摘要
目前治療1型糖尿病的方法是每天注射胰島素，同時監測血糖。然而，外源性胰島素不能模擬胰島的生理活動，因此糖尿病往往發展為嚴重的並發症，如腎衰竭、視網膜病變和血管疾病。全胰腺移植與重大侵入性手術風險以及免疫抑製治療以避免器官排斥反應的副作用相關。胰島細胞的替代是一種理想的治療方法，可以克服上述的治療障礙。在這種情況下，朗格漢斯胰島移植被認為是一種侵入性較小的手術，盡管長期結果顯示，隻有10%的患者在移植5年後保持胰島素獨立。此外，由於器官不足，胰島無法擴張體外在美國，這種療法隻能提供給非常有限的患者。在過去的十年中，細胞療法已經成為治療幾種疾病的新前沿。此外，幹細胞作為補充β細胞群的可再生細胞替代品的出現，使胰島移植的宣傳變得模糊。突破性的細胞方法旨在產生幹細胞衍生的胰島素產生細胞，這可能使數百萬人獲得糖尿病細胞治療。然而，迄今為止，糖尿病的幹細胞治療仍處於早期實驗階段。這篇綜述介紹了最可靠的幹細胞來源，已開發生產胰島素及其最相關的治療糖尿病的實驗應用。
背景
1型糖尿病(T1D)的治療方法是基於每日胰島素注射，結合血糖監測，健康的生活方式和飲食。外源性胰島素不能模擬胰島的生理活動，疾病進展可能導致嚴重並發症的發展，如腎衰竭、視網膜病變和血管疾病。
胰腺β細胞的替代是一種理想的治療方法，可以克服上述的治療障礙。1966年，凱利及其同事首次進行了全胰腺移植[1］．目前，它與伴有腎功能衰竭和T1D的成年患者的腎移植相關。盡管胰腺移植第一年的生存率為77%，但與任何重大侵入性手術的風險以及為避免器官排斥而進行的免疫抑製治療的副作用有關。
在這種情況下，朗格漢斯胰島移植是一種侵入性較小的手術:在從死亡供者的器官中進行酶和力學分離後，胰島細胞被純化，並通過門靜脈注射到受者的肝髒中，在那裏它們迅速植入並重新形成血管。胰島隔離方案和免疫抑製治療的進展使接受多個供體胰島的患者血糖恢複正常。“埃德蒙頓議定書”是該領域的裏程碑，國際上認為它是探索胰島移植可行性和可重複性的最佳程序。T1D患者接受胰島移植，同時采用無糖皮質激素免疫抑製方案(包括西羅莫司、他克莫司和達列單抗)，隨訪12個月效果良好[2］．盡管這種創新的治療方法最初被證明是成功的，但長期結果卻呈現出不同的情況，大約10%的患者在移植5年後仍然保持胰島素獨立，盡管這在不同的研究中是不同的。在9個國際站點開展的一項涉及36名T1D患者的國際多中心試驗顯示，44%的患者在最終移植後1年(其中5例為2年)實現了胰島素獨立性和充分的血糖控製，28%的患者在最終移植後1年實現了部分功能，28%的患者完全失去移植物[3.］．Brennan等報道了1型糖尿病患者前7例胰島移植的療效和安全性的長期(12年)隨訪。從第一次胰島移植開始，所有7名受試者都顯示胰島功能持續時間超過10年。一名受試者保持胰島素獨立，不需要糖尿病藥物或補充移植。在試驗結束時，5名受試者接受胰島素治療，2名受試者保持胰島素獨立，盡管其中一名受試者接受利拉魯肽治療。無患者出現嚴重低血糖、機會性感染或淋巴瘤[4］．最近，根據2001年Edmond方案進行胰島移植治療的2例患者的長期隨訪報告顯示胰島素不依賴達2年[5]，而2014年Qui等描述的10例患者均在1-3次移植後實現胰島素獨立，隨訪5年，其中6例無需外源性胰島素[6］．
雖然根據Edmond議定書進行的胰島移植在安全性方麵取得了良好的效果，但由於器官不足，胰島無法在體外擴張，隻能提供給非常有限的患者[7］．然而，胰島移植仍然是有趣的新研究，最近Berman等人發表的結果旨在開發一種臨床適用的胰島肝外移植方案。在糖尿病動物模型中，使用原位生成的粘附、可吸收的血漿-凝血酶生物支架，對移植到網膜上的胰島的效力進行了評估。研究發現代謝功能改善，胰島細胞結構得以保存，在大鼠肝內和網膜內均實現了長期非空腹血糖正常和足夠的葡萄糖清除[8］．抗衰老糖肽可能對人類胰島提供保護，防止他克莫司相關損傷，促進動物模型的植入，也有新的有希望的結果[9］．
