髓細胞上表達的可溶性觸發受體在小兒敗血症中的診斷價值:一項係統綜述

背景

敗血症與非感染性炎症性疾病的鑒別診斷需要改進生物標誌物。髓係細胞上的可溶性觸發受體表達(sTREM-1)是一種激活受體，其作用在過去十年中一直被研究。我們進行了一項係統綜述，以評估血漿sTREM-1水平在診斷係統性炎症反應綜合征(SIRS)兒童敗血症中的準確性。

方法

使用特定檢索詞檢索PubMed、Cochrane對照試驗中央登記、護理和聯合健康文獻累積索引(CINAHL)和ISI知識網絡數據庫。如果他們評估血漿sTREM-1對SIRS患兒敗血症的診斷準確性，則納入研究。提取敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、受試者工作特征曲線下麵積。使用基於診斷準確性研究質量評估工具的檢查表評估每項研究的方法學質量。

結果

9項研究納入961例患者，其中4例為新生兒，3例為兒童，2例為發熱性中性粒細胞減少症患兒。一些單項研究的數據支持sTREM-1作為兒童敗血症的診斷工具，但不能被認為是結論性的，因為由於研究設計的異質性，不可能進行定量綜合。

結論

這項係統綜述表明，現有的數據不足以支持sTREM在兒科敗血症的診斷和隨訪中的作用。

敗血症是一種由全身炎症反應綜合征(SIRS)發展到侵襲性感染的綜合征。由免疫、凝血和中間代謝介導的嚴重宿主反應可發展為休克和多器官衰竭[1］．敗血症的早期識別對於兒童和成人都是至關重要的，因為它仍然是這兩個人群的主要死亡原因之一[2]，盡管已有各種抗菌和支持性療法[3.］．

膿毒症的發病機製複雜，尚未完全了解[4］．抵禦病原體的第一道防線是先天免疫，它可以防止感染的傳播，直到出現適應性反應。當被激活時，中性粒細胞和單核/巨噬細胞釋放促炎細胞因子，試圖控製感染;過度和失調的細胞因子產生可導致SIRS和組織損傷。先天免疫的精細調控是至關重要的，人們已多次嚐試闡明這一複雜的機製[5］．

在幾種候選受體中，髓係細胞上表達的觸發受體1 (TREM-1)似乎在先天免疫調節中發揮相關作用，放大或減弱toll樣受體(TLR)誘導的信號[6，7］．TREM-1是免疫球蛋白超家族的一種受體，在人中性粒細胞和單核細胞上表達[6］．在感染早期，模式識別受體(PRRs)受到微生物成分的參與導致TREM-1表達上調。在識別出一種仍然未知的配體後，TREM-1與一種稱為DAP12的信號轉導分子結合，觸發促炎細胞因子(tnf - α和IL-1b)和趨化因子(IL-8和單核細胞趨化蛋白)的持續釋放，這可能導致炎症部位中性粒細胞和單核細胞的存活延長[8］．TREM-1本身的激活僅誘導適度的細胞激活和介質釋放，而其激活與TLRs協同作用[9]和nod樣受體[10]會導致免疫反應的大量放大。TREM-1在細菌和真菌感染引起的炎症反應中表達較高[11］．最近的數據表明TREM-1與炎症性腸病、胰腺炎和其他非傳染性疾病有關，這使得TREM-1通路特異性的觀點受到了質疑[12］．除了誘導TREM-1表達顯著增加外，敗血症還誘導TREM-1的可溶性形式(sTREM-1)，可在生物體液中檢測到。目前尚不清楚sTREM-1是來源於產生分泌受體異構體的選擇性剪接，還是來源於受體胞外結構域的切割[6］．然而，在敗血症期間，細胞表麵TREM-1和sTREM-1都上調:由於對可溶性形式的劑量要求不高，在臨床環境中，這種蛋白已被提出用於感染的診斷。

