遺傳和表觀遺傳改變玲娜Pseudohypoparathyroidism軌跡和臨床後果:意大利常見醫療途徑收養

背景

遺傳和表觀遺傳改變玲娜軌跡負責Gsα蛋白質障礙導致Pseudohypoparathyroidism (PHP) Ia型/ c和Ib,分別。對這些異構的疾病特點是多種激素抗性和奧爾布賴特的遺傳性骨營養不良(哦)的當前分類結果不充分,因為臨床分子亞型之間的重疊和一個標準的臨床方法是失蹤。

本文研究小組的幾位內分泌疾病由於改變的函數Gsα意大利社會的蛋白質(isp)兒科內分泌和糖尿病學檢查和更新clinical-molecular數據最大的案例係列(epi) /基因特征哦/ PHP的病人;然後他們產生的常見保健途徑這些疾病患者。

方法

的分子分析玲娜基因和位點識別的因果變化74例(46遺傳和表觀遺傳突變28日)。診斷的臨床數據和他們的進化在15年隨訪收集使用兩種不同的卡片。

結果

患者的基因突變的增長障礙期間惡化,而肥胖患病率下降;皮下骨化似乎專門針對這一群體。指過短一半的受試者中發現了表觀遺傳改變,疾病的明顯的在以後的生活中,也經常與有症狀的低鈣血症,早期TSH和GHRH抗性的已經被記錄在案。

結論

專用的醫療途徑解決所有這些方麵以係統的方式將改善臨床管理,允許早期識別一些PHP功能,優化他們的醫療和更好的clinical-oriented分子分析。此外,標準化的後續數據將提供新的見解鮮為人知的方麵。

Pseudohypoparathyroidism (PHP)定義了一組罕見的異構代謝紊亂,表現為抵抗外圍甲狀旁腺素的作用,最重要的激素調節鈣和磷體內平衡(1,2]。一些突變的玲娜基因(20 q13.32)和表觀遺傳改變在其軌跡有被描述為原因的不同形式的PHP I型(例如PHP-Ia, PHP-Ib PHP-Ic)。他們都誘發Gsα蛋白質的功能受損(α-subunit heterotrimeric刺激G蛋白),信號通路調節腺苷酸環化酶活動的各種肽激素綁定G-protein-coupled受體(GPCR):甲狀旁腺素,TSH, GHRH,促性腺激素,ACTH、降鈣素等1,3]。

滅活突變的外顯子1-13孕產婦的副本玲娜表型的基因導致PHP-Ia,包含了奧爾布賴特遺傳性骨營養不良(哦)跡象包括身材矮小(SS),指過短(BR),肥胖(OB),圓臉(RF),皮下骨化(所以)和精神發育遲滯(MR)和多個抗性甲狀旁腺素(rPTH)、TSH (rTSH)和其他提到的GPCR-binding激素。改變應對其他激素(即胰島素)最近被討論的表型(4,5]。在一些科目相同的臨床特征但正常Gsα蛋白質體外活動(例如PHP-Ic病人)突變的影響c項區域玲娜其結合位點基因和GPCRs描述(6,7]。不同形式的疾病,名叫Pseudopseudohypoparathyroidism (PPHP)和以孤立的阿霍特性沒有激素抗性,如果發生涉及的複製基因的種係突變(8]。PHP-Ia PPHP可能影響同一家族的成員和不同臨床表現已經被組織解釋差異甲基化模式(9]。

經典定義為rPTH PHP-Ib子群,沒有霍和其他激素信號中斷,除了有時rTSH [1];它是由在表觀遺傳學改變引起的玲娜軌跡,這是一種最複雜的人類基因組。除了Gsα,它產生了其他四個記錄(XLαs, A / B, NESP55) (10)的表達式是由一個印跡機製(11]。甲基化對孕產婦的損失外顯子A / B是最常見的改變:家族性常染色體顯性遺傳的疾病(例如AD-PHP-Ib)這需要刪除的STX16基因,盡管在一些家庭也是NESP55和NESP-AS改變(12,13]。相反,PHP-Ib的零星的形式顯示多個印記模式的改變(甲基化在NESP-AS, XLαs, A / B和獲得的甲基化在NESP55);父親isodisomy染色體20問涉及玲娜軌跡也被描述在某些患者大印記中斷(14,15]。

