跳轉到主要內容
下載

五年的響應與努南綜合症兒童生長激素和生長激素缺乏症

beplay怎么下载安装體積41文章編號:71年(2015年)引用這篇文章

文摘

背景

努南綜合症(NS)是一種常染色體顯性疾病,其特征是特定的功能,包括身材矮小,獨特的麵部畸形特征,先天性心髒病、肥厚性心肌病、骨骼異常和脖子上的帶子。分子篩選表明,大多數患者NS PTPN11基因的突變。努南綜合症兒童可能顯示一個受損的生長激素(GH) /胰島素樣生長因子軸。此外,重組人類GH (rhGH)已被證明在NS患者提高增長率,盡管數據仍然有限。

方法

在目前的研究中,我們評估增長反應後GH治療(0.25毫克/公斤/周)5(2米和3 F) GH-deficient NS患者(NSGHD,平均年齡8.5歲)和5(2米和3 F)特發性GH缺乏(IGHD,平均年齡8.6歲)患者。我們也評估了GHD rhGH治療NS患者的安全。

結果

初GH治療,身高和增長率統計低NSGHD比IGHD的孩子。在rhGH治療的前三年,NSGHD患者略有改善高度(從−2.71−2.44 SDS SDS)和增長率(從SDS 2.42−−0.23 SDS),雖然總是值顯著低於IGHD孩子。經過五年的rhGH治療,高度增益是在IGHD兒童(平均28.3厘米)高於NSGHD患者(平均23.6厘米)。

在前五年的rhGH療法,進行常規的心髒和血液病學的檢查,導致rhGH療法是安全的結論。

結論

總之,pre-pubertal NS患兒GHD稍微增加了高度和增長率在第一年的GH治療,雖然響應rhGH治療明顯低於IGHD孩子。此外,治療似乎是安全的因為沒有嚴重的不良反應報告,至少在第一個五年。然而,密切隨訪這些病人是強製性的,特別是監測心髒功能。

介紹

努南綜合症(NS)是一個障礙在1963年首次報道的兒科心髒病專家問努南(1),詳細描述了幾年後由同一作者(2),然後由其他組(3]。它是一種常染色體顯性遺傳疾病,影響1 1000 - 2500年活產沒有性優勢,並且是最常見的先天性心髒病的syndromal原因,除了唐氏綜合症。

努南綜合症的特點是身材矮小,獨特的麵部畸形特征包括距離過遠,down-slanting瞼裂和低位後方轉動耳朵、先天性心髒病、肥厚性心肌病、骨骼異常和脖子上的帶子。共同特點是相對出血素質,外胚層的異常,淋巴發育不良、隱睾症和認知障礙(4- - - - - -7]。的臨床特征與時代變得更加明顯5),主要是臨床診斷。目前,基因測試可以確認或診斷。事實上,NS是編碼蛋白質的基因突變引起的RAS-MAPK信號轉導通路(8]。分子篩選表明,絕大多數患者診斷的NS PTPN11基因的突變(30 - 60 %)編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2 [8]。其他KRAS突變被描述,RAF1 SOS1、國家管製當局方麵和SHOC2基因。然而,未能識別突變不排除NS的診斷(9,10]。

NS一直是一個主題感興趣的增長自1963年首次描述(1]。身材矮小是在50 - 70的患者報告NS和大多數影響患者高度低於第三百分位(2- - - - - -7,11,12]。意味著成人身高範圍從145 - 162.5厘米為男性和女性135 - 151厘米(11]。出生體重和長度通常是正常的,但隨後推遲增長率影響身高、體重和骨骼發育。第一個月後的生活有一個漸進線性增長的減速。骨齡5歲後一般遲鈍(大約兩年)。青春期經常延誤,追趕生長不發生。

NS患兒通常不生長激素缺乏(GHD),但可能會表現出一些異常的GH /胰島素樣生長因子(IGF)軸13,14]。重組體人GH (rhGH)已被證明在NS患者提高增長率特納綜合征患者(15,16),但是數據仍然有限。大部分的NS rhGH影響孩子成長的證據來自於觀察性研究在小數量的患者和沒有隨機化和對照組(表1)。

