一名患局灶性橋腦橋錯構瘤的NF1型男孩的四年隨訪研究

神經纖維瘤病是一組良性腫瘤影響神經係統的遺傳疾病的統稱。1型是由NF1基因(OMIM 613113)的基因突變引起的，症狀在個體之間可能有顯著差異，即使在同一家族中。有些人有非常輕微的皮膚變化，而另一些人則有嚴重的並發症。這種情況通常出現在兒童時期，如果有以下兩種情況出現就被診斷:6個或以上直徑大於1.5 cm的café-au-lait斑塊，腋窩或腹股溝雀斑，2個或以上李氏結節(眼睛虹膜中的小色素區)，2個或以上神經纖維瘤，視神經通路膠質瘤，骨發育不良，1型神經纖維瘤的一級家族親屬。遺傳模式是常染色體顯性遺傳，然而，一半的NF1病例是“散發的”，沒有家族史。1型神經纖維瘤病是一種極其多變的疾病，其發病率和死亡率主要取決於可能涉及任何身體係統的許多並發症的發生。我們描述了一個受NF1影響的家庭，在其基因分子分析中確定了相同的突變在兒子和父親。常規MRI顯示8歲的兒子腦橋灶性病變，但父親沒有。我們進行了四年的隨訪研究，在隨訪中，兒子的腦橋錯構瘤的大小沒有變化，父親仍然沒有顯示腦損傷，從而證實了家族內表型的變異。

1型神經纖維瘤病(NF1) (OMIM#162200) [1在普通人群中患病率為1 / 4000。這是一種極其多變的疾病，其發病率和死亡率在很大程度上取決於可能涉及任何身體係統的許多並發症的發生[2］．中樞神經係統腫瘤可能導致主要的發病率和死亡率，盡管事實上大多數是I級毛細胞星形細胞瘤[3.］．光路[4和腦幹[5神經膠質瘤是NF1中常見的中樞神經係統腫瘤。文獻中的研究大多基於兒童，表明這些腫瘤比非nf1患者的腫瘤侵襲性更低[5］．特別是，作為一種規則，腦幹膠質瘤在NF1患者中的表現比在其他患者中的侵略性要小得多。≤93%的NF-1患者可見錯構瘤或高信號強度灶區[6］．他們往往表現為T2高強度，但無腫塊效應、水腫或造影增強。腦幹、小腦梗和基底神經節是最理想的位置。錯構瘤的確切性質尚不清楚。雖然形態學標準通常用於鑒別構構瘤和腦幹膠質瘤，但有些病例可能存在診斷困難，磁共振能譜可以提供額外的信息。Zamboni等人使用彌散張量成像檢測到，在NF-1患者的成熟大腦中，整體分數階各向異性(FA)升高，表觀彌散係數(ADC)值降低，這很可能是由潛在基因突變導致的腦微結構彌漫性和基本性改變的結果。與傳統影像學發現相比，彌散變化可能是疾病進展更敏感的標記物[7］．

我們描述了一個受NF1影響的家庭，在其基因分子分析中確定了相同的突變在兒子和父親。常規MRI顯示8歲的兒子腦橋灶性病變，但父親沒有。有趣的是，在兒童相關的腦幹NF1病變中罕見地報道了孤立灶性橋腦定位[3.- - - - - -5］．同時對父子進行磁共振光譜(MR)成像和擴散加權成像(DWI)。在四年後的隨訪中，兒子的腦橋錯構瘤的大小沒有變化，父親仍然沒有顯示出腦損傷，從而證實了家族內表型的變異。

根據《國際頭痛障礙分類》，一名8歲男孩因“頭痛”發作並伴有“無先兆偏頭痛”(MoA)特征而就診於我們的兒童神經學門診。男童的父親雖然根據國際標準診斷為I型神經纖維瘤病，但一直拒絕進行分子遺傳學分析以確認臨床診斷;據報道，該男孩已故的祖父也受到NF1的臨床影響。小男孩出生時平安無事，神經和精神運動發育正常，隻有輕微的語言發育遲緩。出生時體重3.200公斤，頭圍35厘米，體長50厘米。沒有癲癇或偏頭痛的家族史，也沒有良性陣發性童年眩暈的個人史。他14歲的弟弟和母親在體檢中表現正常。據報道，在3到8歲之間進行的幾個腦電圖是正常的。兒科、神經學和眼科檢查證實了NF1的臨床診斷，並出現大量的cafe´au lait斑塊1B)腋窩有雀斑，裂隙燈檢查可見5個Lisch結節(虹膜錯馬瘤)。此外，神經學檢查顯示從9^th到12^th顱神經和右臂Mingazzini項目輕微損傷。鑒於強烈懷疑NF1的診斷和上述神經損傷，我們計劃對父子進行常規以及彌散張量和多體素光譜MR檢查。隨訪6個月和第4年重複MRI檢查。