在過去幾年幾個獨立的研究報道複雜臨床表型包括阿霍特性和多種激素抗性的分子診斷患者PHP-Ib,表明甲基化可能扮演的角色類似結構性突變在疾病的發病機理16- - - - - -19]。相反,在受試者阿霍multihormone抗性,與正常Gsα蛋白質體外活性,臨床顯示PHP-Ic亞型,相同的變化中發現的玲娜軌跡最近描述(19]。此外,玲娜基因突變是描述也進步骨性發育異常患者(POH)和原發性骨瘤皮膚(OC)擴大Gsα-related障礙的頻譜和代表兩個重要的鑒別診斷20.,21]。因此,臨床不同基因型之間的重疊使電流分類不足指出一個更新的需要。

另一方麵當前文獻數據顯示出缺乏了解一些臨床特征(22]:普遍存在的一些臨床症狀經常爭論,到目前為止隻有很少有研究認為疾病的演變在時間。同樣,由於疾病的稀薄,一個共同的臨床方法是失蹤,沒有可供臨床常規標準或建議。

最大的係列的PHP患者分子診斷確認這項工作試圖描述genotype-phenotype相關性和給第一次了解疾病的發展主要在兒科人口。進一步改善臨床管理的標準化和數據收集的PHP病人可能我們也介紹流程圖為共同醫療途徑。

病人

自1999年以來,患者臨床診斷的PHP,定義為rPTH(即提高血清甲狀旁腺素的水平,高磷血症和normo -或低鈣血症,盡管正常腎功能(16])孤立或相關rTSH或阿霍跡象,收集全國主要意大利裁判中心的兒科內分泌學的研究項目玲娜基因的分子分析與疑似PHP對象的研究小組內分泌疾病由於改變Gsα蛋白質的功能意大利社會的兒科內分泌和糖尿病學(isp)。DNA樣本和臨床數據被送到美國公共衛生和都靈大學的兒科的分子分析通過搜索編碼區和intron-exon邊界內的突變玲娜基因。

野生型患者玲娜序列,內分泌學的合作單位在基金會IRCCS Ca '奶奶親自-米蘭大學允許擴大分子診斷通過進一步甲基化分析玲娜軌跡。

因果變更共有74名受試者中發現,從69年家庭無關。主要臨床特征和分子特征的係列介紹了表1,2和3。

結構性突變的外顯子1-13發現了42個學科(4夫婦的兄弟姐妹),因此診斷為PHP-Ia;4例(第A17,那麼,A45命名)表型的特點是早期和廣泛的皮下骨化,提高POH的鑒別診斷。其他四個病人(A7、A12 A13及鈉)。2的兄弟姐妹,存在的突變影響c端地區Gsα蛋白質(外顯子13),正常體外Gsa活動相關(6),允許更多的定義很少PHP-Ic描述。檢查每個變體的致病性在1000基因組數據庫(www.internationalgenome.org)和突變命名在萊頓開放變化數據庫(www.lovd.nl 3.0)。

所有患者28表觀遺傳改變玲娜軌跡來自家庭無關。甲基化模式在多個dmr發現他們中的大多數(nB1-25 = 25),允許零星PHP-Ib的診斷。剩下的3例(B26-28)刪除的STX16基因家族形式的疾病(AD-PHP-Ib)已被確定。

臨床資料的登記和隨訪期間收集通過兩種不同的記錄卡片。第一個已經構思評估典型的PHP跡象,導致疾病的臨床懷疑,即存在/缺乏的阿霍跡象而甲狀旁腺素和TSH抗性;隨後,通過一個新的研究項目,命名患者臨床更新關於PHP /哦一個新的後續卡已被吸引到收集進一步的臨床證實分子診斷患者的詳細信息。特別是它一直專注於auxological參數的進化,在後期可能出現一些霍的跡象和其他激素抗性,總體知道的越少。第二部分的研究仍在繼續在臨床網絡,目的是照顧病人在整個兒童時期,當也可能在以後的生活中(通過與成年人內分泌學家合作)。

