重組生長激素治療女孩costello綜合征:4年觀察

背景

科斯特洛綜合征是一種罕見的多發性先天性異常綜合征。典型的臨床特征包括畸形的顱麵特征、皮膚色素沉著和過多、喂養困難導致嚴重的產後生長遲緩、身材矮小、關節過度活動和精神運動發育遲緩。此外，Costello綜合征可增加先天性心髒病、肥厚性心肌病的發病率，並增加良性和惡性腫瘤的風險。此外，還記錄了腎上腺功能不全和內源性生長激素缺乏等內分泌疾病患者的病例。

案例展示

我們提出一個病人與科斯特洛綜合征已經成功地治療重組人生長激素(rhGH)近4年。

結論

生長激素(GH)治療的可能性可以考慮在有記錄的生長激素缺乏的情況下，科斯特洛綜合征患者，但隻有在密切的腫瘤和心髒監護。

Costello綜合征(CS, OMIM #218040)是由原癌基因HRAS的雜合生殖係突變引起的，該突變會導致Ras-MAPK信號通路的功能障礙。迄今為止，已經確定了15個HRAS突變。這種疾病的出生患病率估計為1:12 23萬至1:30萬[1- - - - - -4］．臨床上，CS主要表現為羊水過多、出生體重高、出生後生長遲緩、相對頭大、麵部粗糙、皮膚鬆弛(尤其是手腳)、色素沉著、肥厚性心肌病、房性心律失常、乳頭狀瘤、發育遲緩或智力遲緩、惡性腫瘤易感性。在新生兒和新生兒期，出現提示相和嚴重的喂養困難導致無法茁壯成長和低血糖有助於作出正確的診斷[5- - - - - -7］．此外，也有文獻記載Costello綜合征患者伴腎上腺功能不全、內源性生長激素缺乏等內分泌疾病的病例[8- - - - - -11］．由於所討論的綜合征的複雜性，患者需要多學科護理(由心髒病專家、語言治療師、胃腸病學家、骨科醫生提供)以及早期刺激和發育支持。由於這種情況下身材矮小和生長激素缺乏，生長激素治療經常被考慮。幾十年來，人們一直在爭論重組人生長激素(rhGH)治療的潛在益處與致癌和心肌病的預期風險之間的權重。到目前為止，還沒有確鑿的數據表明rhGH治療在這些疾病的發展中具有負麵作用。

在這裏，我們報告了一名六歲的Costello綜合征患者，他已經成功地用rhGH治療了42個月。

AM，在懷孕40周時剖腹產出生(由於胎兒團塊較大)，是健康和非近親父母的第一個嬰兒，出生體重4270克(>97c)，長55厘米(50 c)，頭圍38厘米(>97c)。她的阿普加評分為7/7/8分。妊娠並發羊水過多和母親糖耐量下降。

在新生兒期，觀察到全身水腫、低血糖和低鈣。經胸超聲心動圖顯示心室和室間隔肌肉增厚，但隨訪心髒檢查未發現心肌病的證據。

在出生後的頭兩年裏，由於一些問題，該兒童多次住院(在患者身上觀察到的臨床症狀見表1)．在8周大的時候，這個女孩被評估為無法茁壯成長。體格檢查顯示:皮下組織發育不良，皮膚過多(這歸因於水腫的消退)，肌肉張力降低，肝髒腫大。實驗室檢查沒有發現甲狀腺功能減退或先天性代謝錯誤的證據。超聲檢查、胃閃爍檢查、上消化道係列檢查發現食管裂孔疝，胃鏡檢查為胃食管反流診斷的基礎。此外，為了進一步幫助診斷，進行了24小時食管pH研究，結果不一致，接近正常。在4個月大時，患者表現為精神運動遲緩、關節鬆弛、可變肌肉張力和膝關節反射過度活躍。隨訪心髒檢查未見心肌病征象，但有複雜的室性早搏、室上收縮和竇性停搏。她需要胺碘酮治療，一個月後停用。隨後24小時動態心電圖未見心律失常。