一些針對成人的綜述研究了TREM-1在區分感染性和非感染性疾病方麵的作用。之前的兩項薈萃分析發現sTREM-1是細菌感染中潛在有效的生物標誌物[13]或細菌性胸腔積液[14］．最近的一項綜述研究了sTREM-1在成人敗血症診斷中的作用[15］．作者發現sTREM-1在區分膿毒症和SIRS方麵具有中等的診斷價值。具體而言，僅血漿sTREM-1被認為不足以診斷SIRS患者的敗血症。一些研究已經探討了sTREM-1在兒科患者群體中的作用。然而，這些結果從未被彙總。我們的目的是係統地回顧sTREM-1作為兒科敗血症診斷工具的目前證據水平。

這項工作是在全球兒科研究(GRiP)框架內進行的，這是一個由歐盟資助的國際項目，旨在改進兒科研究的方法。作者參與了兒童敗血症生物標誌物研究方法的實施。研究方案已在GRiP框架內達成一致，並已於先前發表(http://www.grip-network.org/index.php/cms/en/tools_for_interoperability)．本係統評審符合PRISMA聲明[16］．

搜索策略

對PubMed/MEDLINE、Cochrane圖書館、護理和相關健康文獻累積索引(CINAHL)和ISI Web of Knowledge數據庫進行了係統的文獻檢索，以評估sTREM-1作為兒科敗血症診斷測試的文章為目標。使用了基於以下術語組合的搜索算法:全身炎症反應綜合征，菌血症，敗血症，細菌感染/診斷，受體，免疫學，生物學標記物，炎症介質，載體蛋白/血液，膜糖蛋白/血液，急性期蛋白，sTREM-1，髓細胞上表達的可溶性觸發受體(見附加文件)1:搜尋策略)。

審查了監管機構的出版物，如歐洲藥品管理局(EMA)(科學指南，授權產品的歐洲公共評估報告，兒科委員會已經通過的兒科調查計劃的意見)，以描述生物標誌物如何被考慮用於監管目的。

為了擴大我們的搜索範圍，我們手工搜索了檢索到的文章和評論的參考文獻，以查找其他研究。沒有設定下限，搜索一直持續到2015年8月。沒有使用語言限製。

選擇標準

所有以sTREM-1作為膿毒症診斷測試評估的兒科患者的研究或亞組研究都有資格納入。

我們排除了不在本綜述範圍內的文章、綜述文章、社論或信件、評論、會議記錄、病例報告和18歲以上患者的研究。兩組作者獨立審查了這些文章，以評估他們的資格。分歧在協商一致的會議上得到了解決。

數據提取

對於每一項研究，由兩組作者係統獨立地收集有關出版物(作者、期刊和出版年份)、患者和比較(性別、年齡、診斷、結果、方法)的數據。

為了評估sTREM-1對兒童膿毒症的診斷價值，提取了以下結果:敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)和麵積下受體工作特征(AUC)曲線。

研究質量評估

納入研究的偏倚風險由兩組作者獨立評估，使用Cochrane協作手冊中描述的診斷準確性研究質量評估工具(QUADAS)作為參考指南。該工具允許將偏差風險評級為“低”、“不清楚”或“高”。分歧通過討論得到解決。

選擇研究

文獻檢索得到456條記錄。在篩選過程中，確定了9項研究(包括961例患者)，其中4項在新生兒中進行，3項在兒童中進行，2項在患有發熱性中性粒細胞減少症的兒童中進行。1)．由於研究設計的異質性，在患者年齡和使用不同的比較器方麵，結果數據無法進行統計彙總，隻能定性地呈現。研究特點見表1和附加文件2．

對新生兒的研究

Sarafidis等。[17]研究了sTREM-1對晚發型敗血症的診斷，發現感染患者sTREM-1水平較高，在143 pg/ml的臨界值下，敏感性為70%，特異性為71%。然而，IL-6表現出更高的敏感性(80%)和特異性(81%)。在這項研究中，尚不清楚IL-6和sTREM-1的聯合使用是否會更強大。

Schlapbach等人[18]發現受感染新生兒的sTREM-1水平呈上升趨勢(p= 0.05)，但胰石蛋白(PSP)、降鈣素原(PCT)和c反應蛋白(CRP)表現較好。sTREM-1的敏感性為75%，特異性為52%。sTREM-1的AUC與CRP相當，但PSP和PCT表現出更好的性能。基於ROC曲線分析，sTREM-1被納入一些生物評分模型，這些模型采用2個、3個或4個標記物構建。基於PSP和PCT的生物評分與包括sTREM-1或CRP的生物評分相似或更好，表明sTREM-1和CRP都不能提供額外的獨立信息。在多元邏輯回歸模型中，隻有PSP和PCT是早期膿毒症(EOS)的獨立預測因子。