所有患者知情同意是獲得參與這項研究從父母(或法定監護人),或從病人自己的成年人。

2卡,除了rPTH和發病年齡、rTSH被認為在臨床或亞臨床甲狀腺功能減退(即高血清TSH,有或沒有低血清遊離甲狀腺素水平);其他激素缺陷(抗性GHRH (rGHRH), FSH / LH (rGn)和胰島素敏感性降低)是被激素增加基底或改變的特定刺激測試水平。

學生被診斷為高度低於第三百分位實足年齡,而OB被定義為身體質量指數(BMI)超過第97百分位(SDS≥1.88)和兒童超過30公斤/米²在成人;超重(體重指數≥85或SDS≥1.036在兒童和成人體重指數≥25 kg / m2)也標誌著但不考慮臨床診斷的PHP。上述評估auxological參數通過軟件計算器增長3.0(可在isp的網站http://www.siedp.it/pagina/151/growth +計算機+ 3),訪問了許多growthcharts設計在不同的人群。因為我們的病人有意大利血統,我們采用意大利圖(INeS圖表和Cacciari的圖(23)為了獲得一致性。

BR記錄如果臨床表現為積極的阿奇博爾德的標誌(縮短的情況下IV-V掌骨)和/或掌指的概要文件所示(MPP,表明至少有一個掌骨或遠端指骨短於2 SD得分- SDS) (16]。據報道如果臨床上明顯的或經x射線;在一些病人手術切除前活組織檢查的分析已經完成。

射頻報告為臨床特征,標誌是先生的精神運動發育遲滯或延遲演講或需要助教和額外的學校的幫助。

分子分析

玲娜基因分析

基因組DNA提取外周血白細胞使用商業套裝PUREGENE®DNA淨化裝備,Gentra。13個編碼外顯子的玲娜基因,連同exon-intron邊界地區被PCR放大使用ABI棱鏡®BigDye終結者循環測序工具然後直接序列通過ABI棱鏡®基因分析儀3100(應用生物係統公司,培育城市,CA)。每個突變一直尋找和排除在50個對照組(如前所述)(16]。幾個突變體外突變表達已經測試(6]。

玲娜位點的甲基化分析和檢測的STX刪除

玲娜dmr甲基化狀態評估通過亞硫酸氫結合約束分析和甲基化specific-multiplex ligand-dependent探測器放大(MS-MLPA)。STX16基因缺失的存在被多重PCR和MS-MLPA調查,如前所述[8,16,24]。

統計分析

探索臨床特征之間的關係和分子診斷我們使用了Mann-Whitney U和費雪非參數測試,提供開放獲取的工具VassarStats:網站統計計算(http://vassarstats.net)。小動物——一張長有P值< 0.05被認為是統計學意義和結果提出了中值和範圍。

兩組患者的發病年齡的不同疾病(p< 0.001):基因突變來就醫的患者平均年齡為4.8歲(範圍0.1 - -23.4)和在29/46例(63%)谘詢的原因是霍跡象(早發性肥胖、延遲增長,異位骨化)和/或荷爾蒙變化(整體甲狀腺功能減退);4/46的患者隻顯示低鈣血症症狀作為第一信號。相反,軌跡變化在診斷老年患者(平均年齡10.5歲;範圍0.5 - -65),其中大部分是(n= 20/28,70%)出現癲癇發作,手足抽搐,和積極的嫁妝的跡象。

臨床數據研究係列的患病率是恢複在無花果。1:甲狀旁腺素抗性基因突變被發現在大多數患者(n= 43/46,93%)的平均年齡5年(範圍0.9 - -23.4),所有患者印記改變顯示rPTH診斷,通常發生在以後的生活中(平均年齡11.6歲;範圍0.5 - 65),低鈣血症症狀。TSH抗性43/46例(93%)與基因突變的平均年齡為5.8歲(範圍0.25 - -23.4)和9/28(32%)的患者與印跡改變平均年齡為6.28歲(範圍0.5 - -11)。

