先天性原發性腎上腺功能不全和選擇性醛固酮缺陷在嬰兒期表現為鹽浪費:單中心10年經驗

背景

鹽浪費是嬰兒緊急入院的一個相對常見的原因，可能導致危及生命的並發症。新生兒腎髒腎小球濾過率低，遠端腎單位發育不成熟，導致尿液集中能力降低。

方法

回顧性圖表回顧進行了嬰兒住院從1^聖二六年一月至三十一日^聖2015年12月。選擇標準是在入院時因疑似內分泌來源的低鈉血症(血清鈉<130 mEq/L)轉診到內分泌科。

結果

確認了51名嬰兒的身份。在9名(17.6%)嬰兒中，低鈉血症與未被識別的慢性胃腸或腎髒鹽損失或鈉攝入量減少有關。10例(19.6%)低鈉血症與中樞神經係統疾病有關。19例(37.3%)最終診斷為先天性腎上腺增生(CAH)。18例CAH與21-羥化酶缺乏症有關，1例與3β-羥甾體脫氫酶(3βHSD)缺乏症有關。13例患者(25.5%)受腎上腺來源的不同非cah鹽浪費形式的影響。x連鎖腎上腺發育不全家族性4例congenita由於NROB1基因突變鑒定。兩名無親緣關係的女孩因基因突變而出現醛固酮合成酶缺乏症CYP11B2基因。兩名無關的嬰兒受家族性糖皮質激素缺乏症的影響，由於MC2R基因突變。一個女孩表現為偽性低醛固酮增多症，與突變相關SCNN1G上皮鈉通道基因編碼。在2例腎畸形患者中發現了短暫性假性低醛固酮血症。有兩個嬰兒的遺傳病因未被確定。

結論

出現鹽消耗的嬰兒的緊急管理需要糾正水分損失和電解質失衡的治療。然而，在緊急情況下鑒別診斷可能很困難，有時出現鹽消耗的住院嬰兒在得到正確診斷之前立即開始類固醇治療，以避免危及生命的並發症。參與可疑激素來源的鹽消耗嬰兒管理的醫生應記住，在可行的情況下，在開始類固醇治療之前，應收集必要的激素檢查的血液樣本，以指導後續的診斷程序，特別是解決候選基因的分析。

新生兒和嬰兒的鹽消耗是緊急住院的一個相對常見的原因，並可能導致危及生命的並發症。腎髒負責電解質平衡，但新生兒腎髒腎小球濾過率低，遠端腎單位不成熟，導致尿液濃縮能力降低。高的腎外液體損失常導致電解質紊亂的發生率增加。鈉是血清滲透壓的主要決定因素，鈉濃度的變化可導致細胞內和細胞外間室之間的液體轉移。水流入細胞內空間使細胞膨脹，可引起腦水腫和神經後遺症。新生兒和嬰兒低鈉血症(血清鈉濃度<130 mEq/L)可出現嘔吐、易怒、低張力和癲癇等症狀。在門診情況下，嬰兒低鈉血症非常罕見，但可由過量攝入遊離水和低滲液體引起，如過度稀釋的嬰兒配方奶粉或植物奶，或由腹瀉引起的鹽損失升高引起。低鈉血症的大多數病例發生在住院的嬰兒中，由於給予低滲液體，但也發生在中樞神經係統病理，肺部疾病，或術後並發症。重度低鈉血症伴或不伴高鉀血症、低氯血症、代謝性酸中毒和空腹低血糖在新生兒和嬰兒中是危及生命的，是先天性原發性腎上腺功能不全(PAI)最典型的表現方式。PAI最常見的形式是21-羥化酶缺乏症導致的先天性腎上腺增生(CAH)，占病例總數的75%以上[1］．x -連鎖先天性腎上腺發育不全(AHC)和家族性糖皮質激素缺乏(FGD)是罕見的PAI單基因形式，在嬰兒期表現為鹽消耗[1，2］．醛固酮合成酶缺乏(原發性低醛固酮血症)和醛固酮耐藥(假性低醛固酮血症:PHA)可以模擬PAI的臨床表現，但糖皮質激素功能在這些疾病中總是正常的。然而，在許多新生兒病例中，並不是所有的生化特征在臨床表現中都很明顯。90%的PAI患者出現低鈉血症，而隻有50%的患者出現高鉀血症[1］．嚴重鹽耗伴低鈉血症通常由選擇性糖皮質激素缺乏、PHA和完全PAI(糖皮質激素和糖皮質激素缺乏症)引起，但孤立性嚴重糖皮質激素缺乏症(如FGD患者)和保留醛固酮分泌的嬰兒在出現時也可能表現為短暫性低鈉血症[1，2］．

