氫化可的鬆吸收不良由於聚乙烯乙二醇(聚乙二醇3350)在先天性腎上腺機能不全的一個女孩

背景

原發性腎上腺機能不全是相對罕見的兒童,如果無法識別,可能會出現心血管崩潰,一個潛在的威脅生命的實體。

案例展示

proposita, 11個月大的年齡,是承認嗜睡和嚴重脫水。血壓62/38毫米汞柱,生化測量顯示hyponatraemia, hypochloraemia,高鉀血症和代謝性酸血症。腎素活性1484μU /毫升;皮質醇,1.03μg / dL(正常,做些μg / dL);和促腎上腺皮質激素(ACTH), 4832 ng / L(正常,9-52 ng / L)。被診斷為腎上腺不足,與糖皮質激素和鹽皮質激素替代療法。40天後,ACTH是797 ng / L。

在隨訪中,病人開始每天兩次聚乙二醇對便秘和經曆了一個顯著增加ACTH (3262 ng / L),降至648 ng / L聚乙二醇時停止。任意門的聚乙二醇後,孩子出現低血糖,嗜睡,虛弱,和張力減退;ACTH是3145 ng / L。再次停止聚乙二醇後,她的ACTH附近規範化(323 ng / L)。

結論

氫化可的鬆吸收不良可能是由於使用聚乙二醇。因為兒童慢性便秘經常報道,聚乙二醇的可能性導致腎上腺危象應采取的帳戶。

腎上腺機能不全是相對罕見的兒童和可以被歸類為主要或次要和先天性或獲得1]。原發性腎上腺機能不全可能是由於缺乏異常腎上腺類固醇生物合成或發展。它是一種危及生命的疾病,會導致原發性腎上腺衰竭或繼發性腎上腺疾病導致的損傷垂體軸。及時診斷和緊急鹽皮質激素和糖皮質激素替代是強製性的(2];然而,正確的管理也是必不可少的3]。

慢性特發性便秘經常報道,減少病人的生活質量(4]、[5]。事實上,慢性便秘與長期問題包括巨直腸,直腸敏感性降低的糞便和腸道蠕動異常4]。在許多孩子,便秘是由痛苦排便引起的因素,如廁訓練,改變常規或飲食,壓力事件、並發疾病,或推遲排便(4]。因此,有效地管理兒童慢性便秘和早期的課程是很重要的在預防長期排便障礙(4]。

聚乙二醇(掛鉤,或聚乙二醇)親水聚合物環氧乙烷的6)用於許多藥物,如腸道準備,分散劑,賦形劑,化妝品7]。水占75 - 80% (wt / wt)正常的凳子上,和的差異隻有10%在水化導致糞便一致性的變化(8]。因為彙率是一個大分子量水溶性聚合物,它有能力和100分子水分子形成氫鍵掛鉤的9]。當掛鉤的口服藥物,由此產生的水化的結腸內容促進交通和無痛排便線性劑量依賴性的方式(10]。因此,PEG-based瀉藥,用於升級的劑量時,也可以用來完全去除糞便加載優先於rectally-administered治療。標準管理的慢性便秘往往開始於飲食和生活方式因素校正,使條件和專注於增加膳食纖維和液體攝入量(11]。飲食操縱,包括使用玉米糖漿,成功地解決便秘的症狀25%的2歲兒童在美國的一項研究[5]。

我們描述一個女孩腎上腺機能不全的管理與氫化可的鬆和fluorocortisone顯示腎上腺危象聚乙二醇3350政府之後,我們討論這方麵,專注於腎上腺機能不全的病因學的童年。

proposita, 11個月大的年齡,考入安娜·邁耶兒童大學醫院嗜睡和嚴重脫水沒有嘔吐或腹瀉的曆史。她的第一個孩子non-consanguineous,年輕,健康的意大利父母,足月出生的(妊娠39周內)通過自然分娩。出生體重是3200 g(0.12標準差分數(SDS), 50^th-75年^th百分位數)、長度、51厘米(1.12 SDS, 75^th-90年^th百分位數),頭圍,35厘米(1.04 SDS, 75^th-90年^th百分位數)。沒有圍產期問題或家族曆史相似的演講或內分泌疾病的功能。神經運動的發展是正常的;她坐在5個月。

在10個月,20天的年齡,她開始減肥,嗜睡,弱點,張力減退,黑皮膚。她是輕度脫水。她的身體重量,長度,頭圍10.850公斤(1.89 SDS, 97^th百分位數),73厘米(0.61 SDS, 50^th-75年^th百分位數),46.5厘米(1.30 SDS, 90^th百分位數),分別。沒有變形特性。外生殖器是正常的女性類型,沒有歧義。沒有腹部或腹股溝腫塊發現腹部檢查。血壓62/38毫米汞柱;呼吸,35 /分鍾;脈衝,121 /分鍾;和體溫,37.3°C。

