結節性硬化症嬰兒的皮質結節周圍有60-70赫茲的高伽馬活動

目的

目的:檢測結節性硬化症(TS)患兒中引起癲癇痙攣的致癇區。

方法

我們應用多頻帶頻率分析的視頻腦電圖(EEG)記錄的嬰兒的頭皮。我們還進行了計算機斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)和腦磁圖(MEG)的大腦，以確定癲癇病灶。

結果

在周期性痙攣期間，我們在右側中心頂骨區發現了頻率為60-70 Hz的快速活動。該區域是CT和MRI發現的最大皮質結節周圍區域的一部分，位於右側額葉。SPECT觀察到的血流灌注增加區域和間期MEG測定的偶極子源也位於該區域。此外，在最大塊莖周圍的皮層上發現了具有高伽馬活動的頻率振蕩(FOs)。病灶切除後，周期性痙攣消失，在該區域未檢測到FOs。

結論

頭皮腦電圖(EEG)通過檢測提示FOs的快速活動來識別發作區，對TS患兒的致癇區檢測是有用的。

結節性硬化症(TS)是一種累及多器官的神經皮膚綜合征。由於遷移、增殖和分化的異常，特征性錯構瘤見於皮膚、視網膜、腎髒、肺、心髒和大腦。TS最重要的並發症之一是癲癇，發生在80%-90%的病例中[1］．一種常見的發作類型是嬰兒痙攣，大約30%-60%的TS患者會在出生後的第一個月發生這種情況。Gobbi等人首次將嬰兒痙攣伴定位相關癲癇描述為周期性痙攣。[2];他們推斷，皮質機製在他們的病理生理中起著關鍵作用。近年來，數字腦電圖(EEG)記錄技術的發展使得記錄具有高采樣頻率。腦電圖上觀察到的頻率高於80赫茲的高頻振蕩(HFOs)是癲癇發生的生物標誌物，可在病灶皮質區域檢測到，這意味著這些是癲癇發作區[3.，4］．此外，頻率為50-80赫茲的高伽馬活動也出現在伴有中脈放電的致癇區[5］．因此，不僅HFOs，而且高伽馬活動可能有助於檢測致癇帶。然而，檢測致癇性HFOs或高γ活性通常使用顱內電極。Kobayashi等人報道了對嬰兒痙攣患者進行的頭皮腦電圖中HFOs的存在，Yamazaki等人觀察到在患有半腦畸形的幼兒中HFOs的快速活動[6，7］．在痙攣發作前檢測到快速活動，這些發現表明皮質在癲癇痙攣的產生中起著重要作用[4，5，8］．此外，盡管慢波的起源尚不清楚，但在伴有小於1hz痙攣的慢波時，也發生了ictal高伽馬活動[9］．我們描述的情況下，1歲的女孩周期性痙攣是繼發於TS由於aTSC1基因突變。我們采用高采樣頻率的頭皮腦電圖，用多頻帶頻率分析(MBFA)分析頭皮腦電圖的快速活動。

