血清膽紅素nomogram預測出院前嚴重高膽紅素血症無風險的開發和驗證:一項前瞻性、多中心研究

背景

由於當前社會和經濟需要，健康的晚期早產兒和足月新生兒提前出院已成為普遍做法。一些早期出院的足月嬰兒會出現嚴重的黃疸，甚至是核黃疸。本研究旨在製定一個百分位為基礎的小時特異性血清總膽紅素(TSB)諾圖，並評估其在出院前預測無繼發非生理性嚴重高膽紅素血症風險的能力。

方法

利用1708名健康足月新生兒的TSB數據，對TSB值進行了基於百分位的小時特異性諾姆圖分析。使用出院前確定的單個TSB值，在5個不同的一級新生兒單元中前瞻性評估諾姆圖的預測能力。

結果

75年^th百分位小時特異性TSB諾圖可以預測出生後72小時無明顯高膽紅素血症的新生兒。在生命的最初48小時內，假陰性結果的觀察不允許安全出院。

結論

小時特異性TSB nomogram能預測出生後48 ~ 72小時無非生理性高膽紅素血症風險的所有新生兒。結合TSB的測定和高膽紅素血症的危險因素，可以促進安全出院和有針對性的幹預和隨訪。

由於當前社會和經濟需要，健康的晚期早產兒和足月新生兒提前出院已成為普遍做法[1- - - - - -3.］．

早期出院和需要再入院之間的聯係經常被報道，主要是因為意外的嚴重高膽紅素血症[1，4，5］．

事實上，一些早出院的足月嬰兒會出現嚴重的黃疸，甚至是核黃疸[6- - - - - -8］．由於這些原因，檢測沒有嚴重高膽紅素血症風險的嬰兒成為新生兒學家最有趣的挑戰之一。然而，醫生和其他衛生保健提供者識別臨床顯著黃疸和根據黃疸的頭尾部進展預測膽紅素水平的能力有限[9- - - - - -12］．總血清膽紅素(TSB)或經皮膽紅素(TcB)的測定通常是避免這種困難的唯一方法，但單一TSB/TcB值識別有嚴重高膽紅素血症風險的新生兒的可靠性並沒有得到統一認可[13- - - - - -18］．此外，一些作者建議謹慎使用針對不同新生兒人口的特定時間nomogram [19］．在本研究中，我們旨在設計出生4天健康足月新生兒的基於百分位的小時特異性TSB諾圖，並在本地區5個新生兒單位的前瞻性多中心研究中驗證其臨床可靠性，以確定無後續嚴重高膽紅素血症風險的嬰兒，並實現新生兒安全出院。

研究分兩個階段進行。在一期研究中，研究了1708名健康足月嬰兒，以評估TSB的正常新生兒趨勢，目的是製定基於百分位的小時特異性諾姆圖。在第二階段，我們對來自本地區5個不同新生兒單位的大型研究人群進行了nomogram預測能力評估。

階段一-預測模型的精化

在截至2008年12月的7個月期間，我們的機構共有2147名活產嬰兒，但隻有1708名健康新生兒被納入研究，因為439名不符合登記標準。排除標準為早產、先天性異常、直接抗球蛋白試驗陽性指示的Rh或重大ABO等免疫，或需要重症監護。出現延遲胎糞排出(> 24小時)、低血糖、體溫過低、頭血腫、皮膚挫傷、新生兒出血性疾病(維生素K缺乏)、尿路感染和疑似臨床敗血症的嬰兒也被排除在外。所有入選嬰兒均為足月(胎齡≥37周)，符合胎齡(出生體重> 10)^th無窒息(1分鍾和5分鍾時Apgar評分≥7分)。除了出生後不久肌肉內注射1毫克維生素K (Konakion, Roche Laboratories, Nutley, NJ)外，未給嬰兒服用任何藥物。嬰兒出生1小時開始喂養，母乳攝入量低的，每3小時進行一次母乳喂養或奶瓶喂養。未對高膽紅素血症進行預防幹預。在研究期間，環境照明是恒定的。陰道分娩的嬰兒在出生72小時後可以出院，剖腹產的嬰兒在出生96小時後可以出院。在獲得父母知情同意後，在出生後12小時測量毛細血管血中TSB (OHC照相ictometer, model IV, O’hare & Co.， Tokyo, Japan)，然後在出生後頭三天或臨床有症狀時每12-24小時測量一次。TSB值為> 15 mg/dl的新生兒在連續兩個樣本TSB降低後出院。對這些嬰兒也進行直接作用的膽紅素測量。