胃食管反流的治療，涉及質子泵抑製劑和促動力劑，是無效的。在8個月的時間裏，她的體重隻增加了1000克。9個月時，患者體重5300克(SD:−4.92)。由於持續的喂養困難，她被轉診進行手術治療，並在11個月大時進行了尼森基金複製術。上述手術後的改善非常短暫，喂養困難很快又出現了。由於藥物治療後病情仍無改善，且內鏡檢查顯示胃食管反流症狀持續，患者有資格進行第二次手術。3歲後進食和食欲自發改善緩慢，最終放棄手術治療的決定。

在2歲9個月時，根據表型特征(大嘴、寬唇、短鼻梁、手掌和腳底皮膚鬆弛深裂、關節鬆弛、腳位異常)懷疑為Costello綜合征，圖。1)和個案記錄。該診斷通過分子測試得到證實，該測試確定了HRAS基因中的C . 35g > C (p.G12A)替代，這是導致科斯特洛綜合征的第二大最常見突變。對雙親的分子研究表明，這種突變是從頭發生的[3.，4］．

在3歲2月齡時進行延遲生長研究。體格檢查顯示顯著矮小，即身高84厘米(SD:−4.33)，體重過輕，10.7公斤(SD:−2.86)。常規實驗室檢查未發現任何異常。心電圖及腹部超聲檢查正常。激素分析顯示甲狀腺功能正常，日常皮質醇水平和節律正常。降低的水平胰島素樣生長因子1與實際年齡的關係(26,3 ng/ml，正常水平為49-289 ng/ml)。骨齡與實足年齡一致。生長激素水平在夜間分泌試驗或左旋多巴和可樂定刺激試驗中未達到正常值(最大分泌量:8納克/毫升)，見表2獲取詳細信息。基於上述發現和臨床觀察，確定為部分內源性生長激素缺乏症。

在女孩3歲零9個月時，經過仔細考慮風險和收益並與孩子的父母討論後，女孩有資格接受生長激素治療。

生長激素皮下注射，每天一次，晚上，劑量為0.031 mg/kg/天。最初，該部每三個月進行一次體檢，後來每六個月進行一次。評估了以下問題:對治療的反應、耐受性和實驗室檢測結果，特別強調碳水化合物代謝和骨年齡進展(表2)3.)．

在最初的檢查中，生長明顯加速。在整個治療的第一年，她的生長速度為9.49 cm/年，在接下來的兩年裏，她的生長速度分別為12.36 cm/年和7.71 cm/年，而在預處理期間，她的平均生長速度為4.28 cm/年。患者在rhGH治療前和治療期間的體重和身高增長曲線如圖所示。2a和b．

在治療過程中，觀察到腳踝和髖關節韌帶內異常的進展(右內翻足，左平外翻足，跟腱縮短，右髖關節脫位)。在患者5歲6個月時，由於活動能力障礙的進一步發展，需要對雙腳進行手術矯正，並於次年進行髖關節成形術。目前，患者在上次幹預後正在恢複中。

目前，經過42個月的rhGH治療，女孩已經長了30.3厘米，達到了3厘米以上的身高^{理查德·道金斯}百分位(115厘米;SD:−1.61)，她的體重增加了10.4公斤。她目前的體重是20.3公斤(10-25百分位;SD:−1.28)。到目前為止，還沒有觀察到嚴重的不良事件。患者對每日注射生長激素耐受良好，接受綜合語言治療和康複，並上幼兒園。她的父母觀察到她的精神運動發育有了顯著的改善，特別是在語言方麵。