此外，最近的數據顯示了胰島移植失敗(PAI)後胰腺移植手術的結果，反之亦然(IAP)。雖然隻有非常有限的患者接受了這些手術，但代謝結果似乎很有希望，特別是PAI [10］．最近還描述了長期保存人類胰島用於研究的潛力。這將使未來技術能夠使用大量捐贈者的組織[11］．如前所述，盡管胰島和胰腺移植是T1D治療的一個重要領域，但在過去十年中，細胞療法已成為治療各種致命疾病的新前沿，幹細胞作為細胞替代品的可再生來源的出現，以補充β細胞群，使胰島移植的宣傳變得模糊。突破性的細胞方法旨在產生幹細胞衍生的胰島素產生細胞，這可能使數百萬人獲得糖尿病細胞治療。然而，到目前為止，糖尿病的幹細胞治療仍處於早期，但很有前景的實驗階段。
幹細胞:特性和分類
幹細胞有兩個主要特征:(1)作為非特化細胞，它們可以長時間分裂和自我更新而不分化為其他細胞類型;(2)在一定的生理或實驗條件下，它們表現出發展成許多特化細胞類型的潛力。這一過程可以由不同的信號誘導，既可以是內部信號，如基因表達，也可以是外部信號，如物理接觸、化學分泌物或微環境分子。誘導通過關鍵基因的限製和表達導致細胞特化。
幹細胞可以根據它們的可塑性在不同的水平上進行分類，這種可塑性是分化為整體或隻是細胞譜係的一部分的能力。由配子融合產生的受精卵代表了一種全能的細胞類型，因為它同時產生胚胎和胎盤滋養層。經過四天的有絲分裂，受精卵長成一組稱為囊胚的細胞。胚胎幹細胞(ESCs)來源於囊胚的內細胞團，具有多能性，因為它們能夠發育成三胚層，但不能發育成胚外組織。ESCs最初來源於小鼠胚胎[121998年從人囊胚中分離和培養了ESCs。人類ESCs在免疫缺陷小鼠中的首次移植揭示了多能幹細胞的另一個特性:產生由所有譜係組織組成的畸胎瘤的能力。相比之下，在各種器官和組織中發現的成體幹細胞可以是多能的，表現出分化成多種細胞係的潛力，也可以是單能的，當它們保留有限的分化能力時。13］．由於其特性，幹細胞被認為是T1D和其他退行性疾病未來治療方法最有希望的候選者。糖尿病再生醫學的目標是開發一種可再生和安全的幹細胞來源，以補充受損細胞，為患者提供長期的胰島素生產細胞來源。
幹細胞方法恢複胰島素生產
成體幹細胞:來自胰腺和肝髒的內胚層細胞
成體幹細胞是一種未分化的細胞，具有自我更新的潛力，並能分化為它們所在組織的一種或幾種特定細胞係或“鄰近”組織，以維持和修複原始器官。在嚴重損傷的情況下，可以遠距離招募各種成體幹細胞對損傷部位進行修複。由於這些原因，成體幹細胞被認為是廣泛細胞治療應用的合適來源，因為它們具有分化的能力在活的有機體內或擴展和區分在體外他們的後代[14］．
重編程胰腺成體幹細胞
胰管、外分泌胰腺和朗格漢斯島被認為是胰腺幹/祖細胞的來源。盡管它們的性質甚至它們的存在最初在β細胞替代糖尿病領域引起了爭議[15]，胰腺常駐成體幹細胞已成功分化為胰島樣細胞。對人類胰管細胞的研究表明，它們都有增殖的能力在體外並分化為產生胰島素的細胞[16，17］．其他關於胰腺常駐成體幹細胞的研究描述了在糖尿病小鼠部分胰腺切除術後，導管祖細胞如何能夠生成成熟的導管上皮細胞。位於胰導管上皮的胰祖細胞的增殖和分化可能參與了這一過程。這一假設是通過觀察發現，在胰腺切除術後，增殖從主導管開始，接著是小導管，直到再生的最後階段在導管的外圍出現新形成的胰島[18- - - - - -20.］．在人胰管細胞上的進一步實驗證實了動物模型的結果。特別是外部刺激，如細胞外基質，增強了導管組織的擴張和胰島樣結構的分化，同時產生胰島素[21- - - - - -23］．此外，分化後的導管細胞能夠重新表達關鍵轉錄因子IPF-1/PDX1(胰島素啟動子因子-1/胰腺和十二指腸homebox-1) [24]，它在胰腺發育中起著關鍵作用。