表格1顯示嬰兒的臨床特征考慮執行特定小時諾姆圖。平均胎齡39.3±1.3周(範圍37-42)，平均出生體重3.302±432克(範圍2580-4720);男女比例接近1;三分之二的嬰兒是順產出生的，大多數是完全母乳喂養的。89例(5.2%)新生兒TSB值>為15 mg/dl，僅有51例(3.0%)新生兒TSB值超過17 mg/dl。根據美國兒科學會的說法，用光療治療的新生兒[20.我們隻考慮預處理值。最高TSB值呈高斯分布。350名(20.5%)新生兒在24 ~ 48小時達到最大值，837名(49.0%)新生兒在49 ~ 72小時達到最大值，364名(21.3%)新生兒在73 ~ 96小時達到最大值，157名(9.2%)新生兒在97 ~ 120小時達到最大值。使用線性回歸分析計算生命前96小時內單小時測定的TSB值與最高絕對值之間的相關性。出生後12-24小時內TSB值與最高TSB水平無顯著相關性。相反，從25小時以後測量的TSB值與最高TSB水平之間存在顯著相關性(p < 0.001)。數據分析采用SPSS 15.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL)。計算每個指定時間的TSB百分位數，並將這些數據用於設計特定的小時諾圖(表2)使用微軟Excel(微軟，雷德蒙德，華盛頓州)。

第二階段-預測模型的前瞻性應用

在第二階段，在24 - 96小時之間測量的小時TSB值的預測能力采用百分位小時特異性諾圖進行評估，並基於隨後發生的任何顯著嚴重高膽紅素血症(TSB值為> 17 mg/dL)的頻率，或根據AAP指南需要進行光療治療[20.］．

在2009年12月結束的10個月期間，在羅馬的5個新生兒單位進行了一項多中心前瞻性研究。該研究涉及2167例孕齡為> 34周的新生兒，基於經臨床評估確認的月經後日期。患有先天性畸形的嬰兒和需要重症監護的新生兒被排除在研究之外。所有嬰兒在出生後不久都接受了0.5 - 1毫克的維生素K肌注或口服。未對高膽紅素血症進行預防幹預。對黃疸新生兒和/或剛出院的新生兒進行TSB測量。所有新生兒均采用足跟棒穿刺法采集血(75 μl)測定TSB。毛細管避免光暴露，離心後在30分鍾內用直接分光光度計(Microbilimeter Dual Beam Plus model 11144A73G, Ginevri, Rome, Italy)對其進行測定。被研究的嬰兒從未在72小時前獨立於分娩方式出院。所有出院前TSB值為> 75的新生兒^th隻有在兩個TSB值連續下降，間隔12小時後，我們的諾姆圖才釋放了百分之百的TSB值，使我們能夠識別最大TSB水平。出院前TcB水平在50之間的新生兒^th還有75個^th百分位患者因高膽紅素血症出院並於48小時後得到控製。TSB < 50的嬰兒的父母^th百分之百的患者被建議在出院後5天內返回醫院，如果觀察到持續性黃疸，甚至更早。使用光療的決定是由主治新生兒醫生根據AAP指南作出的[20.］．對於接受光療的嬰兒，我們隻考慮治療前的測量。所有圍產期數據都記錄在一個單一的數據庫中，其中包括研究期間發生的任何事件的選定日誌。注意保持相同的臨床方案研究、樣本收集方法和患者招募策略，以便能夠彙集來自每個單位的數據。

在我們的基於百分位的小時特異性諾圖中，TSB測量在研究完成後由兩名研究人員(CR和GB)分別繪製在諾圖上。使用Student's進行統計分析t -連續預測的檢驗和分類數據的Fisher檢驗。我們計算了50例TSB數據的敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)^th, 75年^th和90年^thTSB諾圖的百分位。特別注意評估我們的nomogram預測嬰兒的能力，沒有後續嚴重高膽紅素血症的風險。采用SPSS軟件進行受試者工作特征(ROC)曲線分析，評估我們的TSB nomogram預測能力。

