者[28］．此外，一項藥理學試驗的成功結果被認為間接證明了由於β細胞功能障礙導致的胰島素分泌過多在下丘腦肥胖中的作用[29］．在這項試驗中，18名有兒童顱咽管瘤病史的肥胖受試者接受了6個月的奧曲肽或安慰劑治療。接受治療的患者經曆了胰島素對葡萄糖的反應改善、體重減輕或不增加、食欲抑製和能量攝入減少、報告的體力活動增加和瘦素水平下降。

此外，經鑒定，在顱咽管瘤幸存者中，采用靜脈葡萄糖耐量試驗(FSIGT)分析胰島素敏感性的差異低於口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) [27］．這種不同的反應可能表明，自主神經支配和胃腸道激素等因素在病理過程中的中介作用。例如，胰島素促分泌胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)在攝入葡萄糖後，從遠端腸內分泌L細胞中釋放，導致胰島素分泌增強。在接受顱咽管瘤治療的個體中，由於口服葡萄糖負荷而產生的GLP-1的過度分泌可能與胰島素分泌和自主神經失調有關。這些是早熟的數據，需要進一步的研究來調查假設。

胃饑餓素是一種主要由人胃底的P/D1細胞和胰腺的epsilon細胞產生的激素[30.］．它通過在ARC水平施加的一個動作來刺激促食NPY神經元，從而增加食物攝入量和脂肪量。在普瑞德-威利綜合征中觀察到的高胃饑餓素血症鼓勵了對胃饑餓素水平升高是否也存在於下丘腦肥胖中，由於獲得性結構損傷，如顱咽管瘤。然而，支持高胃饑餓素血症在下丘腦肥胖發病機製中的作用的數據仍然缺乏[7,31］．Goldstone等人發現，肥胖顱咽管瘤患者的空腹血漿ghrelin明顯低於praper - willi綜合征患者，且與普通肥胖對照組患者的空腹血漿ghrelin水平無差異[32］．同樣，Kanumakala等人發現下丘腦肥胖患者與普通飲食誘導肥胖的對照組空腹總胃饑餓素水平沒有差異[33］．最近，在15例下丘腦肥胖和顱咽管瘤患者和15例bmi匹配對照中，研究了胃饑餓素對口服糖耐量試驗的動態響應。從刺激後的0-30分鍾，與對照組相比，患者的胃饑餓素減少，胰島素增加更多。這種延遲的胃饑餓素抑製可能導致肥胖的顱咽管瘤患者肥胖，但需要進一步的研究才能更好地理解這一發現的意義[34］．

生活方式

即使由下丘腦核的破壞引起的飽腹感受損和暴飲暴食在下丘腦肥胖的發生中起著核心作用，但研究發現，身體活動減少而不是總能量攝入增加是兒童顱咽管瘤幸存者肥胖發展的主要病因[31］．支持數據來自Harz和同事的研究。事實上，他們證明了由經驗證的食物日記確定的由顱咽管瘤引起的下丘腦肥胖患者的熱量攝入並不超過普通肥胖的對照組患者，但他們的運動活動，通過加速計評估，在走動環境和臨床監測的減肥環境中都減少了[35］．此外，Müller在2002年報道了兒童期顱咽管瘤患者白天嗜睡增加，夜間褪黑素水平降低的情況，支持了這一假設，即這些患者的身體活動可能由於尚未可知的神經內分泌紊亂而減少[36］．有幾種情況可能導致這些患者能量消耗的減少。垂體功能低下被認為是這些原因之一。此外，腫瘤或其治療可能導致影響身體活動的特定神經或行為問題[37］．對212例兒童顱咽管瘤患者的功能能力及其與體重增加的關係進行了評估。與沒有下丘腦受累的患者相比，下丘腦受累患者在診斷時和最新隨訪評估時的BMI SDS更高，功能能力更低[17］．