Zhou等人在齧齒動物模型上嚐試從腺泡細胞中產生胰島細胞。他們的研究為產生胰島素分泌細胞提供了直接證據在體外通過重新編程具有外分泌功能的分化細胞，如表達澱粉酶/彈性酶的胰腺腺泡細胞和非內分泌上皮細胞，後者來自胰島分離後的剩餘部分[25］．
人類胰島還含有一種未被識別的表達神經幹細胞特異性標記nestin的獨特細胞群。這些有希望的巢蛋白陽性細胞分離自齧齒動物和人的成年胰腺，保留一定的增殖能力，並能在體外分化為胰腺外分泌和內分泌表型[26］．
肝內胚層細胞的轉分化
肝髒和小腸細胞具有相同的胰腺細胞譜係起源。因此，兩者都已被測試為糖尿病細胞治療的替代胰島素產生細胞[27- - - - - -33］．
到目前為止，大多數的方法都集中在肝髒上，因為它是產生胰島素的細胞的一個有前途的豐富來源。脊椎動物的肝髒和胰腺細胞來源於肝外膽道樹中相同的祖幹細胞庫[34並在發育中的心髒分泌化學信號後分化為肝髒和胰腺最終組織。［35- - - - - -39]葡萄糖傳感和信號轉導機製的發現[40，41]觸發了第一個細胞轉分化實驗，從肝細胞中獲得胰島素產生細胞。一些研究小組利用腺病毒介導的基因轉移方法將PDX1單獨或與NeuroD和MafA基因聯合植入大鼠模型，成功地將肝細胞轉化為胰島素產生細胞[42- - - - - -45］．盡管這些方法取得了積極的結果，但由於使用腺病毒引起的安全性問題，將這些方法臨床應用於人並不適用。此外,在體外反式分化導致混合肝細胞- β細胞表型不能根據可變的葡萄糖濃度調節胰島素水平。因此，在未來的幾年裏，需要進一步的評估，使肝細胞成為β細胞替代的具體和可行的來源[46］．
成體幹細胞:造血細胞、間充質細胞和胰腺常駐間充質細胞
造血幹細胞的作用
造血幹細胞位於骨髓或臍帶血等幹細胞壁龕中，與間充質細胞不同，間充質細胞分布於全身，可生成成纖維細胞、脂肪細胞、軟骨細胞以及其他結締細胞[47］．造血幹細胞主要用於治療免疫相關疾病，因為它們能夠促進和刺激血管再生，而不是有效分化為產生胰島素的細胞。Voltarelli等人描述了在高劑量免疫抑製藥物後，通過自體移植造血骨髓來源的幹細胞來重置糖尿病的免疫條件。結果表明，他們的嚐試增加了大多數患者的β細胞功能，延長了胰島素的獨立性，增加了c肽水平，降低了糖化血紅蛋白。然而，自體骨髓幹細胞移植在自身免疫性疾病中的確切作用機製尚不完全清楚[48］．其他研究小組將造血骨髓幹細胞直接注射到2型糖尿病患者的胰腺組織中，並結合高壓氧治療。這類手術取得了很好的效果，減少了對胰島素的需求，改善了血糖控製[49］．
間充質幹細胞
普遍間充質幹細胞(Ubiquitous mesenchymal stem cells, MSCs)可以從臍帶、骨髓、脂肪組織和胎盤組織等各種組織中分離出來。然而，要被認為是間充質幹細胞，它們必須滿足特定的要求，如對可塑性的粘附，對骨、軟骨和脂肪譜係的分化能力，存在/不存在特殊的表麵標記。一些間充質幹細胞也表達多能性的幹性標記，如OCT4和Nanog [50］．此外，間充質幹細胞具有高擴張潛力和無致瘤風險的特點[47- - - - - -51］．MSC已經證明了這兩點在體外而且在活的有機體內這是一種強大的免疫調節活性，可能有助於避免移植後排斥反應。免疫調節由不同的機製介導:可溶性因子(如前列腺素E2和IL-10)的分泌，與t細胞直接接觸或與樹突狀細胞相互作用激活的通路[52］．