一個1歲的小女孩平安地出生了。在1個月大時，她經曆了短暫的上肢強直性發作，並伴有眼球偏移，每天幾次。在2個月大時，她在每天三到四次短暫的強直性癲癇發作後出現了群體性痙攣。患者於4個月時入住我院。此時，佐尼沙胺和氯硝西泮治療開始。然而，發生在集群的痙攣對這些治療是難治性的，並增加到大約10次每天。通常，每次痙攣發作都伴有以下症狀:輕微強直性肢體收縮、頭部不良運動和眼睛向右偏斜。這些發作持續約1分鍾。周期性痙攣成群發生，包括軸向肌的短暫對稱收縮，與強烈的點頭有關。在這一點上，她可以凝視和跟蹤對象。 However, after the onset of this type of seizure, her development arrested. Computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) of the brain revealed a calcified lesion in the right frontal lobe and similar small calcified lesions in the left frontal lobe and subventricular regions. This massive tuber seemed to overlap the rolandic area (Figure1a).從患者血液中分離的DNA顯示了一個雜合突變IVS29 + 1 G > a，該突變已被報道為內含子29的剪接突變。基於這些影像學表現和遺傳分析，患者被診斷為結節性硬化症(TS)。單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)顯示右額葉血流增加(圖1b).我們在患者服用三氯氟磺酸鈉鎮靜睡眠時進行腦磁圖(MEG)檢查。我們使用了一個全頭神經磁強計(NeuromagSystem, Elekta Neuromag Oy, Helsinki, Finland)，它由102個相同的傳感器組成，每個傳感器包含兩個平麵梯度儀，它們彼此之間的位置成直角，還有一個磁強計。我們使用等效電流偶極子建模和患者MRI上的MEG峰源(megss)疊加分析了峰。我們使用本地傳感器放置megss，擬合優度超過80%。MEG顯示偶極子源分布在右側頂顳區，與管周區一致(圖1c).左半球無刺突源。患者在腦磁圖記錄期間無臨床癲癇發作。我們使用國際10-20頭皮電極係統，使用Nihon Kohden Neurofax (EEG-1200) (Nihon Kohden Corporation, Tokyo, Japan)記錄頭皮腦電圖，數字采樣頻率為500 Hz，持續8小時。間歇性陣發性放電表現為在右側中頂顳區重複出現的高壓多峰和峰波複合體，每10 - 20s出現一次。記錄三次伴有痙攣的頭部運動和眼向右偏斜，記錄兩次伴有強直性肢體收縮但未伴有痙攣的癲癇發作。在腦電圖上，θ波爆發先於不利的頭部運動和眼睛偏差。在周期性痙攣開始時，記錄顯示沒有之前的峰值，但顯示了在右側頂葉顳區與低振幅快速活動疊加的慢波(圖2a).在周期性痙攣期間，腦電圖顯示來自左右半球的獨立的高振幅慢波。為了分析FOs的頻率和分布，我們導出了在痙攣發作前後記錄的頭皮腦電圖視頻數據切片，並使用Short Spectrum Eye軟件(Gram Corporation, Saitama, Japan)進行MBFA。我們分析了5.7(時間常數，0.03 s)到120hz頻段的功率譜圖，頻率分辨率為2hz，時間分辨率為10ms，並測量了每個頻率的幅值，以μV計算功率²在26次痙攣中[4］．結果，在14次痙攣發作中，分析顯示，在每次痙攣前100-200 ms, FOs的頻率為60-70 Hz，具有高光譜功率，主要位於右側中央頂葉顳區(圖)2b3.)．在9次痙攣中，記錄被運動人工製品和/或肌肉活動汙染了，很難解釋它們。其餘三次痙攣缺乏明顯的伽馬活動，盡管偽影極小，且大多發生在係列的結尾部分。該區域與MRI所見的皮質塊莖周圍區域、SPECT所見的高血流灌注區域和MEG所見的簇狀刺源區域大致一致。在隨後的強直運動開始時沒有出現任何FOs(數據未顯示)。雖然我們分析了間隔期20分鍾的腦電圖，但我們無法檢測到間隔期的高伽馬活動。5個月大時，行塊莖切除。術後三個月，周期性痙攣完全消失，而另一種每天發生一次的短暫強直或部分肌陣痙攣仍然存在。在此時進行的腦電分析中，右側腦葉未檢測到高伽馬活動，但左側中樞和頂葉區出現了其他高伽馬活動。術後一年，短暫的強直性癲癇減少到每月一次，她可以靠支撐坐著。 One year and seven months postoperatively, the brief tonic seizures disappeared, and she has been seizure-free.

4月齡磁共振成像、單光子發射計算機斷層掃描和腦磁圖。(一)腦磁共振掃描顯示t1加權圖像輕度高強度病變，右側額葉及左頂葉皮質萎縮，累及額上回和內側回。(b)單光子發射計算機斷層掃描的軸向和冠狀麵。右中央區(白色包圍區)可見灌注增加。(c)腦磁間隙掃描的三維圖像和矢狀麵。白線包圍的區域是皮質塊莖。穗偶極子聚集在皮周塊莖上，隻有一個穗偶極子出現在皮質塊莖上。

全尺寸圖像

周期性痙攣周圍記錄的可見快速振蕩。（一個)周期性痙攣發生前後的腦電圖記錄。在P4、T4和T6痙攣之前，可以看到尖波和慢波的混合(時間常數，0.1 s)。（b圖2a中被黑線包圍的腦電圖記錄的展開。在C4、P4、T4、T6和O2處可見快速節律波(帶通濾波器範圍為5.7到120 Hz)。

全尺寸圖像

單頻分析由多頻帶頻率分析在同一窗口執行如圖所示2一個。痙攣前100-200 ms，在右側中心頂骨區可見60-70 Hz的高光譜活性。這種快速活動立即擴散到正確的顳葉區域。縱軸表示頻率，橫軸表示時間過程，顏色表示功率(μV)²)．