表1數據從GH治療的研究發表在努南的病人
全尺寸表

在目前的研究中,我們評估增長反應後GH治療GH-deficient NS患者(NSGHD),並與特發性GH缺乏(IGHD)性別和年齡的病人。我們也評估了GHD rhGH治療NS患者的安全。

患者和方法

病人

我們研究10 pre-pubertal孩子,5 NS患者男性和3女性(2)GHD和5例與IGHD雌性雄性(2和3)。GHD成立時的診斷GH對至少兩個藥理刺激低於10 ng / ml的身材矮小,降低增長速度和延遲骨齡(17]。沒有一個病人尿崩症、染色體異常、畸形綜合症或收購GHD,經過仔細的臨床評估。所有科目顯示正常甲狀腺和腎上腺功能。磁共振成像的下丘腦和垂體區域中執行所有的病人。

在NS的孩子,意味著實足年齡為8.5歲(標準差,SD: 3.1),高度−2.70標準差得分(SDS) (SD: 0.42),增長速度是−2.24 SDS (SD: 3.80)和身體質量指數(BMI)−1.54 SDS (SD: 0.31)。患者IGHD,實足年齡為8.6歲(SD: 4.0),高度是1.82−SDS (SD: 0.71),增長速度是−1.08 SDS (SD: 1.44)和BMI−0.99 SDS (SD: 0.82)。

NS的診斷是臨床醫生建立的經驗與NS Van der Burgt標準的基礎上(6,7]。遺傳分析也執行和顯示不同的突變。5例患者中4例我們發現四個不同PTPN11影響不同外顯子的突變基因。另一個病人顯示KRAS基因突變。每一個NS兒童有一個合適的心髒,內分泌係統(甲狀腺和腎上腺)和口服葡萄糖耐量試驗評估,開始前rhGH療法。在我們的NS患者未發現心髒病學的主要標準。

所有IGHD孩子顯示正常出生體重對胎齡和長度。人體測量數據都由經驗豐富的醫生的時候GHD診斷和常規隨訪間隔使用Tanner標準(18]。

根據建議使用兒童rhGH, rhGH治療周劑量的服用0.25毫克/公斤在晚上6每日劑量皮下注射細分NSGHD和IGHD孩子。

道德、許可和權限

知情同意關於診斷和治療方法是來自父母的科目。

統計分析

結果定量變量表示為平均值和SD (Shapiro-Wilk測試用來測試變量的正態分布)。線性回歸模型重複措施被用來分析不同病人之間的差異隨著時間的推移和組。雙麵的p值< 0.05被認為是具有統計學意義。大學城占據13.0 (StataCorp 2013年,德克薩斯州)是用於計算。

結果

孩子受到NS和GHD的孩子隻有GHD可比實足年齡和體重指數的內分泌係統評估。相反,他們在高度和增長率不同,統計低NSGHD比IGHD的孩子。

在多年的治療期間,NSGHD病人顯示高度,略有改善,但從平均值2.71−−2.44 SDS SDS(無花果。1)。這種增長是明顯在治療的前三年,與統計顯著增加身高在第二(p= 0.026)和第三年(p= 0.022)的治療相對於基底值;在過去的兩年裏高度SDS值似乎是恒定的。相反,IGHD病人表現出良好的反應rhGH治療隨訪期間,統計上顯著的增加從1.82−−0.59 SDS SDS。因此,模式之間的高度SDS值明顯不同的兩組在第一個五年的rhGH治療。不同高度的每個NSGHD子模式搭配了一個性別和年齡IGHD控製麵板的圖所示。2。每個NSGHD病人表現出高度顯著低於相應的性別和年齡IGHD。

圖1
圖1

高度之前和期間的前五年NSGHD rhGH替代療法(封閉廣場)和IGHD病人(封閉的三角形)。數據被表示為代表和SD。§p< 0.005 NSGHD與IGHD在相應的時間。*p< 0.05 NSGHD兒童和時間= 0

全尺寸圖像
圖2
圖2

高度的每個NSGHD子模式搭配了一個性別和年齡IGHD病人

全尺寸圖像

高度增益rhGH治療五年之後在IGHD兒童(28.3厘米,SD: 4.7;1.13 SDS, SD: 0.39)比NSGHD患者(23.6厘米,SD: 2.2;0.29 SDS, SD: 0.28),盡管差異無統計學意義(p= 0.061)。