兒童和他的父親在入院時進行了神經放射學和臨床評估。基於FLAIR信號改變圖像，MRS定位於腦幹和皮層下小腦白質(一個）;孩子身上有許多法式咖啡(B）;MRS記錄了位於腦幹MRI信號改變的內部和邊緣的體素中Cho/Cr共振強度增加(內部平均值Cho/Cr: 2.43;在邊境Cho/Cr: 1.70 (C，D)，在小腦半球之間正常出現的白質(右側Cho/Cr: 2.06 (E)(左側Cho/Cr: 0.80 (F)．局灶性小腦病變水平的MRSI體素記錄Cho/Cr: 1.29 (G)．也沒有腦損傷，也沒有父親MRS的代謝變化(H)．

全尺寸圖像

父親的MRI研究排除了腦局灶性病變和代謝改變，而兒子的MRI研究顯示了腦病變(圖1A)，基底神經節、腦幹、腦區和小腦區t2加權像局灶性異常。

腦和小腦表觀正常白質的ADC和FA值與10名正常兒童對照(從我們的兒科門診手術招募，無神經係統疾病報告，在父母向研究提供書麵知情同意後)無顯著差異，因此這裏不報告結果。

相反，MRS顯示腦幹體素病變與邊界的差異以及不同的小腦半球值;位於腦幹MRI信號改變的內部和邊緣的體素Cho/Cr共振強度增加(內部平均值Cho/Cr: 2.43;在邊界Cho/Cr: 1.70(圖1C, D)，小腦半球間正常出現的白質值差異顯著(右側Cho/Cr: 2.06)1E)(左側Cho/Cr: 0.80(圖1F).在局灶性小腦病變處獲得的MRSI體素記錄Cho/Cr 1.29(圖1G)。父親的MRSI無代謝變化(圖1H)。

為了確認NF1的臨床診斷，在羅馬的孟德爾研究所進行了分子遺傳學分析。在獲得知情同意後，通過幾種標準程序之一從每個患者(兒子和父親)的外周血中提取DNA。NF1基因突變的鑒定使用dHPLC在3500HT WAVE DNA片段分析係統(Transgenomic, Crewe, UK)上進行，該係統配有DNASep柱(Transgenomic, Crewe, UK)。PCR產物通過5%線性乙腈梯度，以1.5 ml/min的分離流速檢測異質雙工結構。以啟動子蛋氨酸的第一個堿基(位置+1)為cDNA的起始點。dHPLC和測序分析檢測到突變c.586 + 1G > A在該基因的4b內含子中NF1基因。這種突變的存在在我們患者的父親身上得到了證實[8，9］．

來到我們的兒科頭痛中心十個月後，患者的臨床情況基本上保持不變，以及四年的隨訪。MRI顯示腦橋錯構瘤的大小在隨訪四年時沒有變化(圖2: 2007年和2010年)。

入院時(2007年)和4年後(2010年)對患兒進行MRI檢查(Flair、T2和T1序列)。2007:右側橋腦區錯構瘤和外側皮質脊髓束腫脹。高信號強度灶彌漫於小腦半球(T2高信號)。2010:橋腦錯構瘤大小未改變，右側皮質脊髓束持續隆起。UBOs的病變也沒有改變。

全尺寸圖像

我們所描述的家庭證實，具有相同NF1基因缺陷的父子可能不會表現出相同的臨床表現，從而證實了家族內變異的可能發生[1，2］．

迄今為止，已經發表了關於DWI和MRS的有用性和早期預測價值的對比文獻數據[7，10- - - - - -14］．Eastwood等人通過DWI對NF1患兒的大腦進行了研究，報道了髓磷脂紊亂，如髓磷脂數量減少、髓磷脂翻轉增加或脫髓鞘[11］．與健康誌願者相比，NF1患者(無論是否存在局灶性病變)正常大腦中的代謝物沒有顯著差異[12]，而其他[13]報道了一名一年前在MRI檢查中發現錯構瘤的患者，在MRI顯示正常的大腦對應區域發生了異常的代謝變化。Alkan A等人在共30例NF1患者中描述，在NF1患者的“T2高強度”和海馬、丘腦等正常表現部位ADC值均較高。他們表明，NF1中病變的檢測可能與MRI表現無關，即盡管大腦受到影響，MRI表現可能正常。因此，他們建議DWI和ADC值也應用於描述NF1患者的腦受累情況[10］．

Hsieh HY等人研究了台灣NF1患者的神經係統並發症和顱內病變的特征。他們發現神經纖維瘤病明亮物體在NF1患者中是常見的神經影像學發現，並具有轉化為腫瘤的高風險。本研究中NF1患者癲癇和早發型腦梗死的發生率高於一般人群。作者得出結論，神經影像學研究對於NF1患者確定神經並發症的程度是必不可少的，盡管影像學表現可能與臨床表現不完全相關[14］．