馬祖切利等人[19]通過流式細胞術研究了sTREM-1和TREM-1在多形核細胞(PMNs)中的表達。該研究沒有發現膿毒症期間sTREM-1中位濃度有統計學意義上的增加。然而，在膿毒症期間pmn上TREM-1的表達顯著降低，敏感性為56.2%，特異性為93.7%。數據顯示，單獨而言，CD64在pmn上的表達比TREM-1更可靠，其敏感性為87.5%，特異性為100%，AUC為0.95。

阿德利等人[20.]發現sTREM-1具有較高的敏感性和特異性，AUC為1，截斷值為310 pg/ml。此外，他們發現sTREM-1在1100 pg/ml的臨界值時，在預測生存方麵比CRP更敏感。

兒童研究

陳等人。[21]評估sTREM-1在3個月以下發熱嬰兒嚴重細菌感染(SBI)診斷中的價值。在sbi中，在5%的人群中發現了菌血症的證據。大多數病人患有尿路感染。在這些患者中，sTREM-1在24.4 pg/ml的臨界值水平下預測SBI的準確性優於CRP，敏感性為87%，特異性為81% (AUC = 0.88)。

Kevan等人[22]測定了腸功能衰竭和中心靜脈導管相關性血流感染患兒的脂多糖結合蛋白和sTREM-1水平。本病例對照研究分析了同一患者的不同感染發作。結果，sTREM-1水平在所有感染發作期間都有所增加，但在菌血症發作時則沒有。

卡羅爾等人[23]研究了sTREM-1和其他四種生物標誌物在診斷嚴重感染和瘧疾和艾滋病毒高發兒童敗血症中的準確性。在這種情況下，sTREM-1並不優於CRP和PCT，表現出高敏感性(87%)，但低特異性(15%)。

兒童發熱性中性粒細胞減少症的研究

Miedema等。[24]研究了sTREM-1與CRP、IL-8和PCT在兒童癌症伴發熱性中性粒細胞減少症患者中的作用。本研究的目的是證明生物標記物在檢測細菌感染中的診斷價值。sTREM-1低於檢出限(可能是因為單核細胞和中性粒細胞計數都很低)，因此不適合作為發熱性中性粒細胞減少症的生物標誌物。

Arzanian等人[25]的研究表明，在伴有發熱性中性粒細胞減少的癌症患者中，sTREM-1水平與菌血症和真菌血症之間存在顯著相關性。他們使用ELISA檢測sTREM-1的分界點為525 pg/ml。在65例患者(平均年齡5歲)中，他們發現sTREM-1在檢測血液感染時具有很高的敏感性(85%)和特異性(98%)(AUC = 0.96)。

質量評估

根據QUADAS標準對納入文獻方法學質量的評估情況見表2．6項研究出現了譜偏倚。這是一種偏見，源於選擇一個肯定患有疾病的人群，將其與未受影響的人群進行比較。在譜偏倚下，敏感性和特異性都被人為地增加，這表明診斷的準確性被高估了。所有的研究都不清楚在沒有事先了解指標檢驗的情況下是否解釋了參考標準。總體而言，新生兒和兒童的參考標準均已正確確定。每項研究的入選和排除標準見表3.．我們決定在所有沒有明確報告所采用的排除標準的研究中，對QUADAS問題的選擇標準中的偏倚進行評分。

我們的研究結果初步證明sTREM-1在新生兒和兒童敗血症診斷中的作用。由於研究數量較少，其中包括異質人群，因此不可能獲得定量結果。我們將檢索到的研究分為三個診斷類別:新生兒研究、兒童研究和發熱性中性粒細胞減少症兒童研究。