治療方法

任何形式的下丘腦損傷，無論是由於腫瘤、手術或放療，都是肥胖發展的地區特異性主要危險因素。在對90例兒童顱咽管瘤患者的縱向回顧性BMI分析(診斷後6.2年)中，下丘腦受損傷的幸存者在診斷時和每年隨訪間隔時的BMI更高[9］．在最近的隨訪中，下丘腦受累者的BMI SD為5.1，而沒有下丘腦受累者的BMI SD為0.4。隻有10%的下丘腦受損傷的幸存者保持正常體重(相比之下，69%的下丘腦未受損傷的幸存者)，獨立於治療類型。由不同治療方式決定的下丘腦損傷的進展可能惡化體重增加。有證據表明激進的外科幹預[13]，術中腫瘤總切除率較低[9]及因腫瘤複發而多次手術[37會加重肥胖的程度[38］．此外，在一項針對148名兒童腦瘤幸存者的研究中，Lustig堅持認為，接受≥51 Gy顱放射治療的幸存者，特別是下丘腦放射治療的幸存者，與接受較少放射治療的幸存者相比，BMI增加更大[18］．多中心兒童癌症幸存者研究(CCSS)顯示，與單純手術相比，手術和放療治療使女性幸存者的肥胖風險增加了約3倍，並記錄了下丘腦輻射與女性肥胖之間存在劑量-反應關係[39］．

對於顱咽管瘤，通常在就診時建議使用大劑量糖皮質激素治療，目的是改善顱內壓升高的症狀，或在術後限製術後水腫。2003年，一項對60例兒童顱咽管瘤患者的回顧性分析研究了圍手術期地塞米鬆治療的劑量和時間是否對術後短期體重增加和嚴重肥胖的長期發展有影響。盡管地塞米鬆的累積劑量與術後第一年的體重增加呈正相關，但嚴重肥胖的長期發展不受圍術期地塞米鬆治療劑量和時間的影響[40］．

垂體機能減退

腫瘤的地理位置以及手術和放療導致多種垂體激素缺乏。在診斷時，71%的顱咽管瘤患者有提示內分泌病變的症狀。其中15%的人出現了快速和過度的體重增加。初次手術後平均7年，多重內分泌疾病幾乎是普遍存在的，75%的兒童有泛垂體功能低下[41］．幾種激素缺乏可能導致體重超標[18］．盡管放療的不良影響取決於劑量、分級、照射時年齡、離照射時間和部位，但有證據表明生長激素(GH)對這些影響最敏感[42］．30格雷(Gy)或以上的分次照射下丘腦-垂體軸會引起生長激素缺乏(GHD)，在2-5年內的風險為60-100% [43］．

有證據表明GHD與身體組成異常有關，包括瘦體重減少和體脂百分比增加，特別是腰部周圍，以及與脂蛋白代謝異常、外周胰島素抵抗增強和糖耐量受損有關[44- - - - - -46］．此外，因腦癌而接受頭顱放射治療的兒童患其他內分泌異常的風險也會增加，例如甲狀腺功能減退[47，性早熟或性腺功能減退。在確診5年或更長時間後，在ccss研究中，43%的兒童腦瘤幸存者報告有一種或多種內分泌狀況。與兄弟姐妹相比，幸存者發生晚發性甲狀腺功能減退的風險顯著增加[相對風險(RR) = 14.3]，生長激素缺乏的風險(RR = 277.8)和需要藥物誘導青春期的風險(RR = 86.1) [48］．在僅接受手術治療的患者中，很少有明顯的晚期效應，但接受放療和手術治療的患者風險持續升高，同時接受輔助化療的患者風險更高[48］．記住甲狀腺功能減退症的典型症狀是疲倦和體重增加是沒有用的。由下丘腦-垂體-腎上腺軸替代不足引起的低皮質醇症減少了體力活動。過量使用氫化可的鬆，低水平的睾丸激素和低水平的生長激素都與疲勞有關，這種情況如果長期存在，就會導致肥胖。此外，性早熟也會改變脂肪沉積，尤其是女孩。

其他風險因素

BMI升高的另一個風險因素是診斷時年齡較輕[18］．一些生物學原因可以解釋這一發現。其中包括4歲前持續的大腦生長和脊髓化，以及發育中的大腦對電離輻射的脆弱性增加。對921名腦瘤幸存者的ccss研究發現，如果女性腦瘤幸存者確診時的年齡為9歲或更短，其肥胖風險比較年長的患者高出3倍[39］．關於需要腦室-腹腔分流術的腦積水在體重增加中的作用的數據仍存在爭議[18］．出生時體重指數低，提示宮內生長遲緩，產婦體重指數大於25公斤/米²必須被視為顱咽管瘤患者和普通肥胖患者發展為肥胖的其他危險因素[9］．