表格3.顯示研究人群的基線特征。184例新生兒(8.5%)為晚期早產，男性稍多。出生體重的平均±SD值為3237±471 g(範圍2000-5090)，胎齡為38.9±1.5周(範圍35-42)。嬰兒主要是白種人(90.1%)，均來自剖腹產或陰道分娩。純母乳喂養普遍，但39.1%的嬰兒在住院期間也接受奶瓶喂養。TSB采樣平均年齡為63±21 SD h, TSB平均值為9.4±0.6 mg/dL。55名新生兒(2.5%)診斷出明顯的高膽紅素血症，定義為TSB值> 17 mg/dL或需要光療:46名新生兒需要光療，而9名新生兒TSB值大於17 mg/dL但未接受治療。所有TSB患兒> 15 mg/dL直接作用膽紅素正常。未進行換血，出院後無明顯的高膽紅素血症記錄。

TSB諾圖各百分位預測嚴重高膽紅素血症的敏感性、特異性、PPV和NPV列於表中4。使用75^th隻有在72小時後才達到百分位100%的靈敏度，24-48小時之間有3個假陰性結果，49-72小時之間觀察到1個假陰性結果。50的使用^th百分位數預測所有新生兒在48小時後沒有後續明顯的高膽紅素血症，而在24-48小時之間隻有一個假陰性結果。

數字1描述了不同年齡時段的ROC曲線。AUC衡量的是50分的準確性^th， 75^th90年代^th預測顯著高膽紅素血症的百分位數。AUC隨齡期的增加逐漸增加(24-48 h為0.869;49 ~ 72 h 0.948;73-96 h為0.969)2示不同年齡小時ROC曲線的比較。

在我們的研究人群中應用了不丹小時特定nomogram(表5)．

我們發現50個孩子的預測能力沒有差別^th百分位和40位^th百分之百的不丹人(表6)．我們75的靈敏度^th百分位數大於75^th這種差異在49小時和72小時之間更加明顯(1比6假陰性結果)。

由於高膽紅素血症是再入院的主要原因之一，因此早期出院使黃疸管理相當困難[1，4，5，19，20.］．最近的報告顯示，在北美、西歐和世界欠發達地區，在其他方麵健康的新生兒中發生核白斑的情況有所增加[8，21- - - - - -25］．在2004年的指南中，兒科學會建議在出院前對每個新生兒進行嚴重高膽紅素血症風險評估。兩種方法已經得到驗證:小時特定膽紅素測量(使用血清或經皮測定)和黃疸臨床危險因素評估。這些方法可以單獨使用，也可以聯合使用，用於後續嚴重高膽紅素血症的出院前風險評估。黃疸的評估現在由於兩種血清的不同nomogram可用性而變得方便[26]和經皮膽紅素[16，27- - - - - -31］．盡管有充分證據表明TcB對TSB水平提供了極好的估計，但TcB應更多地用作篩查工具，以減少育嬰室所需的TSB測量數量，而不是作為TSB的替代品[32，33］．Bhutani和同事證明了特定時間TSB水平與隨後發生高膽紅素血症的風險之間的密切關係[26]，但由於假陰性結果，對使用排放前TSB值表示擔憂[17］．這種假陰性的結果已經被描述過，但確切的頻率是未知的。兩項關於因高膽紅素血症再次入院的嬰兒的研究顯示，2.7%至3.6%的嬰兒出院前膽紅素水平處於低危險區(< 40^th而13.5%到43%的嬰兒處於低-中等風險區(40-75^th百分位數)因此顯示出假陰性結果的顯著風險[18，34］．假陰性率和不丹諾圖作為預測工具的不同表現可以用影響新生兒高膽紅素血症病程的種族、遺傳和環境因素來解釋。如果發布的總體和測試的總體之間的背景差異太大，那麼諾姆圖就不能在所有設置中都表現良好。此外，預測工具應該在一個樣本中開發，並在另一個樣本中驗證[35］．使用不丹諾圖作為篩查工具受到了質疑，因為人們擔心其在不同人群中的可靠性，以及該研究的一些方法學缺陷(例如，在超過75%的研究參與者中沒有進行膽紅素水平的隨訪，以及在獨立患者樣本中缺乏驗證)[17］．同事的諾模圖中生成一個回顧性研究包括嬰兒從賓夕法尼亞州一個城市醫院,所以人口、種族、遺傳和環境特征的人口不能充分代表其他新生人口。