Wu XH等報道成功研究了人MSC分化為產生胰島素的細胞。[53他們證明了骨髓間充質幹細胞(BM-MSCs)轉分化的能力在體外將胰島樣細胞移植到鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠體內。幾年後，在一次類似的嚐試中，Phadnis SM等人未能實現足夠的在體外未成熟細胞在改善糖尿病小鼠血糖水平的同時，也改善了糖尿病小鼠的血糖水平，表明預誘導的BM- MSCs (在體外)發育成內分泌胰腺譜係和產生胰島素的細胞在活的有機體內［54］．其他研究描述了從可接近和豐富的組織如人類脂肪組織(AD- MSCs)中生成葡萄糖反應性胰島素生成胰島樣簇的方案[55，56];源自沃頓的果凍[57]，(WJ- MSCs)，羊水(AF-MSCs) [58]和臍帶血[59］．Seeberg等人提出使用胰腺的間充質幹細胞來產生β樣細胞，假設胰腺來源可以緩解誘導過程。數據表明，從成人外分泌胰腺組織分離的MSCs表達與骨髓、脂肪組織和臍帶血來源的MSCs相同的細胞表麵抗原，並具有相同的向中胚層和內胚層細胞譜係分化的能力。使用逐步分化方案，他們生成了保留beta細胞典型的基因表達模式(PDX1, Pax4和ngn3)的細胞[60- - - - - -62］．最近，Cal等人也表明，在無免疫治療的情況下，臍帶間充質幹細胞(UC) +自體骨髓單個核細胞(aBM-MNC)幹細胞移植(SCT)對已確診的1型糖尿病(T1D)的胰島素分泌代謝作用的安全性和適度改善[63］．
然而，重要的是注意使用間充質幹細胞獲得胰島素產生細胞所觀察到的局限性。首先，在糖尿病小鼠中，分化細胞的c肽水平較低，不太可能維持正常血糖，這表明有必要從定性和定量上改善產生胰島素的細胞群。在這方麵，MSCs的不同胚層來源阻礙了胰島素產生細胞分化方案的定義[12，47］．此外，MSCs克隆顯示不同的增殖速率，這阻礙了獲得β樣細胞的標準方案的設定[51- - - - - -62］．
胚胎幹細胞治療1型糖尿病
在各種各樣的幹細胞類型中，胚胎幹細胞(ESCs)保留了最高的可塑性。ECSs可以分化為所有身體細胞係，並具有獨特的無限自我更新能力。
胚胎幹細胞在人類治療中的應用始於Thomson等人(1998)對其的描述[13］．2001年，Lumelsky等人描述了一種看似簡單的從人類ESCs中獲取產生胰島素的β細胞的方法[64]，盡管幾年後證明這種方法產生的是神經外胚層細胞，而不是產生胰島素的細胞，由於從培養基中攝取激素而產生人工胰島素釋放[65，66］．隨後，幾項研究集中於發現從胚胎幹細胞中獲得最終內胚層的理想因素組合，為當前代表正在進行的臨床前研究範式的方案指明了道路。特別是D 'Amour和Kroon等人定義的在體外逐步胰誘導方案，概述了胰島細胞從胚胎幹細胞到成熟內胚層、胰腺祖細胞，最後到產生胰島素的β細胞樣細胞的每個階段[67- - - - - -69］．結果，在培養中觀察到c肽和胰島素的分泌。在活的有機體內免疫缺陷糖尿病小鼠實驗顯示，常規注射人escs來源的β細胞祖細胞可獲得正常血糖[70- - - - - -72］．值得注意的是，移植escs來源的胰腺祖細胞，而不是完全分化的escs來源的β細胞，通過葡萄糖依賴性的胰島素釋放，被證明在恢複正常血糖方麵更有效。祖細胞可能保留有利的幹性特征在活的有機體內成熟的功能胰島素生產細胞，可提供足夠的高血糖反應。使β細胞高效分化的因素在活的有機體內是未知的，但可能包括難以再現的關鍵元素在體外,例如血管化和與相鄰組織的相互作用[73］．