Pseudohypoaldosteronism (PHA)

PHA的特點是腎小管對醛固酮無反應，並表現為低鈉血症、高鉀血症和代謝性酸中毒，血漿醛固酮和腎素濃度升高，但ACTH和皮質醇水平正常[3.］．在緊急情況下，先天性PAI和PHA之間的鑒別診斷可能具有挑戰性，有時出現嚴重低鈉血症、高鉀血症、脫水和代謝性酸中毒的新生兒和嬰兒應立即開始使用礦物皮質激素和糖皮質激素治療，以避免在得到正確診斷之前出現危及生命的並發症[4］．原發性PHA有兩種類型:PHA1的特征是無法生長、厭食、惡心、嘔吐伴低血壓、高鉀血症、低鈉血症和酸中毒，並伴有高醛固酮水平;相反，PHA2或4型腎小管酸中毒是由於腎髒不能適當地分泌鉀。PHA2患者表現為早發型高血壓，易對鈉限製和噻嗪類利尿劑、高鉀血症、高氯血症性酸中毒、正常或低血漿腎素活性，以及相對於鉀水平的血漿醛固酮水平低於正常[5］．PHA1進一步分為兩種形式:常染色體隱性PHA1，由於基因缺陷SCNN1A，SCNN1B而且SCNN1G分別編碼上皮鈉通道(ENaC)的α、β和γ亞單位;和常染色體顯性PHA1由於突變NR3C2礦物皮質激素受體(MR)基因編碼[5，6］．常染色體隱性PHA1患者不僅存在嚴重的終生腎耗鹽，還存在肺、結腸、汗腺和唾液腺的耗鹽。因此，這些患者會經曆反複的鹽浪費危機、肺部感染、充血、咳嗽和喘息、膽石症、皮膚感染和赤疹。最初的表現通常是出生後早期嚴重脫水，但有時常染色體隱性PHA1已被診斷為新生兒皮膚症狀。這些人在一生中容易出現危及生命的鹽分流失危機。肺部症狀臨床上與囊性纖維化相似，是由於氣道表麵液體吸收不良，在出生後幾周或幾個月內發生。值得注意的是，這些患者中沒有新生兒呼吸窘迫的病例。相反，他們經曆反複的肺部感染，如由不同的病原體引起的支氣管肺炎，如假單胞菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏菌和沙雷氏菌[7］．常染色體顯性PHA1臨床表達較溫和，局限於腎髒。常染色體顯性PHA1患者通常表現為腎鹽消耗，在兒童早期消退。然而，表現形式差異很大;它可能發生在嬰兒期，導致鹽消耗、生長遲緩、無法茁壯成長，偶爾死亡;也可能出現在成年期。它可能被一種損害口腔液體和鹽的攝入或導致額外損失的疾病所揭示，如病毒性胃腸炎。

繼發性(短暫性)PHA局限於腎髒，已在嬰兒和兒童梗阻性尿路病、腎盂腎炎、小管間質性腎炎、鐮狀細胞腎病、係統性紅斑狼瘡中被描述。繼發性PHA也與非甾體抗炎藥和鉀保留利尿劑等藥物有關[3.，6］．它代表了與腎髒感染相關的短暫醛固酮耐藥的結果，在有或沒有易感腎畸形的兒童中。預後良好，PHA通常隨著感染的解決而恢複。

原發性選擇性低醛固酮症

原發性選擇性醛固酮不足症是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，可導致鹽的消耗，並伴有嘔吐、發育不良和出生頭幾個月的脫水。這是由於突變CYP11B2編碼細胞色素P450酶的基因，稱為醛固酮合成酶(CYP11B2, P450c11AS)。這種酶催化醛固酮生物合成的最後步驟，包括將11-脫氧皮質酮轉化為皮質酮，18-羥基皮質酮，最後是醛固酮。醛固酮合酶隻在腎上腺腎小球帶的細胞中表達，將醛固酮的合成限製在該帶[8］．

家族性糖皮質激素缺乏(FGD)