增長速度也不同的兩組之間在基線和隨訪5年。這種差異並不是由於青春期發育的患者,因為在五年的隨訪兩組四個病人的五個進入青春期。在治療的第一年,增長率以類似的方式增加NSGHD和IGHD科目(從平均值2.42−−0.23 SDS SDS和從1.78−1.09 SDS SDS,分別)(圖3)。特別是NSGHD患者在第二年增長率顯著增加治療(p= 0.032)。然後,增長速度值仍然相當恒定的兩組,在IGHD總是高的孩子。

圖3
圖3

之前和在第一個五年的經濟增長速度rhGH NSGHD和IGHD患者的替代治療。數據被表示為代表和SD。§p< 0.005 NSGHD與IGHD在相應的時間。*p< 0.05 NSGHD兒童與基底時間= 0

全尺寸圖像

身體質量指數的值沒有顯著改變在前五年的rhGH治療兩組的主題,盡管在IGHD值總是高於NSGHD孩子(數據未顯示)。

在前五年的rhGH治療,常規的心髒和血液病學的檢查被執行;結果表明rhGH治療這類病人是安全的。

討論

在這項研究中,我們評估了刺激兒童rhGH療法的療效與特發性GHD NSGHD比較他們的孩子,在前五年的治療。兩組患者治療的劑量GH通常用於IGHD孩子。有趣的是強調這個劑量低於許多作者使用的劑量治療沒有GHD NS患者。

身材矮小的NS患兒是一個典型的特征。身材矮小的原因是RAS-MAPK通路的蛋白質的感情。此外,genotype-phenotype相關性也一直在猜測。事實上,身材矮小患者最普遍PTPN11基因的突變,可能是因為SHP2參與GH受體信號。

自2007年以來,使用rhGH NS患者已通過美國食品和藥物管理局(FDA)在高劑量(33 - 66μg /公斤/天)(19]。研究報告(表1),盡管軍團的小樣本大小的短時間治療,表明短期rhGH治療增加意味著高度SDS簡而言之努南綜合症患兒和高度增益報告0.6 - -2.0 SDS,相當於42厘米(20.]。Noordam等人發表的數據得出結論,rhGH改善成人身高(平均增益height-SDS + 1.3)在努南綜合症,沒有PTPN11突變(21]。在一些研究中,基因突變Noonan患者似乎也影響反應GH治療。事實上,減少IGF-I水平和減少響應GH治療NS患兒PTPN11突變已報告,表明一種輕微的GH電阻(22,23]。相反,在其他的研究中在高度SDS沒有顯著差異,高響應速度和血清IGF-I水平rhGH治療兒童之間被發現有或沒有PTPN11突變(21,24]。

不幸的是,在我們目前的研究我們不能得出結論是否PTPN11突變可能影響身高或響應rhGH療法,因為四個五個病人目前的這個基因的突變。

在意大利,治療Noonan rhGH的孩子是不允許的,除非找到GH缺乏的條件,如我們的病人。然而,在GH分泌紊亂(低夜間GH水平或GH水平的一個不尋常的使用)或動作似乎參與NS的發病機理25,26]。

我們NSGHD病人顯示身高僅有小幅增長,增長率在rhGH治療和增加更明顯在第二和第三年的治療。所表現出的反應明顯低於IGHD隻有年齡,sex-matched孩子。此外,我們服用相同劑量的GH用於特發性GHD的孩子,低於應用在其他研究Noonan GH足夠的孩子。這種不同反應GH治療並不是由於青春期發育的病人,因為五年的隨訪期間,四個五個病人在兩組進入青春期。然而,由於青春期兒童NS通常延遲,應及早rhGH治療和長期pre-pubertal持續時間會導致改善高度在青春期的開始和最終高度的影響較小(27]。

根據其他研究,我們發現,體重指數不受rhGH影響治療。然而,它已被證明,有利的脂肪量和身體成分的變化是可實現的NS患者在治療rhGH [28]。

努南綜合症通常是與心髒缺陷有關,如輕微或嚴重的肥厚性cardiomiopathy,關注相關的合成代謝影響rhGH和心室肥大的可能發展。然而,先前的報告表明,GH治療與心髒損傷沒有聯係在這組患者(29日]。