對新生兒的研究

四項新生兒研究受到納入標準可變性的影響:Sarafidis等。[17]包括遲發性敗血症(LOS)， Schlapbach等。[18]早發型敗血症(EOS)， Adly等。[20.]和馬祖切利等人[19包括兩者。關於年齡，在三項研究中納入了足月嬰兒和早產兒的可變混合，而在Mazzucchelli等人的研究中。[19隻包括早產兒。兩篇文章明確披露了排除標準:Adly et al. [20.]和Sarafidis等人。[17都忽略了先天性畸形或先天性感染，Sarafidis等人。[17]排除了患有絨毛膜炎和Adly等疾病的母親所生的嬰兒。[20.排除了之前接受過靜脈注射免疫球蛋白治療的嬰兒。在三項研究中，sTREM-1血漿濃度用ELISA法測定。在Mazzucchelli等人的研究中[19]， sTREM-1劑量與膿毒症的診斷相關性較弱，而與中性粒細胞和單核細胞TREM-1膜表達的細胞熒光評估有很強的相關性。在方法學方麵發現了相關差異:四項研究中有兩項[19，20.]受到頻譜偏倚的影響。Mazzucchelli等人的超高AUC也清楚地反映了這一點:80%。[19]甚至是100%的Adly等。[20.]，遠高於其他兩項研究中觀察到的AUC: Sarafidis等人的AUC為73%。[17Schlapbach等人則為62%。[18］．事實上，在Schlapbach等人。[18]， sTREM-1的準確性與CRP和PSP相當(分別為62%對66%和69%)，但遠低於PCT(77%)。sTREM-1在EOS中可能比LOS中更準確，但需要一個精心設計的研究;生物標誌物組合(如PCT + TREM)的評估也可能是有趣的，以評估準確性和成本效益的可能收益。

兒童研究

這三項兒童研究的特點是臨床條件之間的高度變異性。陳等人。[21]包括3個月以下懷疑有嚴重細菌感染的嬰兒，包括尿路感染、肺炎、血液或腦脊液培養陽性，報告sTREM-1的準確性(AUC 88%)高於CRP或未成熟中性粒細胞與總中性粒細胞的比率。Kevan等人[22]納入了一組使用中心靜脈導管的兒童腸衰竭患者，並評估sTREM-1在設備相關血流感染中的作用:在這種情況下，sTREM-1對菌血症的鑒別能力較差(AUC 57%)，可能是因為受損腸壁的強混雜因素。最後一個研究[23]是在一個發展中國家進行的，因此受到該背景下特有的流行病學特征的影響，主要是艾滋病毒的高流行率，實際上影響了大約50%的患者。在這種環境下，sTREM-1的表現並不比CRP好(AUC 50% vs. 52%)，遠不如PCT(81%)。

兒童發熱性中性粒細胞減少症的研究

兩項研究是針對發熱性中性粒細胞減少症患兒進行的。在這些研究中，SIRS未被作為納入標準，因為化療誘導的中性粒細胞減少代表本身易受感染的一種狀況，需要立即進行臨床評估。這兩項研究顯示了不同的結果:在Arzanian等。24]， sTREM-1使用了非常高的臨界值，從而在發熱性中性粒細胞減少症患者中診斷菌血症和真菌血症時具有很高的準確性，而在Miedema等[25]， sTREM-1的準確性無法評估，因為sTREM-1在大多數患者的表現中似乎是無法檢測到的。

限製

像其他對診斷測試的係統綜述一樣，我們的工作也有一些局限性。首先，納入的研究選擇了非常不同的sTREM-1截止值和測量技術(表1和附加文件2）;其次，已知診斷試驗的觀察性研究比隨機對照試驗更難避免發表偏倚(陰性結果發表的概率較低)[26];第三，在一些研究中，參考標準結果的盲目性和研究設計的“盲目性”沒有被充分報道;第四，在不事先了解指標檢驗結果的情況下解釋參考標準結果的，不報告任何文章;第五，一些研究受到譜偏倚的影響;第六，由於使用了不同的方法，不可能進行薈萃分析，我們也無法獲得sTREM-1準確性的彙總估計。

早期發現兒童敗血症的特定標記物將是非常可取的。回顧數據支持sTREM-1在這種情況下作為診斷工具的作用，但不能被認為是結論性的。一些證據表明，sTREM-1與其他生物標誌物聯合檢測比單獨檢測具有更好的檢測效果。的確，標準化測量技術是非常重要的，以便獲得更可靠和可比較的結果。最近的診斷發展，如多重珠陣分析，提供了有希望的機會[27］．