FGD也被稱為遺傳性ACTH無反應性，其特征是對ACTH缺乏反應，導致腎上腺功能不全，糖皮質激素水平低於正常水平，血漿ACTH水平顯著升高。醛固酮分泌通常被保留，但臨床表現的低鈉血症在嬰兒中很常見[9］．促腎上腺皮質激素受體基因突變(MC2R)占FGD病例的25%。黑素皮質素受體附屬蛋白基因突變(MRAP)占20%，類固醇激素急性調節蛋白(STAR)基因突變占2.5%。最近，在小染色體維持缺陷的四個同源體(MCM4)和煙酰胺核苷酸轉氫酶(例數十分)基因，參與DNA複製和抗氧化防禦，以及基因突變TXNRD2編碼線粒體硒蛋白硫氧還蛋白還原酶2的基因也被牽連[10- - - - - -12］．

x -聯腎上腺發育不全congenita(AHC)

x -聯腎上腺發育不全congenita(AHC)是一種潛在的危及生命的疾病，其特征是原發性腎上腺功能不全伴促性腺功能減退。據估計，發病率約為1/12.500個新生兒。這種遺傳疾病是由基因突變或缺失引起的NR0B位於X染色體短臂上的1個基因。NR0B1該基因編碼一種核受體蛋白(DAX-1)，它在調節腎上腺皮質、性腺、下丘腦和腦垂體的發育中起著關鍵作用。鹽浪費危機通常是發生在新生兒期的AHC的第一個臨床表現，但該病的時間和臨床表現可能是可變的，並以非特異性症狀為特征，可發生在兒童或青少年時期[13］．

常染色體腎上腺發育不全congenita

類固醇生成因子1 (SF-1)蛋白異常作為人類腎上腺和睾丸發育不良的原因的第一個描述在15年前發表，並且SF-1相關疾病的範圍迅速擴大。SF-1由NR5A1基因。孤立的PAI很少與SF-1的破壞相關，而一係列生殖表型更常見，包括46xy性發育障礙(DSD)，伴或不伴PAI，男性不育症和卵巢早衰。大多數疾病相關變異是雜合的，很少有純合的改變被描述[13］．

這項研究是在Bambino Gesù兒童醫院(意大利羅馬)進行的。對出生後一年內住院的所有低鈉血症患者進行回顧性圖表回顧，從1^聖二六年一月至三十一日^聖2015年12月。選擇標準是在入院時因疑似內分泌來源的低鈉血症(血清鈉<130 mEq/L)轉診到內分泌科。我院常規用於嬰幼兒低鈉血症鑒別診斷的診斷算法如圖所示。1．從圖表中收集了以下數據:初始表現時的臨床、生化和激素特征，其他臨床特征和突變分析結果。不同的候選基因被測序，以確定突變，基於臨床特征和個別患者的激素結果。

激素化驗

分別用免疫熒光法和發光免疫法(Nichols研究所，San Juan Capistrano, CA)測定血漿ACTH和血清皮質醇。兩種方法的檢測間變異係數和檢測內變異係數均值分別為< 10%和< 4.8%。商業試劑盒用於估計血漿腎素(RIA，賽諾菲-巴斯德)，檢測內和檢測間的平均變異係數分別為7.9%和10%。

共有51名嬰兒被確認患有嚴重的低鈉血症(<130 mEq/l)並轉到內分泌科(圖。2)．

在診斷檢查結束時，9名嬰兒(17.6%)的低鈉血症被確定與慢性未識別的鹽損失或鈉攝入量減少有關:4名患有胃腸道疾病的嬰兒;3名患有腎髒疾病的嬰兒;兩例完全用稀釋過的米奶喂奶，不富含維生素或礦物質。10例(19.6%)低鈉血症與中樞神經係統疾病有關，提示抗利尿激素分泌不適當綜合征和/或腦鹽消耗綜合征。所有這些患者都被排除在研究之外。

19例患者(37.3%)最終診斷為CAH。21-羥化酶缺陷(CYP21A2在18例CAH患者(5例女性)中鑒定出基因)。一例新生兒男性會陰尿道下裂和小陽具被發現患有CAH，與3β-羥基甾體脫氫酶(3βHSD)缺乏症有關HSD3B2基因。盡管所有5名患有21-羥基化酶CAH的新生女孩都表現出嚴重的外生殖器男性化(一名女孩患有Prader 5期;四名Prader 4期的女孩)，她們在出生時就被提醒可能會發生鹽浪費危機，並預約了門診的內分泌評估，出院前沒有接受任何一線激素檢查。

