兩種不同生長激素劑量對最終高度和骨幾何形狀的影響

背景

生長激素(GH)對骨骼有強烈的積極影響，刺激骨骼伸長和大小的增加。這項研究的目的是比較兩組生長激素缺乏的兒童，兩種不同生長激素劑量對最終身高和骨骼幾何形狀的影響。

方法

我們評估了121名兒童(86米，35f)。第1組(77例)使用生長激素，平均劑量為0.16 mg/kg/周，第2組(44例)使用0.3 mg/kg/周。考慮以下參數，從左手的數字化x光片評估最終高度的骨幾何形狀:掌骨指數(MI)、橫截麵積(CSA)、皮質麵積(CA)和髓質麵積(MA)。

結果

基線時，組2短於組1 (- 1.54 vs - 1.01 SDS;p< 0.005)，而在最終高度上無差異。組2的身高增加顯著大於組1 (1.62 vs 1.13 SDS;p< 0.001)。骨幾何:第2組MI明顯更大(0.62 vs 0.55;p< 0.001)以及CA (46.87 vs 42.69 cm)²；p< 0.005)，而2組MA顯著降低(8.48 vs 11.65 cm)²；p< 0.002)。

結論

高GH劑量會引起更大的身材增益和更大的骨皮質麵積。

生長激素(GH)通過刺激骨骼伸長和大小的增加對骨骼產生強烈的積極影響。它增強了小梁的累積[1]和皮質骨[2]直至青壯年骨量達到峰值[3.］．GH刺激骨的縱向生長，從而刺激骨的直立生長，主要作用於靜息區軟骨細胞，並誘導局部IGF-I的產生，IGF-I以自分泌/旁分泌的方式刺激增殖軟骨細胞的克隆性擴張[4］．此外，生長激素通過IGF-I介導的骨膜下骨生長增加骨尺寸[5- - - - - -9］．我們在之前的一篇論文中已經說明了[10]，高GH劑量會導致更高的身高增加，最終高度的趨勢是骨骼變大，最終導致骨骼強度提高。在這項研究中，我們希望通過檢查更大的患者群體來證實我們之前的發現，他們同樣使用了兩種不同的GH劑量。

這是一項關於兩種不同劑量生長激素對大組生長激素缺乏兒童最終身高和骨骼幾何形狀影響的驗證性研究。這項研究是在一所大學診所和一所地區醫院進行的。通過壁掛式高度計測量兩個中心的最終高度，並根據用於評估骨年齡的x射線評估骨幾何形狀。研究方案遵循《赫爾辛基宣言》概述的倫理原則。有關方案的充分信息支持父母的決策。

主題

共有121名兒童(86 M和35 F)受到孤立性特發性GH-deficiency (GHD)的影響，他們達到了他們的最終身高，被選為研究對象。GHD的診斷基於auxological標準，並且在至少連續2次常規藥理學試驗後GH峰值< 10 μg/l。所有患兒MRI垂體正常，無心血管、呼吸、腎髒、風濕疾病及其他內分泌疾病。77名兒童(57歲，20歲)，年齡9.9±3.6歲，在帕維亞接受每周rGH劑量為0.16 mg/Kg的治療，平均時間為6.07±3.2年(組1);44名兒童(29歲，15歲)，年齡10.3±3.1歲，在Bolzano接受每周rGH劑量為0.3 mg/Kg的治療，平均時間為5.8±2.7年(組2)。

兩組的男女比例沒有差異(0.66 vs 0.74;NS)。他們都定期隨訪至最終身高(根據Greulich和Pyle方法，女孩骨齡>15歲，男孩骨齡>17歲[11］．身高和BMI根據意大利標準轉換為標準差評分(SDS) [12］．然而，為了也考慮到患者的遺傳生長潛力，身高被表示為父母調整身高sds，即實際年齡身高sds和目標身高sds之間的差值(父母雙方的平均身高男孩加6.55 cm，女孩減6.55 cm)。父母調整身高sds達到成人身高和開始治療前的差異被定義為相對身高增加。表中報告了患者的生理特征1(原始數據)和表2(像雙親地調整)。

骨幾何

我們使用數字化x射線(Dicom文件)來評估骨年齡，評估骨幾何形狀。如前所述，在第2掌骨最窄處的水平上評估以下參數:外(D)和內(D)直徑，掌骨指數(MI = D- D /D: mm)，這是第2掌骨皮質骨厚度的相對測量，總橫截麵積(TCSA: mm)²)，皮質麵積(CA: mm²)和髓質皮層內麵積(MA: mm²)．TCSA, CA和MA不能直接用該技術測量，而是假設骨是圓柱形的。在掌骨處計算骨強度:它取決於掌骨的材料性質(不能在體內直接測量)和橫截麵慣性矩，這是皮質環的四次方的函數。假設材料性質不變，可計算出抗彎斷裂指數(bbr -1):外徑(D)的四次方減去內徑(D)的四次方除以D [D⁴- d⁴/ D)。此外，考慮到由於解剖結構的不規則性，外周和內周並不完全均勻，我們試圖通過使用相應的麵積而不是直徑(bbr -2)計算骨強度來克服這一問題，根據公式:(CSA²馬²) /√CSA)。

統計分析

數據呈正態分布，以均數±標準差報告。學生是成對的和未成對的t在調整身高和性別後，使用-test來驗證組內和組間的差異。簡單相關被用來調查不同參數之間的關聯。P值< 0.05為有統計學意義。SAS企業指南4.3統計軟件(SAS Institute Inc.)Cary, NC, 27513, USA)用於這些分析。