我們NS患者沒有任何心髒缺陷治療之初,我們沒有GH-treatment期間嚴重不良事件的報道,尤其是沒有心髒不良事件(即肥厚性心肌病)。然而,我們建議,與NSGHD rhGH開始治療前,每個孩子都應該與超聲心動圖心髒評估,然後定期在rhGH心髒病學的後續治療。

此外,NS患者傾向於有更高的患白血病和某些固體腫瘤,特別是如果他們攜帶PTPN11突變(30.]。因此,密切跟蹤這些對象是必要的,以確定是否rhGH增加腫瘤的風險。

總之,pre-pubertal NS患兒GHD略微增加高度和增長率在前五年的GH治療,雖然響應GH治療明顯低於IGHD孩子。此外,治療似乎是安全的因為沒有嚴重的不良反應報告,至少在第一個五年。然而,密切隨訪這些病人是強製性的,特別是對於監測心功能、血液病學的異常或出血失調。

縮寫

體重指數:

身體質量指數

“大酒店”:

生長激素

IGF:

胰島素樣生長因子

IGHD:

特發性生長激素缺乏症

NS:

努南綜合症

NSGHD:

努南綜合症生長激素缺乏症

SD:

標準偏差

SDS:

標準偏差的分數

引用

  1. Noonan J, Ehmke噠。在先天性心髒病患兒進行非心髒畸形有關。J Pediatr。1963; 63:468。

    穀歌學術搜索

  2. Noonan農協。距離過遠,特納表型。一個新的綜合症相關的先天性心髒病。是J說孩子。1968;116:373 - 80。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  3. 諾拉JJ,諾拉啊,Sinha AK,斯潘格勒RD,滑哈。特納Ullrich-Noonan綜合症(表現型)。是J說孩子。1974;127:48-55。

    中科院PubMed穀歌學術搜索

  4. Noonan農協。努南綜合症。的更新和審查主要兒科醫生。中國Pediatr(費拉)。1994;33:548-55。

    文章中科院穀歌學術搜索

  5. Allanson我。努南綜合症。地中海是J C地中海Semin麝貓香貓。2007;145 C: 274 - 9。

    文章PubMed穀歌學術搜索

  6. Van der Burgt。努南綜合症。Orphanet J罕見說。2007;2:4。

    文章公共醫學中心PubMed穀歌學術搜索

  7. Allanson我廳詹,休斯他Preus M,威特RD。努南綜合症:表型的變化。地中海是J麝貓。1985;21:507-14。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  8. 羅伯茨AE, Allanson我,塔爾塔利亞米,Gelb BD。努南綜合症。《柳葉刀》雜誌。2013;381:333-42。

    文章公共醫學中心中科院PubMed穀歌學術搜索

  9. Van Der Burgt我Berends E Lommen E, Van Beersum年代,哈默爾B, Mariman E .臨床和分子研究在一個大荷蘭家庭努南綜合症。地中海是J麝貓。1994;53:187 - 91。

    文章PubMed穀歌學術搜索

  10. 澤克·m·努南綜合症的基因和致病的方麵和相關疾病。霍恩雜誌2009;72年增刊2:57 - 63。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  11. Romano AA, Allanson我,達利J, Gelb BD,大廳B·皮蓬特我,et al。努南綜合症:臨床特征、診斷和管理的指導方針。兒科。2010;126:746-59。

    文章PubMed穀歌學術搜索

  12. 門德斯嗯,Opitz JM。努南綜合症:一個回顧。地中海是J麝貓。1985;21:493 - 506。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  13. 長老MJ, Char f可能病因學的機製身材矮小的努南綜合症。出生缺陷源自汽車列車Ser。1976; 12:127-33。

    中科院PubMed穀歌學術搜索

  14. 田中K,佐藤,Naito T, Kuramochi K,板橋H, Takemura y努南綜合症出現生長激素神經內分泌功能障礙。實習生醫學。1992;31:908-11。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  15. De Schepper J,歐登BJ,弗朗索瓦一世,布吉尼翁JP, Craen M, Van der Burgt我,等。生長激素治療兒童pre-puberal努南綜合症:第一年增長反應和與特納綜合症。Acta Paediatr。1997; 86:943-6。