全尺寸圖像

TS患者的癲癇發作往往對許多抗癲癇藥物的治療方案無效。TS患者常有多個塊莖，很難確定是哪個塊莖致癇。此外，不僅是塊莖，皮質的非塊莖區域也可能是癲癇發生的來源，因為一些TS患者的灰質體積彌漫性減少[10，11和彌漫性細胞分化異常[12］．最近，MEG、SPECT和正電子發射斷層成像研究指出，特定塊莖是癲癇發作的來源[13，14]，包括病灶切除靶塊莖在內的外科方法已使癲癇得到很好的控製[15，16］．盡管HFO分析對檢測癲癇發作的來源很有用，但由於顱骨和頭皮的衰減或耗散、肌電圖(EMG)偽象的混合或癲癇放電發生的小區域，使用頭皮腦電圖(EEG)檢測這些來源一直被認為是困難的。因此，顱內腦電圖通常被用來檢測癲癇的來源。對於新生兒或嬰兒，很少使用顱內電極進行視頻監測，因為有意外取出或顱內感染的風險。然而，對於幼兒，最近已應用了頭皮腦電圖的快速活動分析[4，7，17]，發現高伽馬活動與癲癇性痙攣患者的ictal放電有關[6］．使用頭皮腦電圖，我們能夠檢測並記錄重複的高伽馬活動，與之前報道的EMG結果相比，在本例中具有不同的光譜[18］．然而，由於我們無法檢測到之前癲癇發作的高伽馬活動，它們可能涉及其來源的深度或癲癇類型的差異。

本報告提供了頭皮腦電圖記錄的證據，周圍塊莖皮質可能具有潛在的致癇或症狀。如前所述，高伽馬活動出現在兩種致癇性[15和有症狀的區域[9]，這些發現對於外科切除和HFOs都是有用的。在痙攣期間，高的伽瑪活動產生於頸側區[19］．這種活動出現在右側額葉塊莖周圍區域，該區域與MEG上的間期尖刺源位置和SPECT上的血流灌注增加相一致。這些MEGSS可能出現在廣泛的地區，因為它們是在間隔期間被檢測到的。置於塊莖上方的電極沒有檢測到任何高的伽馬活動，SPECT顯示血液灌注下降。因此，這表明塊莖本身沒有癲癇或症狀性活性。然而，在病灶切除後，切除結節周圍沒有檢測到高的伽馬活動，而在對側葉出現了新的高伽馬活動。在TS中，病灶切除後，另一塊莖常表現出新的致癇性，因此，病灶切除可能會破壞局部致癇網絡的正常抑製係統[15］．然而，我們認為我們應該消除周期性痙攣因為在她表現出這種類型的發作後，她的發育已經停止了。即使右半球的高伽馬活動隻顯示痙攣的症狀區域，切除該區域並斷開癲癇網絡可以有助於減少或消除痙攣，改善她的發育。切除可能改變癲癇網絡，產生新的高伽馬活動，導致另一種類型的短暫強直性癲癇的發生。然而，她的發育逐漸改善，達到了一個健康的6個月大的嬰兒的水平。術後1年癲癇發作頻率明顯降低，術後1年零7個月無癲癇發作。

這一報告提供了第一個證據的癲癇區域的嬰兒TS使用MBFA的頭皮腦電圖數據。根據這些數據與頭皮腦電圖MBFA相一致的致癇證據，可用於檢測致癇區域。此外，利用MBFA分析頭皮腦電圖有助於精確評估癲癇發生區域，並可能成為手術切除有用的證據。然而，在我們的研究中，頭皮腦電圖的網格沒有足夠高的分辨率，以允許檢查詳細的癲癇發作區域。需要一種設備，如高密度腦電圖，來進行更精確的分析。此外，由於我們使用了低通濾波器，所以我們無法分析脈衝δ波。

綜上所述，頭皮腦電圖可通過γ活動識別癲癇發作區，可用於TS患兒的致癇區檢測。

同意

本病例報告的發表取得了患者親屬的書麵知情同意。

本研究部分由校內研究補助金(21 - 5,21 - 6和22-6;發育障礙診斷與治療創新的臨床研究)

我們要感謝Niida Yo博士(金澤大學醫學研究生院兒科係)對結節性硬化症患者的遺傳分析。

作者和隸屬關係

1. 兒童神經內科，國立中心醫院，國立神經病學和精神病學中心(NCNP)，東京，講堂，4-1-1小和東町，187-8551，日本

   伊原香織，中川英治，本田亮子，杉井健二和佐佐木正之

2. 日本東京，島田良久中心兒科

   薰Irahara

3. 日本東京國立中心醫院神經外科

   高信海道，餘金子，高橋昭夫和大月大輔

相應的作者

對應到薰Irahara．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有利益衝突。

作者的貢獻

KI對構思和設計做出了實質性的貢獻，並起草了手稿。EN參與住院期間的臨床管理，協助撰寫稿件。RH幫助HFO數據的獲取和分析。KS和MS參與了住院期間的臨床管理，並對手稿進行了修改。TK、YK、AT和TO是實施手術幹預的外科醫生，YK也獲得並分析了MEG數據。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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