其他激素抗性基因突變患者被報道在8/46(17%),但值得注意的是44係列案件總數的比12年年輕的時候最後評估。促性腺激素抵抗被記錄在5例,相關的胰島素抵抗在其中一個(A26),這是進一步孤立的激素抵抗她的妹妹(25)。GH缺陷檢測在診斷2例:故事本來(1.3和5歲診斷和隨訪,分別)顯示身材矮小和缺乏應對GHRH +精氨酸測試但並沒有進行第二次核試驗,因為他的身高速度(高壓)有所改善;和第A17(2和10.3歲診斷和隨訪,分別),顯示兩刺激後GH缺乏測試。因此她接受了治療與高壓hrGH高度目標高度的改善和正常化。

表突變患者當中,在一個病人(energisk B18)隻有GHRH阻力已經報道,發生在成年年齡;一名女病人(B4) hypofertility被稱為當她29歲,但她來晚了醫學觀察和盡可能的低鈣血症的診斷輕度激素改變的跡象。

獲得(圖Auxological評估。2)在44/46患者基因突變和SS變得明顯在15個科目(34%)在平均年齡為6.8歲(範圍0.91 - -23.17);11人仍pre-pubertal考試時(< 12年)。Auxological數據可用於23/28受試者印記改變和2人(9%)在招生的時間短。

基因突變患者體重過度被記錄在32/44(73%)和它包含早發性肥胖(n= 19 43%),平均年齡為1.5歲(範圍0.9 - -23.4),或超重(n30%)= 13日以後(平均年齡10.1歲,範圍1.5 - -19.5)。大多數患者(n= 28)與體重過量pre-pubertal(< 12年)時的評估。隻有2/23的主題與印跡改變(9%)顯示明顯的肥胖在極不同年齡(1.2,65年);進一步在10/23例(43%)超重(平均年齡14.4歲,範圍4.2 - -37.5)。

隨訪13個基因突變的患者(圖中的數據。3)展示了一個進化auxological參數的時間:在一個平均6.2年的隨訪時間,黨衛軍患病率從31%上升(平均年齡1.4歲,範圍0.94 - -8.2)到38%(平均年齡10.1歲,範圍5.04 - -17.1),而體重多餘的患病率從77減少到54%。入學的時候10非常年輕患者(古老的年齡5.8歲)顯示體重過量:在隨訪其中一半歸一化或強烈減少了體重平均年齡為12.5歲(範圍5.6 - -24.35),而其餘5例仍在肥胖或超重(平均年齡5.0歲,範圍2.2 - -11.2)。對所有病人,年齡hypocaloric方案和建議旨在增加體育活動時間是唯一治療方法報道,沒有進一步澄清關於特定的治療。

BR與基因突變已被確定在39/46科目(85%)在平均年齡為7.2歲(範圍0.9 - -23.4),而符號是正與印跡修飾(50%,14/28的科目p= 0.002)和記錄在稍後的平均年齡為13.2歲(範圍1.2 -65;p< 0.001)。後者沒有顯示,所以,也被發現在23/46科目窩藏基因突變(50%),平均年齡為4.5歲(範圍1.5 - -23.4)。有趣的是,9/11(82%)的患者第1外顯子突變顯示如此,在場的14/35(40%)的病人隻有窩藏在剩下的突變玲娜編碼區。先生的跡象比epimutated突變中經常觀察患者(26和7例分別57和25%,p= 0.008),但表示沒有顯示任何年齡統計差異(在兩組平均年齡為4.75歲)。一些信息可用的功能認知障礙:患者基因突變涉及精神運動(n= 4)或演講延遲(n= 4)、學校問題需要額外的幫助n= 2),輕微的全球缺陷發展的裏程碑n= 5);客觀的認知測試結果可用於5例。

審查和更新的這群全國收集的患者的臨床資料證實了PHP的分子診斷導致我們開發兩個流程圖,一個用於早期診斷和監測的其他疾病,為臨床常規管理常用工具這些主題(無花果。4)。

本研究報告的臨床檢查和更新的最大隊列PHP的分子診斷確診患者,為了提出一個共同的標準治療。由於罕見的疾病和重疊的表現型不同基因型患者最初我們認為它可能是更有用的組織PHP患者的臨床管理和跟蹤在一個獨特的方案,獨立於他們的基因型。這種方法可能會幫助檢測和治療疾病的早期臨床特征在曆史。采用一種常見醫療途徑將允許標準化數據的收集,提高疾病的進一步鑒定,包括更精確的表型和基因型相關性的信息,和成功的治療。