我們的孩子的正常小腦白質，與對側未受影響的腦半球和10名健康對照相比，沒有顯示ADC和FA顯著變化。相反，在MRS中，我們觀察到Cho/Cr比值增加(圖1C-G)，盡管不是NF1疾病特有的，但可能與膜翻轉增加有關[13］．換句話說，在我們的NF1患兒中，DWI和MRS之間可能的相關性沒有被記錄下來。事實上，在看起來正常的小腦白質中，我們發現ADC和FA值正常，而MRS顯示Cho/Cr比值增加(圖1c g)。然而，由於NF1患者不特異，我們無法補充正常白質Cho/Cr比值升高的可能預測價值。無論如何，應該強調的是，這隻是一份家庭報告，這裏報道的MRS結果需要在NF1兒童大樣本中確認。

此外，我們想花幾句話，在我們的孩子發現的腦橋錯構瘤和腦幹病變在兒科年齡的鑒別診斷。磁共振成像的出現簡化了腦幹腫瘤的診斷，也提供了新的信息，使我們能夠識別具有不同治療方案和預後的亞組[4，5］．如上所述，光路[4和腦幹[5神經膠質瘤是NF1中常見的中樞神經係統腫瘤。腦橋是兒童期腦幹腫瘤最常見的部位，大多數患者預後肯定較差。相反，在NF1感染的兒童中，孤立灶性腦橋腫瘤定位是一個特殊的發現[4，5腦幹腫瘤的預後通常要好得多。事實上，應該強調的是，與NF1相關的腦幹腫瘤目前被認為是一個亞組，進一步分為局灶性和彌漫性腫瘤。約9 - 10%的NF1患者檢出腦幹腫瘤，髓質定位是最常見的部位(70-82%)，而在無NF1的受試者中，顯著的橋腦優勢[4］．盡管NF1型腦幹腫瘤與非NF1型腦幹腫瘤表現出相同的影像學表現，但其臨床表現卻往往截然不同，病變表現為明顯的腫瘤生長緩慢。即使在影像學表現與彌漫性橋腦瘤相同的腫瘤患者，其臨床病程也相對緩慢。事實上，經過四年的隨訪，患者的臨床圖像和橋腦錯構瘤的大小都沒有變化。大多數T2高信號隨著年齡的增長而消退，似乎是良性的，然而，有大量和大量T2高信號的兒童應密切跟蹤，定期進行神經影像學檢查，因為增生性改變的風險增加。T2高強度常見於NF1患兒，最常見於4 - 10歲之間。Paul D. Griffiths等人在46名兒童中顯示了11%的增生性變化T2高強度腦腫瘤在NF1患兒中發生率較高;他們描述了8例腦瘤，其中6例似乎是在後續影像學研究後發生的。5例腫瘤由T2高信號轉化，1例腫瘤與既往T2高信號位置無重疊[15］．最近的研究證實了T2高強度不具有發育潛力，盡管DTI已證實在T2高強度消失或減少的情況下FA發生變化，因此支持了NF1患者特定腦區發生微結構損傷的假設[16，17］．我們在患者中發現了一個單一的病變，即使從文獻數據來看，在出現多個病變的情況下，發育潛力似乎是保留的，我們仍然密切關注患者，定期進行神經影像學檢查，這對NF1患者檢測神經並發症程度的任何變化至關重要，但與臨床表現不完全相關。

最後，我們相信至少有一些很好的理由使這個家庭如此值得描述。首先，4年的隨訪使我們確認了眾所周知的這些病變生長緩慢(圖2: 2007年和2010年)和特殊的病灶橋腦定位。其次，比較父親和兒子，眾所周知的家族內表型變異，即使在MRI、MRS和DWI調查水平，也得到了確認。

本病例報告及相關圖片的發布已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

作者和隸屬關係

1. 兒童神經學，Sapienza大學醫學和心理學院NESMOS係兒科主任，聖安德烈醫院，Via di grottarrossa 1035- 1039,00189，意大利羅馬

   Pasquale Parisi, Maria Chiara Paolino & Maria Pia Villa

2. 意大利羅馬薩皮恩紮大學醫學和心理學院NESMOS係

   塞韋裏諾Persechino

3. "薩皮恩紮"大學醫學院與翁貝托第一醫院，00161，意大利羅馬

   弗朗西斯科·Nicita

4. ircs - css聖喬凡尼羅通多和css -門德爾研究所，00189，意大利羅馬

   伊莎貝拉多浪迪警官

5. 意大利羅馬薩皮恩紮大學醫學和心理學院NESMOS係神經放射學主任

   亞曆山德羅Bozzao

相應的作者

對應到帕斯誇裏帕裏．

相互競爭的利益

我們對發表這篇論文沒有任何競爭利益。

作者的貢獻

PP:概念化和設計研究。在4年的隨訪中，他照顧家族，起草了初稿，並批準了提交的最終稿。SP:他在4年隨訪門診期間照顧家庭，並批準提交的最終稿件。MCP:她在4年隨訪門診期間照顧家庭，並批準提交的最終稿件。FN:他在4年隨訪門診期間照顧家庭，並批準了提交的最終稿件。IT:她對家族進行了基因分析，並批準了提交的最終手稿。AB:他對家族進行了神經放射學研究(結構和功能)，並批準了提交的最終手稿。MPV:她在4年的隨訪中照顧家庭，起草初稿，並批準提交的最終稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

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