在一項研究中，60名接受顱咽管瘤治療的患者與普通人群相比，在中位隨訪時間為12年的過程中，觀察到心腦血管死亡風險增加[49］．所有被確定為下丘腦肥胖原因的因素，特別是垂體功能低下和放療可以被解釋為晚年心血管疾病(CVD)的危險因素。然而，關於兒童中樞神經係統(CNS)癌症的長期幸存者的CVD的發展隻有有限的數據。已經有令人信服的證據表明，成年GHD患者患心血管疾病的風險增加[50,51］．在一項對垂體功能低下患者的回顧性研究中，心血管死亡的風險是年齡和性別匹配的健康對照組的兩倍。在接受超過45 Gy頭部照射的兒童中樞神經係統腫瘤(70%為成神經管細胞瘤)的長期幸存者中，Heikens等人描述了CVD的風險變化，有證據表明收縮壓升高、腰臀比增加和不利的脂質情況[52］．此外，由於頭部照射引起的GHD患者表現出更明顯的代謝改變以及頸動脈球層內膜-中膜厚度(IMT)增加[52］．這些異常在未治療的GHD患者中尤為明顯[53,54］．Srinivasan和他的同事首次記錄了患有GHD和下丘腦肥胖的兒童在顱咽管瘤手術後發生代謝綜合征(MS)的風險增加。事實上，與健康年齡、性別、青春期和bmi相匹配的對照組相比，9例顱咽管瘤術後患者的空腹甘油三酯水平更高，高密度脂蛋白膽固醇占總膽固醇的比例更低[19］．最近，在確診顱咽管瘤4.9±3.0年後，73.3%(10/15)的幸存者和20%(3/15)的年齡、性別、青春期和bmi匹配的對照組中檢測到MS [27］．此外，如果兒童和青少年的糖耐量受損程度更大，tnf - α和遊離脂肪酸水平更高，顱咽管瘤切除術後的下丘腦肥胖患者與對照組相比，表現出明顯更多的MS特征。眾所周知，所有這些因素都會增加成年人患心血管疾病的風險。

對顱咽管瘤幸存者肥胖的自然曆史和病因學的理解以及可改變的危險因素的識別應該有助於未來的預防幹預。事實上，肥胖和飲食失調的管理仍然困難，特別是下丘腦病變患者。如今，最好的建議是盡早開始對有肥胖風險的患者進行預防和治療幹預。他們應該把重點放在促進減少久坐行為和增加體育活動上。美國癌症協會製定了關於飲食、營養和癌症預防的具體準則，以維持一般民眾和癌症幸存者的健康[55］．建議的飲食特點是每天吃五份或五份以上的水果和蔬菜，選擇全穀物食物和少量的紅肉，高脂肪含量的食物和酒精飲料。此外，每周至少進行5次中等到劇烈運動，每次30-60分鍾。這些幹預措施應該有助於預防肥胖，但也可能在預防或改善癌症治療的其他晚期效應方麵有廣泛的額外好處。在診斷出兒童癌症後，必須向患者提供一種多學科的方法，並通過長期隨訪持續到成年。

AGRP:

Agouti-Related蛋白質

弧:

弓狀核

體重指數:

身體質量指數

ccs技術:

兒童癌症幸存者研究

CSN:

中樞神經係統

心血管疾病:

心血管病

FSIGT:

靜脈葡萄糖耐量試驗

“大酒店”:

生長激素

GHD:

生長激素缺乏

孔侑:

灰色的

GLP-1:

胰高血糖素樣肽1

5:

胰島素抵抗指數

IMT:

內膜中膜厚度

女士:

代謝綜合征

NPY:

神經肽Y

OGTT:

口服糖耐量試驗

POMC:

Pro-Opio-Melanocyte

RR:

相對風險

SD:

標準偏差

SDS:

標準差評分

Α-MSH:

-黑素細胞刺激激素。

作者和隸屬關係

1. 意大利摩德納雷吉奧埃米利亞大學兒科

   Lorenzo Iughetti & Patrizia Bruzzi

相應的作者

對應到洛倫佐Iughetti．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

兩位作者都對審稿的構思做出了貢獻，並參與了稿件的撰寫、修改和批準最終稿。

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