13例患者(25.5%)被發現受腎上腺來源的非cah鹽浪費形式的影響(表2)1)．四個家族病例攜帶相同病毒NROB1(DAX1)突變在兩個家庭(兩姐妹所生的四個男孩)中被發現。兩名無關的女孩被發現醛固酮合成酶缺乏症，由於突變CYP11B2基因。兩名無血緣關係的兒童(一名男性)因MC2R突變。1例PHA1為常染色體隱性遺傳，與8號內含子中2個變體的複合雜合性相關SCNN1G基因(c.1294 + 5G > A e .1295-10 T > A)。在這種情況下，生物信息學分析表明，第一個變異取消了5'剪接位點，可能是致病的，而第二個變異被預測取消了3'剪接位點，並引入了一個意義未知的神秘剪接位點。發現2例短暫性PHA，均與腎畸形患者尿路感染有關。最後，在兩名臨床和激素診斷為PAI的嬰兒(一名男性)中，最終的遺傳病因未被確定。根據個人的臨床細節，CYP21A2，CYP11B1，HSD3B2，CYP17A1，運動，NROB1(DAX1)和NR5A1(SF1)基因在這兩個孩子的測序。兩例患者均檢測了超長鏈脂肪酸(VLCFA)，均在正常範圍內。在男孩身上，Smith-Lemli-Opitz綜合征也被研究排除在外DHCR7編碼7-脫氫膽固醇還原酶的基因。

PAI在西方人群中並不常見;據估計，每100萬人中有90至140人受到影響[14］．與成人自身免疫性腎上腺功能不全的優勢相反，兒童期大多數PAI病例表現為遺傳單基因起源[15］．兒科PAI的遺傳原因可根據潛在的發病機製分為四大類:類固醇生成障礙、腎上腺發育不全、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)和腎上腺破壞。先天性腎上腺增生症(Cyp21a2, cyp11b1, hsd3b2, cyp17a1, por缺陷)是類固醇生成受損的最大亞群，是兒童PAI的最常見原因[15］．相反，不同的個別罕見的PAI原因，如x -連鎖AHC (NR0B1/DAX-1)，常染色體腎上腺發育不全(NR5A1/SF-1)、先天性脂質腎上腺增生(CYP11A1，明星基因缺陷)、FGD、腎上腺自身免疫性破壞和腎上腺白質營養不良(ABCD1)現已確立[15，16］．

佩裏等人。[16]報告了他們在加拿大蒙特利爾103名18歲以下兒童中20年的PAI經驗。在94%的病例中確定了PAI的病因:72%受CAH影響，13%有自身免疫性腎上腺功能不全，其餘15%有腎上腺白質營養不良，罕見綜合征(Wolman, Zellweger等)，或原因不明的腎上腺功能不全。

在澳大利亞墨爾本進行的一項研究[17]其中僅報告了非cah病例，各有5例自身免疫性腎上腺功能不全、腎上腺白質營養不良和x -連鎖AHC, 1例IMAGE綜合征(以宮內生長遲緩、幹骺端發育不良、先天性腎上腺發育不良和生殖器異常為特征)。

最近一項對加拿大紐芬蘭和拉布拉多島部分人口進行的研究報告了11名PAI患者的候選基因突變分析。在9例患者中確定了PAI的病因。一個是純合子MC2R與FGD相關的突變。其中兩個在自身免疫調節因子中有相同的純合突變(亞耳河)基因，該基因與1型自身免疫性多腺綜合征有關。一名患者的基因發生雜合子變化亞耳河意義不明的基因。5例為純合子基因，編碼類固醇急性調節(STAR)蛋白，導致非經典類脂質CAH。其餘2例患者病因不明。在本研究中，非經典類脂性CAH患者的高比例強烈表明在相對孤立的人群中存在奠基人效應[18］．

目前，PAI的不同遺傳形式的臨床和生化表現存在相當大的重疊。FGD可表現為鹽的缺失，提示腎上腺發育不全，STAR和CYP11A1的改變導致部分蛋白質功能的喪失可能具有主要的FGD樣表型，在46,XY新生兒中，糖皮質激素缺乏而無生殖器異常[18，19］．