生化測量表明hyponatraemia (Na, 125毫克當量/ L), hypochloraemia (Cl 86毫克當量/ L),高鉀血症(K, 5.7毫克當量/ L)、代謝性酸血症通過動脈靜脈血氣,升高血清尿素氮(60 mg / dL),和正常肌酐(0.3 mg / dL)。葡萄糖是56 mg / dL(正常,55 - 110 mg / dL)。一個廣泛的內分泌檢查,進行8我一夜很快,顯示遊離甲狀腺素1.27毫微克/分升(正常,0.80 - -1.90毫微克/分升);促甲狀腺素3.96μIU / dL(正常,0.4 - -4.0μIU / dL);醛固酮,0.19 nmol / L(正常,0.96 - -8.31 nmol / L);腎素活性,1484μU /毫升/小時(正常,2 - 10.2μU /毫升/ h);17-OH-progesterone, < 0.5 nmol / L;硫酸脫氫表雄酮,< 15μg / dL;皮質醇,1.03μg / dL(正常,做些μg / dL);ACTH 4832 ng / L(正常,9-52 ng / L;圖1)、促黃體激素2.3 IU / L;促卵泡激素,5.6 IU / L。

血清皮質醇和血漿ACTH水平測量通常使用一個Immulite 2000化學發光immunometric化驗(診斷產品公司,xLos洛杉磯、鈣、美國)。皮質醇inter-assay和intra-assay變異係數<分別為9.5%和7.4%。促inter-assay和intra-assay係數的變化範圍從6.1%到10.0%,從6.7%提高到9.5%,分別。

病人所需水分生理鹽水和升壓。被診斷為腎上腺缺乏考慮到hyponatraemia,高鉀血症、代謝性酸血症,皮質醇和促腎上腺皮質激素水平。

常見的原發性腎上腺功能不全的原因被排除(表1)。家族史是負麵的自身免疫性疾病和內分泌係統或遺傳綜合征。腎多普勒超聲表現,是正常的。自身免疫性艾迪生,自身免疫性的上下文中polyendocrinopathy念珠菌病外胚層的營養不良(亞太經合組織)或排除了其他自身免疫綜合征臨床和生化評價。結核菌素皮內是負和性病研究實驗室(測試)是無電抗。人類免疫缺陷病毒血清反應陰性的。等離子體水平的長鏈脂肪酸(VLCFAs)是正常的。我們進行了合成ACTH刺激測試靜脈注射8我快速一夜後,皮質醇響應,以0,輸液後30、60分鍾鈍化(0.98,1.39,和2.01μg / dL,分別)。核磁共振掃描的雙邊腎上腺發育不全的右和左腎上腺發育不全(數字1A和B)。

與標準劑量的糖皮質激素替代療法(氫化可的鬆,15毫克/米²/天),鹽皮質激素(fluorocortisone, 0.2毫克/天)和氯化鈉(氯化鈉、1克/天)。

常規細胞遺傳學調查顯示一個看上去正常的女性核型(46,XX)。分子核型分析是使用數組進行比較基因組雜交分析使用淵源者的DNA和44公裏陣列平台(安捷倫科技)大約100對堿基的決議。這次考試產生了正常的結果。

替代療法後,電解質異常糾正在第一周,出院病人臨床狀況良好。在隨訪期間,她保持著良好的狀態,食欲很好,體重增加,減少ACTH(圖和正常的實驗室結果2)。10天後,ACTH 3214 ng / L;腎素活性,165.3μU /毫升;娜,139毫克當量/ L;K, 4.4毫克當量/ L;和Cl 96毫克當量/ L, 40天後ACTH是797 ng / L。

在14個月大的時候,病人開始每天兩次聚乙二醇為便秘,氫化可的鬆和fluorocortisone後約30至60分鍾。測試顯示,ACTH 300 ng / L,和腎素活性為24.2μU /毫升。的分析SF1基因是正常的,除了一個c。437 g > C多態性。

聚乙二醇治療3個月後,鈉135毫克當量/ L;Cl 106毫克當量/ L;K, 5.3毫克當量/ L;腎素活性,124.2μU /毫升;醛固酮0.13 nmol / L;皮質醇,1.78μg / dL;和ACTH、3262 ng / L。聚乙二醇是停止,導致促腎上腺皮質激素的快速減少;28天後648 ng / L。這時,糞便彈性蛋白酶是548μg / g(正常,> 200μg / g),和steatocrit 0%(正常,< 3%)。 Screening for celiac disease was negative (IgA, 38 mg/dL; tTG, 1.0 U/mL).

不幸的是,家庭任意重新聚乙二醇(每天一次,超過2小時後服用氫化可的鬆和fluorocortisone)慢性便秘。1個月後,在呼吸道感染,孩子出現低血糖,嗜睡,虛弱和張力減退。要害是測量:脈搏,134 /分鍾;血壓65/42毫米汞柱;和呼吸,38 /分鍾。葡萄糖是36毫克/分升;娜,132 nEq / L;Cl 92毫克當量/ L;K, 5.4毫克當量/ L;和ACTH、3145 ng / L。 During recovery, we treated the adrenal deficiency and stopped the macrogol with near normalization of corticotropin (323 ng/L) after 23 days (Figure2)。Neuro-metabolic測試(等離子體aminoacidogram、尿液aminoacidogram acylcarnitine概要分析、和氧化還原狀態)又正常。