    文章PubMed穀歌學術搜索

  16. 勞爾森Kappelgaard, t .生長激素療法的好處在特納綜合症患者,努南綜合症對胎齡和出生的孩子小。增長霍恩IGF雜誌2011;21:305-13。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  17. GH研究社會。共識指南缺乏生長激素(GH)的診斷和治療在兒童和青少年時期:概述GH研究社會。中國性金屬底座。2000;85:3990-3。

    穀歌學術搜索

  18. 懷特豪斯RH,坦納JM Takaishi m標準從出生到成熟高度,體重,身高速度和重量速度:英國兒童1965人。我拱說孩子。1966;41:454 - 71。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  19. Padidela R, Camacho-Hubner C,阿克塞羅德公裏,野蠻人莫。異常生長在努南綜合症:遺傳和內分泌功能和最佳治療。霍恩雜誌2008;70:129-36。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  20. 達利j . GH治療努南綜合症:審查的最終高度數據。霍恩研究》2009;72增刊2:46-8。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  21. Noordam C,同行PG,弗朗索瓦一世,德Scheper J,範德伯格,歐登BJ。長期GH治療改善成人身高努南綜合症患兒有無突變蛋白酪氨酸磷酸酶,non-receptor-type 11。歐元J性。2008;159:203-8。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  22. 費雷拉LV, Souza SA,這些IJ Mendonca BB Jorge AA。PTPN11(蛋白質酪氨酸磷酸酶,nonreceptor類型11)突變和響應在努南綜合症患兒生長激素療法。中國性金屬底座。2005;90:5156-60。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  23. Limal JM,凍糕B,卡布羅爾年代,閥蓋D, Leheup B, Lyonnet年代,et al。努南綜合症:基因型之間的關係,經濟增長和經濟增長的因素。中國性金屬底座。2006;91:300-6。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  24. 崔JH,李BH,榮格CW, Kim YM金滬元,金JM, et al。努南綜合症患兒生長激素治療反應:有或沒有相關性PTPN11基因突變。霍恩Res Paediatr。2012; 77:388 - 93。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  25. 艾哈邁德ML,腳AB, JA, Lamkin VA,野蠻,糞便DB。努南綜合症:異常的生長激素/ IGF-I軸和對治療的反應和人類生物合成的生長激素。Acta Paediatr Scand。1991; 80:446-50。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  26. Noordam C, van der Burgt我掃CG,德瓦爾哈dv, Sengers RC,歐登BJ。生長激素(GH)分泌與努南綜合症:孩子經常異常沒有對經濟增長的影響和應對GH治療。中國性(Oxf)。2001;54:53-9。

    文章中科院穀歌學術搜索

  27. 戴維斯Romano AA, Dana K B,他噠,Hunold JJ,雅各布斯J, et al .增長反應,near-adult高度,和模式的增長和青春期努南綜合症患者用生長激素治療。中國性金屬底座。2009;94:2338-44。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  28. 李爸爸,羅斯·J Germak是的,腸道r . 4年兒童生長激素治療的效果與在美國Norditropin努南綜合症研究:網絡研究(回答)計劃®注冊表。Int J Pediatr性。2012;2012:15。

    文章公共醫學中心PubMed穀歌學術搜索

  29. Noordam c .生長激素在努南綜合症和心髒。霍恩研究》2009;72增刊2:49-51。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  30. Jongmans MC,範德Burgt我Hoogerbrugge點,Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, et al。努南綜合症患者的癌症風險攜帶PTPN11突變。歐元J哼麝貓。2011;19:870-4。

    文章公共醫學中心中科院PubMed穀歌學術搜索

  31. 公元前托馬斯,印刷機的r .長期治療生長激素在努南綜合症。Acta Paediatr。1993; 82:853-5。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  32. Municchi G, Pasquino, Pucarelli我Cianfarani年代,Passeri f·努南綜合症:生長激素治療的四個病例報告達成最終的高度。霍恩雜誌1995;44:164-7。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  33. Cotterill,。麥凱納WJ,布雷迪房顫,Sharland M, Elsawi M,尹浩然,山田,生長激素治療的短期影響兒童的高速度和心髒心室壁厚與努南綜合症。中國性金屬底座。1996;81:2291-7。