然而，未成熟的人ESC-(hESC)來源細胞的混合群體移植伴隨著與致瘤風險持久性相關的嚴重安全問題。目前的研究正致力於通過從其他人群中篩選胰腺祖細胞來解決致瘤性問題[74]和基於抗體的腫瘤細胞消融術[75］．
確保移植β細胞前體和hescs衍生前體的安全性和功能性的一種有趣的替代方法是使用細胞包封程序。將細胞封閉在屏障內，可以使葡萄糖、營養物質、胰島素擴散，並阻擋大分子、細胞和抗體。膠囊提供的物理選擇性屏障可以避免免疫抑製藥物的持續服用，從而改善糖尿病患者的生活質量。此外，該膠囊將保護患者免受任何致瘤性風險，並允許在功能故障的情況下移除移植物，增加移植後受者的安全性。突破性的研究已經采用包封方法移植從幹細胞中獲得的人類β細胞祖細胞。Seung-Hee Lee等人將人類β細胞祖細胞移植到一個大膠囊裝置(TheraCyte)中，該裝置耐用且生物惰性，可移植到人類患者體內一年而無不良反應。該研究證明了該設備中人類β細胞祖細胞的持久生存、分化和功能，並有細胞複製和成熟的證據。這種方法最終恢複了血糖水平。此外，該裝置對異體移植物排斥反應提供了超過140天的保護，這表明被包裹的β細胞對免疫係統是不可見的[76］．
新領域:人類羊膜上皮細胞
胎盤是負責胎兒在整個妊娠階段的正確發育的器官，被認為是出生的廢物，但它的組織和細胞代表了幹細胞的豐富來源[77，78］．胎兒胎盤可分為羊膜上皮區、羊膜間充質區、絨毛膜間充質區和絨毛膜滋養層區。從每個區域分離出具有可變可塑性的細胞:人羊膜上皮細胞(hAEC)、人羊膜間充質基質細胞(hAMSC)、人絨毛膜間充質基質細胞(hCMSC)和人絨毛膜滋養層細胞(hCTC)。在所有的胎盤來源細胞中，hAECs和hAMSCs都是從羊膜胎膜中分離出來的。各種研究表明，hAECs表達幹細胞標記，並保留向所有三種胚層分化的能力，因此羊膜已被提出作為再生醫學幹細胞的生物來源[79］．使用胎盤源性細胞的優勢可以在以下方麵恢複:樣本在世界範圍內的高可用性，收集和處理組織/細胞的非侵入性程序，與使用有爭議的細胞相關的任何倫理問題，以及由於胎盤組織保留的免疫特權，移植物抗宿主(GVDH)疾病的低風險[80- - - - - -83］．
此外，用於細胞治療的胎盤來源幹細胞移植完全符合安全要求，因為沒有發生腫瘤(畸胎瘤)的風險[84］．在過去十年中，針對各種疾病進行了一些有前景的動物和人體試驗[85- - - - - -90包括糖尿病。Wei等人的研究表明，經煙酰胺刺激後，羊膜胎兒部分的人羊膜上皮細胞成功表達胰島素mRNA在體外並且能夠在細胞注射後使鏈脲黴素誘導的糖尿病小鼠的血糖水平正常化數周[91］．最近，Okere等人展示了在體外hAECs 3D球狀體的開發:“外顯球”被成功誘導到葡萄糖反應性胰島素產生細胞[92］．另一份報告顯示是7天在體外誘導hAECs進入最終內胚層、胰腺前腸、胰腺內胚層，最後進入胰腺內分泌細胞[93］．從hAECs中提取的胰島素產生細胞被移植到stz齧齒動物體內，幾周後，觀察到血糖顯著而穩定的改善。
結論
盡管在過去十年中出現了許多令人鼓舞的結果，但為糖尿病設定可靠的細胞療法仍有很長的路要走。來自世界各地的科學家必須將他們當前和未來的研究建立在細胞治療的兩大挑戰的基礎上:移植細胞的安全性和效率。不幸的是，由於移植相關的附帶效應，如免疫排斥或更糟的腫瘤發生，分化後提供強大反應的細胞源並不總是被認為是安全的。這種挑戰可以通過采用全能ESCs來對抗成體幹細胞來簡化。ESCs具有最大的莖幹潛力，因此有向任何譜係、任何組織和細胞分化的潛力，但它們的使用引起了人們對安全和倫理問題的擔憂。盡管分化方案已經大大提高了它們的效率，但由於克隆分化不完全，escs來源細胞的移植仍然與惡性腫瘤的發展有關。