類似於先前的報道(25,26]我們的病人表現出雙峰的展示方式:年輕的兒科學科尋求醫療建議,因為早發性肥胖和/或先天性甲狀腺功能減退有更多的結構基因突變,表明一個更嚴重的損傷Gsα蛋白質,不僅在內分泌器官之前報道功能研究(27),但也可能在脂肪組織中。相反,低鈣血症症狀是最經常表示在摘要和老年患者窩藏軌跡印記改變:這個基因型可能引起輕微損傷的Gsα活動,感謝高甲狀旁腺素的生產,將保留normocalcaemia直到青春期或成年,當鈣需求的增加使抵抗臨床明顯。rPTH方麵是現在討論如何長期升高甲狀旁腺素和鈣替換可能會影響骨骼健康狀況和BMD (28]:集中監控的鈣/磷代謝和骨礦物狀態,也考慮到不同的治療方案采用了時間,可能會產生更多的統一的數據來獲得一些新的見解這些問題患者的基因型。

通常被稱為亞臨床甲狀腺功能減退(22],rTSH被證實是第二個最常見的激素錯亂(29日,30.]。先天性或早發性患者的遺傳或表觀遺傳變異表明,應該尋找診斷在兩個PHP亞型;而且這個發現似乎表明一個更大的敏感性Gsα改變通路在甲狀腺甲狀旁腺細胞(26]。為了定義常見的臨床方法,標準化的後續研究需要評估最優TSH-cut-off (TSH 5 - 10μU /毫升)的替代治療應該開始,其持續時間之前或之後的增長已經完成,時機TSH水平監測。

盡管多種激素抗性是經典中描述PHP-Ia患者(1係列),它們的相對低流行率在一定程度上可以解釋為大多數科目的很小的時候,但這也可能反映出,無論是曆史上報道激素紊亂(涉及抗利尿激素、催乳素、ACTH CRF,降鈣素和胰高血糖素31日- - - - - -33])和新認識的(包括胰島素、瘦素和αMSH [5)最初是調查和經常包含在後續項目。同樣為rGHRH PHP-Ia主題報告為一個共同的發現,GH分泌測試應該是最初的一部分管理(22,34]。盡快及時診斷GH缺乏高度速度減少,將使早期替代治療前整體通常觀察到過早的融合生長板阻礙發育期生長陡增。對照試驗招收大量一係列基因和臨床特征PHP-Ia科目需要澄清正確的rhGH劑量、治療時間和最終激性腺素釋放素類似物結合(35]。

rGHRH在患者甲基化改變的證據進一步證實了(26)也可能出現GH缺乏PHP-Ib亞組病人,表明需要更多的調查評估其亞型患病率和正確的管理。

至於霍跡象,患者基因突變進化的趨勢已經證明了黨衛軍和OB:患病率的增加學生的時間加強標準化的早期診斷和治療的需要,不僅rGHRH還其他的激素紊亂,可能影響這些學科的最終地位(35]。相反,早期體重過多,整體OB,支持假設的異常功能melanocortin-4受體,降低能量消耗和胰島素敏感性和誘導早期攝食過量(5,36),可能是負責自嬰兒脂肪堆積。體重過剩的事實變得溫和可能意味著其他因素影響能量攝入和支出,以及身體成分的時間。OB和噢在這些病人的治療一直到目前為止有限建議均衡營養和有規律的身體鍛煉;因此,缺乏共同的標準治療方法通常不均勻。包含低卡路裏和低脂肪飲食方案,定期身體活動的指示的時間和營養教育項目的發展作為治療方法的一部分,在這些患者和他們的家庭可能會有助於減少他們的代謝障礙。物理藥物治療的可行性,減少卡路裏的攝入量可能是評估替代如果飲食方法是失敗的。可能共享標準化數據尋找大型係列的胰島素抵抗也會顯示正確的跟蹤和特定的治療方法在這些學科的荷爾蒙錯亂。此外,重要的是要強調,OB和噢可能與激素有關障礙還到一個不同的飲食行為,總體發展的時代:標準化的內分泌係統和心理後續應該幫助澄清,他們可能會影響更多的脂肪堆積。