    中科院PubMed穀歌學術搜索

  34. 蘇萊曼,回曆的七月,El Zalabany M, AlSalmi我,法塔赫。有缺陷的生長激素(GH)分泌和短期治療努南綜合症。印度J Pediatr。1998; 65:741-9。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  35. 麥克法蘭CE,布朗,約翰斯頓磅,巴頓馬糞DB,野蠻,et al。生長激素治療和兒童成長與努南綜合症:3年的隨訪結果。中國性金屬底座。2001;86:1953-6。

    中科院PubMed穀歌學術搜索

  36. Ogawa M,守屋N, Ikeda H, Tanae,田中T,高手K,等。重組人生長激素的臨床評價努南綜合症。Endocr j . 2004; 51:61-8。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  37. 粘結劑G,諾伊爾K,蘭克MB, Wittekindt NE。PTPN11變異與溫和在努南綜合症患者生長激素抵抗。中國性金屬底座。2005;90:5377 - 81。

    文章中科院PubMed穀歌學術搜索

  38. Osio D,達利J, Wikland KA,韋氏比重o .改善最終高度與長期生長激素治療努南綜合症。Acta Paediatr。2005; 94:1232-7。

    文章PubMed穀歌學術搜索

  39. 恩德斯蘭克MB, Heidemann P, Knupfer C, H,傷感主義AA, Bierich JR。努南綜合症:增長和144例的臨床表現。J Pediatr歐元。1988;148:220-7。

下載參考

確認

作者感謝蘇珊西方英語論文的修改。

作者信息

作者和聯係

  1. 基金會IRCCS聖馬特奧,意大利帕維亞

    妮基Zavras &奇亞拉Gertosio

  2. 帕維亞大學內科及藥物治療學講座,Auxology研究中心基金會IRCCS親自到聖馬特奧,那裏高爾基,2 27100年,意大利帕維亞

    克裏斯蒂娜的打算,莎拉帕加尼& Mauro Bozzola

  3. Auxoendocrinology中心,兒科,布雷西亞大學Spedali Civili,意大利布雷西亞

    Alba Pilotta

  4. 臨床流行病學和生物單元,基金會IRCCS聖馬特奧,意大利帕維亞

    胭脂Tinelli

作者
  1. 妮基Zavras
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  2. 克裏斯蒂娜的打算
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  3. Alba Pilotta
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  4. 奇亞拉Gertosio
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  5. 莎拉帕加尼
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  6. 胭脂Tinelli
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

  7. 毛羅·Bozzola
    看來作者出版物

    你也可以搜索這個作者PubMed穀歌學術搜索

相應的作者

對應到毛羅·Bozzola。

額外的信息

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突。

作者的貢獻

新西蘭收集一些病人的數據,幫助起草的手稿。CM起草了手稿。美聯社收集一些患者的數據。CG和SP極度修訂後的手稿。CT表現數據的統計分析。MB的設計研究,導致數據的解釋和修訂後的手稿的最終版本。所有作者批準了最終版本的手稿。

權利和權限

開放獲取本文是分布式根據創作共用署名4.0國際許可證(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),允許無限製的使用、分配和複製在任何媒介,你提供給適當的信貸原始作者(年代)和來源,提供一個鏈接到Creative Commons許可,並指出如果變化。知識共享公共領域奉獻豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於數據可用在這篇文章中,除非另有說明。

再版和權限

關於這篇文章

驗證通過CrossMark貨幣和真實性

引用這篇文章

Zavras, N。,Meazza, C., Pilotta, A.et al。五年的響應與努南綜合症兒童生長激素和生長激素缺乏症。斜體字J Pediatr4171 (2015)。https://doi.org/10.1186/s13052 - 015 - 0183 - x

下載引用

  • 收到了:

  • 接受:

  • 發表:

  • DOI:https://doi.org/10.1186/s13052 - 015 - 0183 - x

關鍵字

  • 努南綜合症
  • 孩子們
  • 重組人生長激素治療
  • 身材矮小

beplay怎么下载安装

ISSN: 1824 - 7288

聯係我們

Baidu
map