此外，細胞分化可能導致分泌組改變和表型改變，從而引起宿主免疫反應，迫使患者采用免疫抑製方案。為了繞過免疫係統的反應，一些研究人員正在開發和測試各種裝置，將移植細胞包裹在物理屏障中，這可以使營養物質、葡萄糖和分泌激素滲透，並避免與複雜分子、細胞和抗體接觸[76］．盡管在材料的生物相容性、大小和孔隙度等方麵存在障礙，但結合溫和的免疫抑製治療，包封係統顯示出令人鼓舞的結果，這增強了膠囊的功能，增加了移植細胞的存活率。此外，ESCs的培養需要大多數實驗室難以負擔的工具、設備和資源。由於包括大多數歐洲國家在內的一些國家的地方司法機構禁止使用這種全能源，因此倫理問題也阻礙了這種全能源的使用。在這種情況下，基於escs衍生細胞的細胞療法在不久的將來不太可能在全球範圍內實現。
由於這個原因，越來越多的科學家現在專注於與ESCs相比具有更少的幹性潛力，但更安全且沒有倫理問題的幹細胞的不同來源，即成體幹細胞。胰腺本身是一個有前途的幹細胞來源:導管細胞、腺泡細胞和朗格漢斯島幹細胞共享相同的β細胞胚胎學起源;因此，它們是去分化和重編程為胰島素產生表型的良好候選者。廣泛使用這種來源的障礙表現為侵入性收集程序，幹細胞的稀缺性，分離和擴大培養的困難在體外．
從肝細胞中衍生胰島素生產細胞(轉分化或橫向重編程)，與β細胞共享相同的內胚層起源，顯示出有希望的結果。然而，即使這些組織代表了一個豐富的可重編程細胞池，肝細胞的體外使用受到供體短缺的阻礙在體外擴增能力，快速細胞去分化[46］．
許多研究描述了使用來自各種組織的MSC，包括胰腺，作為一個廣泛獲取的胰島素產生細胞的來源。對MSC研究的期望是由豐富的細胞，易於隔離和在體外擴展，以及各種研究的良好結果顯示了向非中胚層譜係分化的潛力。然而,在活的有機體內在動物模型上的實驗結果並沒有被證明是可靠的在體外實驗。在大多數情況下，移植的msc衍生的胰島素產生細胞未能在stz誘導的糖尿病小鼠中提供穩定的改善。關於在活的有機體內骨髓間充質幹細胞分化為產生胰島素的細胞的潛力是由假設的中胚層細胞不能產生有功能的內分泌胰腺細胞支持的，這些細胞隻能從內胚層祖細胞中適當地衍生出來。需要進一步的研究來改善在體外骨髓間充質幹細胞的胰腺分化，從而產生穩定和有反應的胰島素在活的有機體內．
因此，科學家們一直在尋找幹細胞來源的最佳特性，這可能包括:移植後安全、廣泛可用、無創收集程序、在體外可擴展性和差異化效率。從胎盤羊膜層分離的幹細胞符合上述大多數標準，在細胞治療和再生醫學中采用hAECs不會引起任何倫理問題，不像大多數國家限製或禁止使用ESCs [92］．進一步在體外評估將是必要的，以確定治療潛力，但有理由樂觀地認為，足夠數量的高效胰島素生產細胞將在不久的將來可用。
縮寫
AD-MSCs，脂肪來源間充質幹細胞;AF-MSCs，羊水間充質幹細胞;骨髓間充質幹細胞;人羊膜上皮細胞;人羊膜間充質基質細胞;hCMSCs，人絨毛膜間充質基質細胞;hCTCs，人絨毛膜滋養細胞;IPF-1/PDX1，胰島素啟動子因子-1/胰腺和十二指腸homebox-1;STZ鏈脲黴素;UCB-MSCs，臍帶血間充質幹細胞; WJ-MSCs, Wharton’s jelly mesenchymal stem cells
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奧克爾，B.，盧卡喬尼，L.，多米尼西，M.。et al。胰腺β細胞補充的細胞療法。兒科J醫院42， 62(2016)。https://doi.org/10.1186/s13052-016-0273-4
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