在這方麵,精神發育遲滯的數據仍然是有限的;我們的研究進一步證實了所涉及的認知領域的異質性延遲(22並凸顯了需要的客觀標準測試,以驗證所涉及的大多數地區,也記錄缺陷的可能的進化時間。平行連續評價的認知障礙,最近兒科先生應該包括標準測試方法評估應對技能和適應行為,發揮核心作用在延誤如何影響病人的日常和社會生活(37,38]。跡象的存在也在很大一部分患者印記變化可能表明,即使是輕微的減少Gsa功能,可能會幹擾神經活動影響正常發展的裏程碑。

BR PHP-Ia最典型的標誌之一;與基因突變的發生率低於100%受試者解釋可能是,他們年輕的時候(下圖表示截止5歲(39]),而且在MPP尚未執行在所有科目,因此潛在underdiagnosing溫和的骨質改變。新的流行數據epimutated患者的50%,引發了一個問題即使輕微減少Gsα活動可能產生特定的手骨生長變化:比較研究需要如果它涉及相同的模式定義為在突變的病人。

唯一的變化,似乎是特定基因突變是如此,因為我們的係列證實他們完全沒有軌跡的異常(26]。外顯子1的比例更高和移碼突變患者中顯示可能是其發病的角色是獨一無二的一個專門為Gsα編碼(8]。年輕的年齡中位數表示和最近的報告顯示可能的發展模式建議人數來監控他們的進化,與係統的規模和深度body-mapping隨訪期間,也從POH為了區分這個標誌。

總之,PHP的確是一個非常不同的疾病,在分子水平上深入研究在過去的十年中,這其中有許多臨床方麵仍然是定義在細節。麵對其稀有和複雜性isp的研究小組開發本文中給出的兩個流程圖作為臨床常規診斷和治療工具的目的。擬議的途徑當然應該被認可在更大的群體在出版之前官方建議或指導方針,但與此同時,他們可以作為標準化方案為了獲得統一的臨床數據用於進一步的研究在PHP /阿霍人口。

不適用。

資金

沒有資金。

可用性的數據和材料

可再生的材料中所描述的手稿,包括數據庫和所有相關原始數據,都可以免費得到任何科學家希望使用它們。

作者的貢獻

摩門教的構思研究,協調數據收集和分析玲娜基因和起草了手稿。FG參與數據收集和編寫草案的手稿。通用汽車公司參與的設計研究和協調位點甲基化分析。MFE進行了玲娜位點甲基化分析。吉瓦,女士,直布羅陀海峽,點,MW, LM臨床病人和收集數據。GS臨床患者,收集數據,起草了手稿。DT參與的設計研究,在其協調和幫助起草的手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

相互競爭的利益

作者宣稱沒有利益衝突。

同意出版

不適用。

倫理批準和同意參與

知情同意是來自父母,完整的解釋後的用途和使用的所有程序的性質。一份書麵同意可以檢查這個雜誌的主編。

作者和聯係

1. 公共衛生和兒科學係,都靈大學- Regina瑪兒童醫院健康和科學的城市,Subintensiva Allargata Prima Infanzia,廣場波羅尼亞94年,10126年,意大利都靈

   l·德桑蒂斯& d . Tessaris

2. Kinderklinik, Evangelisches Krankenhaus奧伯豪森、德國奧伯豪森

   f . Giachero

3. 基金會IRCCS Ca的奶奶Ospedale馬焦雷親自,內分泌學,臨床科學部門和社區衛生,米蘭大學、米蘭、意大利

   g .多虧尤文和& f·m·艾利

4. 聖拉斐爾醫院兒科,米蘭大學、米蘭、意大利

   g·韋伯

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   m·薩勒諾

6. 產科,婦科,兒科,我兒科部門,大學醫院,比薩,意大利

   g . i Baroncelli

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   p . Matarazzo

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   m . Wasniewska

9. 兒科內分泌學和罕見疾病,兒科,S。Orsola-Malpighi醫院,博洛尼亞大學、意大利博洛尼亞

   l . Mazzanti

10. 兒童醫院內分泌科病房,Bambin Gesu,羅馬,意大利

    g . Scire

財團

相應的作者

對應到l·德桑蒂斯。

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