我們認為，探索strem -1作用的大型前瞻性研究對於克服異質性和不一致的結果是必要的。

我們建議:

1. 1）

   協調方法(使用疑似和確診敗血症、早發型和晚發型敗血症的商定病例定義);

2. 2）

   研究sTREM-1與其他生物標誌物的組合，如CRP, PCT, TNF-alpha或IL-6，以及連接臨床和實驗室結果的評分係統。

目前，sTREM-1應該被認為是一種有趣的兒科敗血症的探索性生物標誌物。

導致這些結果的研究得到了歐洲聯盟第七框架計劃的資助，用於研究、技術開發和示範。261060(全球兒科研究- grip卓越網絡)。

作者及隸屬關係

1. 臨床試驗組，大學兒科係，Bambino Gesù兒童醫院，ircc，聖奧諾弗裏奧廣場，意大利羅馬，4 00100

   Giuseppe Pontrelli, Franco De Crescenzo, Roberto Buzzetti, Alessandro Jenkner, Alessandra Simonetti, Elena Ferretti, Martina Della Corte, Luca Gramatica, Susanna Livadiotti和Paolo Rossi

2. 免疫和傳染病科，大學兒科係，Bambino Gesù兒童醫院，ircc，聖奧諾弗裏奧廣場，4,00100，意大利羅馬

   Francesca Calò Carducci, Alessandro Jenkner, Donato Amodio, Maia De Luca, Sara Chiurchiù， Alessandra Simonetti和Paolo Rossi

3. 歐洲艾滋病治療兒科網絡，Via Giustiniani 3,35128，帕多瓦，意大利

   伊琳·哈弗·戴維斯

相應的作者

對應到朱塞佩Pontrelli．

相互競爭的利益

Pontrelli博士的論文研究獲得了“全球兒科卓越研究網絡”(GRiP)的支持，他的研究機構獲得了“全球兒科卓越研究網絡”(www.grip-network.org一個歐盟資助的項目[第七框架計劃:FP7/2007-2013，資助協議n°261060]，於2011年1月1日開始，預計持續到2015年12月31日)。De Crescenzo博士獲得了來自全球兒科研究卓越網絡的文章研究支持，他的機構獲得了來自歐盟第七框架計劃[FP7]的資助，資助協議號為261060。Buzzetti博士獲得了全球兒科研究卓越網絡的資助(由歐盟第七框架計劃[FP7]資助，資助協議號為261060和Aboca SpA Società Agricola。Sansepolcro、意大利)。Carducci博士的機構獲得了“兒科全球研究”(由UE在FP7計劃中創立)的資助。Davies博士獲得了全球兒科研究卓越網絡的資助(由歐盟第七框架計劃[FP7]資助，資助協議號為261060,Vtesse pharmaceuticals用於NP-C谘詢工作)，並披露了作為aparito數字健康創始人的其他支持(自2014年10月起)。Simonetti博士的機構獲得了全球兒科卓越研究網絡的資助(由歐盟第七框架計劃[FP7]資助，資助協議號為261060)。Della Corte博士的論文研究得到了來自“全球兒科研究卓越網絡”(由歐盟第七框架計劃[FP7]資助，資助協議號為261060)的支持。Gramatica博士獲得了全球兒科卓越研究網絡的支持(由歐盟第七框架計劃[FP7]資助，資助協議號為261060)。Rossi博士的論文研究得到了來自全球兒科研究卓越網絡的支持，他的機構得到了來自歐盟第七框架計劃[FP7]的資助，資助協議號為261060。 The remaining authors have disclosed that they do not have any potential conflicts of interest.

作者的貢獻

GP、SL、PR構思了本研究，並參與了研究的設計和協調，並幫助起草了手稿。FDC, RB執行搜索策略，提取數據，提供方法學支持，並起草手稿。DA, MDL, SC, EF, MDC, LG對搜索結果進行篩選，提取數據並起草稿件。FCC、AJ、EHD、AS參與本研究設計，提供臨床專業知識，並對初稿進行全麵修改。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

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