Auxology:治療開始時，1組經父母校正後的身高- sds顯著高於2組(−1.01±0.83 vs−1.54±1.14;p< 0.005)，治療結束時兩組間無差異(0.11±0.94 vs 0.15±1.0;NS)。第1組(−1.01±0.83 vs 0.11±0.94;p< 0.01)和2組(−1.54±1.14 vs 0.15±1.0;p< 0.001)顯著改善了父母調整後的身高- sds，但2組的身高增加顯著高於1組(1.13±0.70 vs 1.62±0.69;p< 0.001)(見表2)．

骨幾何:在最終高度時，2組的MI更大(0.55±0.07 vs 0.62±0.07;p< 0.001),更大的CA(42.69±8.39 vs 46.87±9.39平方毫米;p(11.65±4.65 vs 8.48±3.87 mm2;p< 0.002)。總橫截麵積無差異(見表)3.和無花果。1)．bbr -1(556.11±167.69 vs 584.66±177.30 mm^3.；NS)， bbr -2(389.78±116.57 vs 406.64±123.32 mm^3.；NS)。

相關性

CA與最終身高呈正相關(r 0.40，p< 0.001)，身高增加(r 0.22，p< 0.05)，最終BMI, CSA (r 0.92，p< 0.0001)和BBRI。MI與BMI在基線時呈正相關(r 0.38，p< 0.0005)，最終高度(r 0.39，p< 0.0005)， MA為負(r−0.82，p< 0.001)和CSA (r−0.24，p< 0.05)。基線時MA與BMI呈負相關(r−0.29，p(r−0.28);p< 0.01)，與終高呈正相關(r 0.31，p< 0.005)和BBRI (r 0.57，p< 0.001)。

這項研究的主要結果是證實了高劑量的生長激素能顯著提高骨骼的高度和改善骨骼的幾何形狀。接受更高生長激素劑量的兒童獲得更大的身高增長，這與先前的報道一致[10，13- - - - - -15]，強調使用高GH劑量的好處。雖然0.3 mg/Kg/周的劑量略高於孤立GHD通常使用的劑量，但與GH研究學會的建議一致[16］．

身材的增長主要是生長激素作用下骨骼伸長的結果，生長激素也刺激骨骼的寬度增長，導致尺寸增大。在這項研究中，我們能夠證實GH對骨骼的積極影響，因為與另一組相比，接受更密集治療的一組兒童積累了更多的皮質骨。這一發現也得到了皮質麵積與最終身高、身高增加、橫截麵積和BMI之間正相關的支持，這些都是gh依賴的參數。

與我們的發現一致的是，先前的一項關於生長激素(GH)缺乏的成人的研究也表明，GH治療對皮質骨有強烈的積極作用，這是通過刺激骨膜和骨內壁的骨對位來實現的。

此外，我們發現2組在最終高度處的髓質麵積較小(p< 0.002)，表明高劑量GH對骨內骨側的作用比骨膜側更明顯(麵積越小，作用越明顯)。

因此，第2組(高劑量GH) MI和CA明顯升高，強化了使用高劑量GH的優勢。然而，這些幾何優勢，可能是由於較少的受試者，並不足以產生顯著的改善BBRI，盡管觀察到一個趨勢。

我們不能排除這樣一種可能性，即所有這些幾何特征的另一種可能解釋可能是，第二組的兒童在基線時明顯更矮，因此，他們的骨骼也更小。在這種情況下，高GH劑量可能會更有效地增加CSA。不幸的是，我們無法計算兩組不同骨幾何參數的相對增益，因為在許多患者中，GH治療開始時拍攝的x光片是不可用的。另一種可能的解釋可能是第2組中女性的比例過高，因為已知女性在青春期有更大的皮層內習得。然而，兩組的男女比例並無差異，在統計分析中已經考慮了性別和身高的差異。

在我們的研究中，由於技術原因，我們沒有測量腰椎的骨密度，這是峰值骨量的一個重要標誌，然而，在掌骨水平測量的骨幾何與其他部位的骨狀態密切相關[17- - - - - -19］．

這篇論文的一個局限性是GHD的診斷是基於藥物刺激後GH水平低於10 μg/l，而現在在意大利，8 μg/l的值被認為更合適。根據新的標準，這可能允許一些矮小的正常兒童被納入研究。

我們證實了大劑量生長激素對身高增加和骨增生的有益影響。

研究方案遵循《赫爾辛基宣言》概述的倫理原則。有關方案的充分信息支持父母的決策。

金融支持

這項研究沒有財政支持。

作者及隸屬關係

1. 意大利博爾紮諾Lorenz Boehler街5號地區醫院兒科，郵編39100

   Fiorenzo Lupi和Silvia Longhi

2. 帕維亞大學兒科和青少年內科和治療係，IRCCS聖馬特奧基金會，Viale Golgi 19，帕維亞，27100，意大利

   毛羅·Bozzola

3. 拉奎拉大學生命健康和環境科學係，兒科部，via Vetoio Coppito，拉奎拉，67100，意大利

   喬凡尼Farello

4. Marienklinik, via Claudia De Medici 2, Bolzano, 39100，意大利

   喬治•Radetti

相應的作者

對應到喬治•Radetti．

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

FL參與了稿件的起草，對數據的獲取、分析和解釋做出了實質性的貢獻。MB在概念、設計、數據獲取和對重要知識內容的批判性修改手稿方麵做出了重大貢獻。SL在數據的獲取和數據的解釋方麵做出了巨大的貢獻。GF參與了手稿的起草，並對重要的知識內容進行了批判性的修改。GR構思了這項研究，參與了其設計和協調，並幫助起草了手稿，他對其進行了嚴格的修改，並最終批準了該版本的出版。

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