各種瀉藥可用於治療便秘:大量形成,滲透和刺激性瀉藥。滲透瀉藥,尤其是準備掛鉤,是受歡迎的,因為他們是相對安全的,便宜,而且優於乳果糖在改善大便頻率和一致性(12]- [14]。氫化可的鬆是一種親水性藥物用來治療許多疾病,如主要或次要腎上腺機能不全,垂體機能減退、腎上腺綜合症。

然而,治療的兒童患有腎上腺機能不全是經常有問題的原因。例如,它需要使用的藥品配方,不能完全解決劑量的藥代動力學和藥效學問題嬰兒。因此,孩子需要仔細監測劑量和給藥方案。事實上,腎上腺功能不全的患者繼續增加死亡率和發病率盡管治療和監測(15]。然而,許多藥物,例如,抗驚厥藥物如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、刺激細胞色素P450 3 a4,誘發肝酶,並導致加速糖皮質激素代謝,減少糖皮質激素效應,可能導致急性腎上腺機能不全(16]。

氫化可的鬆的準備通常結合醫藥上可接受的載體,通常惰性,促進他們的政府。聚乙二醇包含一個惰性水溶性分子大小不同的混合物,其吸收與劑量無關,顯示減少粘膜運輸增加分子的大小。聚乙二醇的解決方案通常用於其功效和低的口服後吸收(0.2%)(17),通常有一個安全的配置文件以最小的副作用。

藥物的水溶性是一個重要因素影響其釋放到身體。此外,聚乙二醇來軟化糞便質量osmotically畫水進入消化道。作為我們的案例顯示,聚乙二醇可能減少氫化可的鬆的吸收,促進腎上腺機能不全的外觀。似乎支持我們的假設,考慮到重要的啟動和停止聚乙二醇後促腎上腺皮質激素的變化。此外,我們還可以推測引入聚乙二醇與氫化可的鬆或fluorocortisone可能引起或導致這些藥物的吸收減少,引發了腎上腺危象。事實上,它是認識到,許多生理胃腸道因素可能強烈影響氫化可的鬆的血漿濃度時間配置文件(18]。然而,氫化可的鬆滲透率高的小腸和大腸,和短期消除半衰期(附近1.5 h)每天需要兩個或多個劑量政府(18]。

這方麵很令人擔憂,因為主要或次要腎上腺機能不全患者有超過兩個比一般人群死亡率增加。然而,最近的數據表明垂體機能減退的代謝心血管風險是相關的日常劑量氫化可的鬆(15]。

我們的病例報告,雖然不是展示的遺傳病因學(多態性SF1是唯一一個異常),給的證據可能遺傳腎上腺機能不全的主要原因,根據臨床和實驗室檢查和發病的年齡。兒童先天性原發性腎上腺機能不全是非常少見,約占所有病例的1%。闡明遺傳基礎是強調的重要性不斷增加的腎上腺機能不全(表的遺傳原因1)[16]。事實上,在一係列的103個孩子阿狄森氏病,遺傳形式非常頻繁,占先天性腎上腺增生的72%;其他遺傳因素占6%,而隻有13%被診斷自身免疫性疾病(19]。

強調在這種情況下,提示診斷也很重要,因為急性腎上腺機能不全是一種威脅生命的疾病。通常情況下,這種疾病患者伴有嚴重血壓過低容量性休克,嘔吐、急性腹痛,經常發燒。然而,孩子經常出現低血糖和那些發作。另一方麵,兒童慢性腎上腺機能不全的主要非特異性症狀疲勞,肌肉力量下降,體重減輕,厭食,或未能茁壯成長20.]。

這個病例報告表明,聚乙二醇3350年可能幹擾氫化可的鬆的吸收。特別重要的考慮這些患者腎上腺機能不全的風險時,要注意和小心的同時使用聚乙二醇和氫化可的鬆與一級或二級學科糖皮質激素不足。

書麵知情同意獲得病人的父母發表的病例報告和任何附帶的圖片。

我們感謝Lionetti教授保羅的幫助的修改我們的手稿。

資金

這項研究沒有收到任何特定的撥款資助機構在公共、商業或非營利部門。

作者和聯係

1. 佛羅倫薩大學健康科學部門,安娜Meyer兒童大學醫院,佛羅倫薩,意大利

   斯特凡諾Stagi,保羅·德爾·格列柯,佛朗哥裏奇,Chiara Iurato Giovanni Poggi,薩爾瓦多Seminara & Maurizio de Martino

相應的作者

對應到斯特凡諾Stagi。

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突,可以視為損害公正性的研究報道。

作者的貢獻

SStagi:概念和設計,內分泌係統評估、文稿寫作和手稿的最終批準。FR:數據收集和分析、文稿寫作和手稿的最終批準。PDG:數據收集和分析、文稿寫作和手稿的最終批準。置信區間:內分泌係統評估、數據收集和分析、文稿寫作和手稿的最終批準。醫生:數據收集和分析,重要的修訂和手稿的最終批準。SSeminara:內分泌係統評估,重要的修訂和最終批準的手稿。MdM:重要的修訂和最終批準的手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

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