為了達到我們研究的目的，我們先前利用一係列測量健康足月新生兒隊列中的TSB，開發了基於小時特定百分位的諾圖。在第二階段，我們在一項涉及大量新生兒的多中心研究中，前瞻性地驗證了它在識別有嚴重高膽紅素血症風險的新生兒(定義為TSB > 17 mg/dL或需要光療)的預測能力。的

50人的敏感度^th在49至96小時之間的百分位數為100%，而在48小時前的一個假陰性結果會影響它。使用75^th百分位數作為風險鑒別器，我們在24 - 48小時之間獲得了88%的敏感性(3個假陰性結果)，在49 - 72小時之間獲得了95.7%的敏感性(1個假陰性結果)。49 - 72小時假陰性的是一名早產兒，他在70小時時進行了TSB測量，隨後需要光療，因為他的TSB值達到了16 mg/dL。這一觀察結果表明，結合出院前膽紅素危險區和一些臨床因素(如胎齡)的風險評估策略，可能比單獨使用出院前膽紅素危險區的策略具有更好的總體預測準確性[36- - - - - -39］．

在隨後的分析中，我們將研究人群的TSB測量值繪製在不丹小時特異性nomogram上，我們發現我們的50^th百分位與40人相同^th百分之百的不丹人。而是我們的75^th百分位組比75位組表現更好^th不丹人百分比(敏感性92.7% vs. 80%)，特別是49至72小時齡(敏感性95.7% vs. 73.9%)。

我們的研究的優點是樣本量大，很好地代表了意大利新生兒人群的人口統計學特征，隨訪率高，設計穩健。同樣值得注意的是，這是一項前瞻性觀察性研究，入選嬰兒在住院期間進行研究，從而避免了抽樣偏差。所有新生兒在出院後轉到出生醫院進行臨床隨訪，沒有發現因高膽紅素血症而再次入院。本研究存在一定局限性:一是顯著性高膽紅素血症發生率低;其次，這不是一個以人口為基礎的研究，但新生兒登記根據每個新生兒單位的臨床實踐。

我們的基於百分位的TSB nomogram是一個有用的工具來預測在出院前沒有繼發嚴重高膽紅素血症的嬰兒。不丹人的nomogram假陽性率有顯著差異，特別是在49 ~ 72小時齡之間。必須強調的是，僅使用出院前的膽紅素篩查可能會錯誤地讓醫生相信這對母新生兒可以安全提前出院。膽紅素水平應與臨床危險因素(如胎齡、純母乳喂養、東亞種族、頭血腫、明顯瘀傷或前兄弟姐妹有黃疸)一起評估，以確定嬰兒隨後發生嚴重高膽紅素血症的風險，從而確保適當的隨訪。

作者和隸屬關係

1. 羅馬聖心天主教大學新生兒科，羅馬

   Costantino Romagnoli, Eloisa Tiberi, Giovanni Barone, Valentina Cardiello, Lucia Giordano, Valentina Paolucci和Enrico Zecca

2. 羅馬薩皮恩紮大學新生兒學部兒科

   馬裏奧·德·柯蒂斯和丹妮拉·雷戈利

3. 羅馬卡西利諾總醫院新生兒科

   Piermichele Paolillo & Simonetta Picone

4. 新生兒病房，聖菲利波奈裏，羅馬

   斯特凡諾Anania

5. 羅馬聖彼得醫院新生兒部

   莫裏吉奧Finocchi

相應的作者

對應到恩裏科Zecca。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

作者的貢獻

CR和EZ設計了這項研究，並在起草手稿方麵做出了很大的貢獻。ET、MDC、SP、SA、MF和VC對每個參與中心進行數據采集和驗證。GB、DR和LG對數據進行了解釋和統計分析。PP和VP對數據分析進行了驗證，並對稿件進行了批判性的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件

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