據我們所知，這是第一個將鹽消耗和低鈉血症作為嬰兒先天性腎上腺缺損臨床表現的研究。本院是意大利中部拉齊奧地區的主要兒童醫院。在拉齊奧地區，新生兒CAH篩查沒有進行。我們的機構不包括產科，生病的新生兒從外圍分娩醫院轉到我們這裏。在女嬰中，由於存在生殖器異常，CAH更容易被懷疑。女嬰通常在出生後立即轉介，在出現明顯的電解質失衡之前。這可能解釋了為什麼在我們第一次觀察時根據低鈉血症選擇的人群中，女性CAH的數量明顯低於男性。盡管如此，5例CAH患者在第一次門診時均表現為低鈉血症，無明顯脫水和鹽浪費，均入院確認CAH診斷並開始治療。正如預期的那樣，受腎上腺來源的其他形式的鹽消耗影響的患者數量很低，並且在兩名患者中沒有發現遺傳原因。令人驚訝的是，在我們的研究中，原發性選擇性低醛固酮血症(兩例無關病例)的患者比例相對較高，考慮到該缺陷的估計發病率可能<1/1,000,000/年[20.，21］．既往報道1例醛固酮合成酶(CYP11B2)缺乏症和3β-羥基甾體脫氫酶(3βHSD)缺乏症[22，23］．

嚴重的鹽消耗伴低鈉血症是由礦物皮質激素缺乏或完全腎上腺功能不全(糖皮質激素和礦物皮質激素缺乏症)引起的，但孤立的嚴重糖皮質激素缺乏和保留醛固酮分泌的嬰兒也可能出現輕度低鈉血症，通常是短暫性的。有趣的是，兩名患者都有嚴重的FGDMC2R突變表現為輕度低鈉血症，無脫水和明顯的鹽浪費。據報道，在嚴重糖皮質激素缺乏症中，血漿抗利尿激素(ADH)水平升高，因為有效循環血量減少，削弱了稀釋尿液的能力。皮質醇對CRH和ADH的分泌都有負反饋作用。ADH與CRF由室旁核共同分泌。如果皮質醇水平長期處於低水平，抗利尿激素的量會繼續增加，導致稀釋性低鈉血症[2］．

出現脫水和鹽消耗的新生兒的緊急管理需要糾正水分損失和治療電解質失衡。然而，在緊急情況下，先天性PAI和PHA的鑒別診斷可能很困難，有時出現鹽消耗和代謝性酸中毒的住院嬰兒在得到正確診斷之前，立即開始接受礦物皮質激素和糖皮質激素治療，以避免危及生命的並發症[4，24，25］．類固醇治療(糖皮質激素和礦物皮質激素)在PAI中是救命的，而在PHA中不能有效地恢複鹽和水的平衡。在脫水糾正後，醛固酮合成酶缺乏的兒童隻需要礦物皮質激素治療，即使靜脈注射應激劑量的糖皮質激素能夠恢複電解質平衡，因為皮質醇能夠結合MR [20.，21］．參與可疑內分泌來源的鹽消耗嬰兒治療的醫生應記住，在可行的情況下，在開始類固醇治療前應收集必要激素檢查的血液樣本(ACTH，皮質醇，17 OH孕酮，雄烯二酮，腎素，醛固酮)，以指導後續診斷程序，特別是解決候選基因的分析。

抗利尿激素ADH;AHC，腎上腺發育不全congenita；CAH，先天性腎上腺增生;DSD，性發育障礙;ENaC，上皮鈉通道;FGD，家族性糖皮質激素缺乏症;MR，礦物皮質激素受體;PAI，原發性腎上腺功能不全;PHA, pseudohypoaldosteronism

我們非常感謝意大利羅馬“Bambino Gesù”兒童醫院內分泌和糖尿病科Luciana Luciani夫人的秘書協助。

資金

本研究使用了機構資金。

數據和材料的可用性

支持本文結論的數據集包含在本文中。

作者的貢獻

CB構思了這項研究，參與了設計和協調，並起草了手稿。NO和SP收集了數據並參與了手稿的起草。RM和PC對患者進行臨床隨訪，協調候選基因分析。GG進行免疫測定。MC構思了這項研究，並對手稿進行了修改。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

發表同意書

已獲得所有患者家長的同意。

倫理批準並同意參與

這項研究得到了機構倫理和研究委員會的批準。在充分解釋所有使用程序的目的和性質後，從父母那裏獲得知情同意。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬Piazza S. Onofrio廣場4,00165,Bambino Gesù兒童醫院內分泌和糖尿病科

   Carla Bizzarri, Nicole Olivini, Stefania Pedicelli, Romana Marini, Paola Cambiaso和Marco Cappa

2. 意大利羅馬，Bambino Gesù兒童醫院化學部

   Germana Giannone

相應的作者

對應到卡拉Bizzarri．

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