1977年，新西蘭兒科醫生傑克·科斯特洛(Jack Costello)在兩個表現出相似表型特征的不相關兒童身上首次描述了科斯特洛綜合征。該綜合征的分子病因(HRAS基因的種係突變)於2005年被確定[2］．在與此相關的許多功能障礙中，生長障礙是最具挑戰性的臨床問題之一[8，12，13］．科斯特洛綜合征患者在未接受生長刺激治療的情況下，最終平均身高約為138厘米(118-148厘米)[7］．近幾十年來，與這種情況相關的矮個子的發病機製已被研究。第一例被診斷為部分/全部內源性生長激素缺乏症並使用rhGH治療的病例描述於20世紀90年代[9- - - - - -11］．迄今為止，科學文獻中很少有研究評估rhGH治療對個別患者的安全性和有效性[14，15］．由於該綜合征極為罕見，因此評估更大的患者群體似乎是一項非常困難的任務。癌症發病率的增加和肥厚性心肌病發展風險的增加是在考慮使用rhGH治療時應考慮的嚴重臨床問題[1，7，8，15］．格裏普等人[5據估計，科斯特洛綜合征患者發生腫瘤的風險達到17%，其中大部分是橫紋肌肉瘤、成神經細胞瘤、乳頭狀瘤和膀胱癌。有趣的是，在我們的患者中檢測到的p.G12A突變是與CS中較高的癌症風險相關的主要突變，在受影響的患者中與高達57%的風險相關(2,3)。然而，到目前為止，未發現該患者發生惡性腫瘤。生長激素促進細胞分裂，這可能會產生潛在的危險。然而，在這一領域的現有研究並沒有給出確定的結果[14，15］．斯坦等人。[13]介紹了3例內源性生長激素缺乏症患者的長期觀察，他們成功地用rhGH治療，沒有嚴重的不良事件。另一方麵，對rhGH治療反應不理想的患者[9]和治療期間的並發症也有記錄。有報道稱，一名16歲女孩在接受7年的rhGH治療後被診斷為膀胱癌[16]，一名26個月大的男孩在治療一年後被診斷為橫紋肌肉瘤[14]，以及一名接受rhGH治療的6歲男童的肥厚性心肌病進展[17］．然而，在所有這些病例中，很難評估生長激素的施用是否真的影響了這些疾病的發展，以及影響程度有多大。

在3.5年的隨訪中，我們觀察到接受rhgh治療的患者生長加速，尚未發生嚴重的健康並發症。女嬰在嬰兒期被診斷為室上性心律失常和肥厚性心肌病，隨後的超聲心動圖未證實。然而，由於複發的風險，她仍然在心髒病專家的係統控製下。觀察到的運動係統問題，是由於與Costello綜合征相關的韌帶過度鬆弛引起的，在開始生長激素治療之前就已經存在了。他們的進展似乎與GH供應導致的顯著生長加速有關，但單獨使用rhGH治療的影響很難評估。

現有的數據，基於少數報道的病例，科斯特洛綜合征治療重組生長激素，不允許得出一般性的結論。在我們的病例中，對治療的良好反應改善了她的身高預後，並消除了與極度矮小有關的殘疾。3.5年的觀察沒有發現嚴重的副作用。然而，其他作者關於用rhGH治療Costello綜合征兒童的癌症和肥厚性心肌病的發展和進展的報告表明，這些患者需要特殊的腫瘤學和心髒病學監督。

本病例報告及任何隨附圖像的發表已獲得患者的書麵知情同意。書麵同意書的副本可供本刊主編查閱。

“大酒店”:

生長激素

極品:

哈維鼠肉瘤病毒癌基因同源物

MAPK:

絲裂原激活蛋白激酶

rhGH:

重組人生長激素

SD:

標準偏差

GI:

胃腸

本研究得到國家科學中心項目UMO-2011/03/N/NZ2/00516和MNiSW項目PB 0056/B/P01/2008/35的部分支持。

技術和語言援助是由波蘭華沙適當醫學寫作中心提供的。

作者及隸屬關係

1. 波蘭什切青市波美拉尼亞醫科大學兒科、內分泌、糖尿病、代謝疾病和發育年齡心髒病科，Ulica Unii Lubelskiej 1,71 -252，什切青

   Ewa Blachowska, elbbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa & mieczyssawwalczak

2. 波蘭華沙兒童紀念健康研究所醫學遺傳學部

   Agata Skórka, Magdalena Pelc & majgorzata Krajewska-Walasek

3. 華沙醫科大學兒科，波蘭華沙

   Agata Skorka

相應的作者

對應到Ewa Blachowska．

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

EP和EB構思了該研究，參與了設計和協調，並幫助起草了手稿。MKW和AS診斷患者為Costello綜合征，MP進行分子遺傳學研究，三人共同參與了稿件的起草。MW參與了序列比對。EP和EB參與研究設計並進行統計分析。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

開放獲取本文根據創作共用屬性4.0國際許可協議(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是您對原作者和來源給予適當的讚揚，提供到創作共用許可證的鏈接，並注明是否進行了更改。創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條所提供的資料。

轉載及權限